8, 9

http://dx.doi.org/10.4078/jrd.2013.20.6.369

369

＜Received：September 14, 2012, Revised (1st: December 13, 2012, 2nd: December 26, 2012), Accepted：December 30, 2012＞

Corresponding to：You Jung Ha, Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, Kwandong University College of Medicine, Myongji Hospital, 697-24, Hwajeong-dong, Deokyang-gu, Goyang 412-270, Korea. E-mail：haayou@

hanmail.net pISSN: 2093-940X, eISSN: 2233-4718

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8, 9번 삼염색체를 가진 골수형성이상증후군과 정신분열증을 동반한 베체트병 1예

백정훈¹ㆍ전현정²ㆍ박윤희³ㆍ조정현¹ㆍ배상균¹ㆍ하유정¹

관동대학교 의과대학 명지병원 내과학교실 류마티스내과¹, 내과학교실 혈액종양내과², 진단검사의학과³

A Case of Behcet’s Disease Associated with Schizophrenia and Myelodysplastic Syndrome with Trisomy 8 and 9

Jung-Hoon Baek¹, Hyun-Jung Chun², Youn-Hee Park³, Jeong-Hyeon Cho¹, Sang-Kyun Bae¹, You Jung Ha¹

Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine

, Division of Hemato-oncology, Department of Internal Medicine

, Department of Laboratory Medicine

,

Kwandong University College of Medicine, Myongji Hospital, Goyang, Korea

Behcet's disease (BD) is a multi-systemic inflammatory disease of unknown origin that affects nearly all organs.

Recent reports of BD with myelodysplastic syndrome (MDS) often note an association with gastrointestinal in- volvement and trisomy 8. We herein report on a case of a 51-year-old man who had refractory schizophrenia and developed gastrointestinal BD and MDS with trisomy 8 and 9. He visited our hospital due to fever and abdominal pain. Multiple ulcerations in the colorectum were observed

on colonoscopy, and he was diagnosed with intestinal BD.

During the treatment of intestinal BD, anemia and throm- bocytopenia developed. His bone marrow study revealed myelodysplastic syndrome (refractory anemia with ringed sideroblast) with trisomy 8 and trisomy 9. We report a rare case of intestinal BD accompanied by schizophrenia and myelodysplastic syndrome with trisomy 8 and 9.

Key Words. Behcet's disease, Myelodysplastic syndrome, Schizophrenia

서 론

베체트병은 반복되는 구강 궤양, 외음부 궤양, 안구 염증 의 3대 증상을 특징으로 하는 만성 염증성 자가 면역 질환 으로 피부, 관절, 혈관계, 신경계 및 위장관 등을 침범하여 다양한 임상양상을 나타낸다 (1). 베체트병의 신경계 침범 은 10∼20%의 환자에서 발생할 수 있으며, 그로 인해 다양 한 정신신경학적 증상이 나타날 수 있다 (1). 베체트병과 혈액학적 질환이 동반되어 나타나는 경우는 흔하지 않지

만, 골수형성이상증후군이나 만성 백혈병, 재생불량성 빈 혈 등의 동반이 보고되어 있다 (2). 골수형성이상증후군은 급성 백혈병으로 진행 가능하고, 범혈구 감소증을 동반한 골수의 이형성 변화를 일으키는 혈액 질환으로, 많은 경우 에서 단염색체(monosomy), 삼염색체(trisomy), 특정 유전자 결손 등의 염색체 이상을 동반한다 (3). 최근 골수형성이상 증후군이 동반된 베체트병의 증례 보고가 증가하고 있으 며, 이런 환자군은 혈전정맥염, 장베체트병을 잘 동반하

Figure 1. Initial colonoscopy showed well demarcated multiple ulcers at descending colon.

Figure 2. Abdominal computed tomography scan showed mass- like lesion with contrast enhance- ment around terminal ileum (A).

Follow-up colonoscopy showed inflammatory polyp at the ileo- cecal valve (B).

자로, 20여 년 전부터 반복적인 구강 궤양 있었고 2002년 반복되는 구강 궤양, 외음부 궤양, 결절성 홍반으로 베체 트병을 진단 받았다. 2006년 반복적인 외음부 궤양과 부고 환염으로 두 차례 입원하여 스테로이드와 항생제 치료를 받은 바 있다. 2009년 10월 발열과 흑색변으로 입원하여 시행한 대장내시경 검사에서 전 장에 걸쳐 다발성 아프타

회/분, 호흡수 15회/분, 체온 38.5C이었고, 의식은 명료하 였다. 우하복부에 만져지는 종괴는 없었으나 압통과 반발 통이 있었으며, 구강 궤양, 외음부 궤양과 피부 병변은 없 었다.

검사 소견: 입원 후 시행한 말초혈액검사에서 백혈구

28,400/mm³, 혈색소 10.5 g/dL, 평균적혈구용적 123.5 fl, 평 균적혈구혈색소 39.5 pg, 혈소판 60,000/mm³이었다. 적혈 구 침강속도 84 mm/hr, C-반응단백질 21.94 mg/dL (정상 0.02∼0.5 mg/dL)로 급성기 반응 물질이 증가되어 있었다.

면역혈청 검사에서 류마티스인자, 항핵항체, 항중성구세 포질항체는 음성이었으며, 이상초과민 반응(pathergy re- action)은 양성이었다.

방사선 및 내시경 소견: 2011년 10월 시행한 복부단층 촬영에 서 회장 말단부와 막창에 종괴성 병변과 상행결장부터 직 장에 걸쳐 장벽 비후가 관찰되었다. 대장내시경에서 회맹판 막(ileocecal valve) 주변에 3 cm 크기의 염증성 용종이 관찰 되었고 나머지 장 전반에 걸쳐 다발성 궤양이 관찰되었다 (Figure 2). 회맹판막의 용종 조직검사에서 염증성 용종과 상피 비후가 관찰되었고 악성 세포는 관찰되지 않았다.

치료 및 경과: 입원 후 금식, 항생제 치료하면서 prednisolone 50 mg으로 증량하였고, 이후 발열과 복부 통증은 호전되었 으나, 혈액검사에서 입원 당시와 비교하여 빈혈(혈색소 8.5 g/dL) 악화되고 혈소판 감소증(혈소판 60,000/mm³) 지속되 어 골수 검사를 시행하였다. 골수 흡인 검사에서 세포 충실

Figure 3. Microscopic findings of bone marrow aspiration showed myeloid dysplasia such as hypogranulation and hypolobulation, and dyspoietic erythroid precursors, such as nuclear irregularity (Wright-Giemsa stain: original magnifications ×1,000).

Figure 4. Cytogenetic study of bone marrow aspiration. This study was performed on Giemsa banded chromosomes obtained from 24 hour-cultured bone marrow cells. All of examined twenty cells show extrachromosome 8 and extrachromosome 9, karyotype: 48:XY, +8, +9.

도 40∼50%를 보였으며, 이형성 특징을 가진 거대핵세포의 증가(dysplastic megakaryocytes: 38.7%), 환상철적혈모구 (ringed sideroblasts: 25%)가 관찰되어 골수형성이상증후군 에 합당한 소견을 보였다(Figure 3). 또한 골수 흡인을 통해 시행한 염색체 검사에서 분석 가능한 모든 세포에서 8번과 9번 염색체가 추가된 비정상 핵형(48, XY, +8, +9)이 관찰되 었다(Figure 4).

골수형성이상증후군에 대해서는 국제 예후 점수평가법 (The International Prognostic Scoring System (IPSS)) 1.0인 중등도 위험(intermediate risk)으로 추가적인 치료하지 않 고 경과 관찰하기로 하였다. 외래에서 스테로이드 감량하 면서 추적 관찰 중에 2012년 2월 다시 발열과 우하복부 통 증으로 입원하였고 항생제 치료, 스테로이드 증량에도 증 상의 큰 호전 없어 infliximab 5 mg/kg 주입 후 장염 증상 잠시 호전되었으나 이후 폐렴 발생하여 더 이상의 in- fliximab 치료 하지 못하고 항생제 치료하였다. 이후 다시 우하복부 통증 심해져서 수술적 치료 권유하였으나 환자 거부하여 약물 치료 지속하던 중 장 천공 발생, 패혈성 쇼 크로 사망하였다.

고 찰

베체트병은 피부, 성기, 눈, 장, 관절 등 여러 장기를 침범 하여 혈관염증을 일으키는 질환으로 국제 베체트병 연구 그룹(International Study Group of Behcet’s Disease (ISGBD)) 에서 제정한 기준으로 반복되는 구강 궤양이 있으면서, 외 음부 궤양, 안구 염증, 이상초과민 반응, 피부 병변의 네 가 지 중 두 가지를 만족하면 진단할 수 있다 (1). 베체트병 환자 중에서 소화기 증상을 호소하는 빈도는 0∼25%이나 소화기 병변이 확인된 장베체트병의 빈도는 1∼10%로 보

고되어 있다. 장관 내 병변은 경계가 분명하고 깊은 원형의 궤양 형태로 흔하게 나타나며, 모든 장 점막에 발생할 수 있으나 말단 회장 부위, 회맹 판막, 맹장에 호발한다. 장베 체트병의 병리조직 소견으로는 만성적인 혈관염과 급성 호중구성 염증, 혈관벽의 혈전증 같은 비특이적인 소견을 보인다 (5).

베체트병과 골수형성이상증후군의 연관성은 아직 명확히 밝혀지지는 않았지만 최근 한국, 일본 등 동아시아권에서 베체트병과 골수형성이상증후군이 동반된 사례 문헌들이 증가하고 있다 (2,4). 안 등은 베체트병 환자에서 골수 부전 이 동반되어 골수 검사를 시행하였던 13예를 분석하였고, 그 중 8명은 골수형성이상증후군을, 5명은 재생불량성 빈 혈로 진단되었다. 골수형성이상증후군이 동반된 베체트병 환자들은 C-반응단백질이 많이 상승되어 있고 장 침범이 많았으며 90%에서 염색체 이상을 동반하였는데 그 중 삼 염색체 8이 70%를 차지하였다 (2). 베체트병은 일반적으로 면역학적 이상으로 생기는 혈관염의 일종으로 생각되며, 활동성 베체트병 환자에서 혈청 종양괴사인자(tumor ne- crosis factor, TNF)-α가 증가되어 있음이 알려져 있다 (6).

골수형성이상증후군은 조혈모세포의 부적절한 조혈기능 으로 인해 이형성증과 범혈구감소를 보일 수 있는 혈액질 환이다 (3). 골수형성이상증후군의 발병에는 유전적 요인, 염색체 이상, 환경적 요인 등 다양한 요인이 관여하며, 여 러 연구에서 면역학적 이상도 관여할 수 있음을 보고하였 다. 그 중 하나로 TNF-α의 과발현이 골수형성이상증후군 에서 세포자멸사 증가와 클론 확장에 연관되어 있다는 연 구 결과들이 있다 (7). 따라서 이 다른 두 질환의 병인 기전 에 일부 연관성이 있을 수 있음을 추정할 수 있다.

골수형성이상증후군에서 염색체 이상은 37∼51%에서

IL-7은 염색체 8q12-13에서 지도화(mapping)되며, 쥐에서 IL-7 과발현에 의해 만성 장염이 유발되며 IL-7 결핍시 장 염 발생이 예방된다는 연구 결과가 있다 (10). 이런 사실들 로 미루어 보아 삼염색체 8이 장궤양의 발생에 중요한 역 할을 할 수 있으며 향후 이에 대해서는 더 많은 연구가 필 요할 것이다.

베체트병 환자에서 신경계 침범은 10∼20%에서 나타날 수 있으며, 신경베체트(neuro-Behcet) 병변은 크게 실질 (parenchymal) 병변과 비실질(non-parenchyma) 병변으로 구 분이 된다 (1). 실질 병변으로는 뇌간(brain stem)을 침범한 경우가 가장 많으며 비실질 병변으로는 동맥 혈전증, 동맥 류, 출혈 등의 뇌혈관성 질환이 있다. 뇌 실질을 침범하는 경우 급성 혹은 아급성 뇌간 증후군, 겉질척수로 (corticospinal tract) 징후, 소뇌 증상 같은 국소 신경계 증상 으로 흔하게 나타난다. 하지만 국소 신경계 증상 없이 정 신병 증상(psychotic symptom), 경조증(hypomania), 양극성 장애(bipolar disorder) 등 정신병증 증상이 동반된 신경베 체트 증후군도 드물게 보고되어 있다 (11). Deniz 등은 행 동 이상, 환시, 환청, 식욕 감퇴, 가족들과의 의사 소통 이 상 등 정신병 증상으로 내원하여 신경베체트를 진단받은 환자를 보고하였으며 (11), 다른 보고에서는 베체트병 진 단 몇 년 전부터 성격 변화가 나타났던 예도 있었다 (1).

본 환자는 베체트병 확진 20여 년 전부터 정신분열증으로 치료받고 있던 분으로 베체트병과 정신분열증과의 연관성 을 명확히 설명하기는 어려우나, 2002년 베체트병 진단받 기 이전에도 20여 년간 반복적인 아프타성 구강 궤양 있었 고 정신과적 질환의 가족력은 없었으며, 베체트병 경과가 악화되었던 2009년부터 2011년까지 수 차례 자살 시도, 환 청 등 정신과적 증상 악화로 정신과로 입원한 바 있다. 또 한 몇몇 염색체 이상이 정신분열증과의 연관성이 있을 수 있음이 보고되어 있고, 그 중 정신분열증과 삼염색체 8이 동반된 증례가 있으며 (12), 정신분열증에 염색체 8p21-22 locus가 관여한다는 연구 결과가 있다 (13). 아직 삼염색체 8과 정신분열증, 장베체트병, 골수형성이상증후군과의 연 관성에 대하여 정확히 판단하기는 어렵지만, 이들의 연관 성에 대해 더 관심을 갖고 향후 더 많은 증례 축적과 연구

석을 고려해 볼 수 있겠다.

베체트 장염의 치료는 우선적으로 스테로이드와 sulfasa- lazine을 사용하며 스테로이드에 반응이 좋지 않거나 의존 성이 있는 환자는 azathioprine 등의 면역억제제를 병용한 다 (5). 하지만 일부 환자는 이러한 약물 치료에도 반응이 없거나 재발하며 그런 경우에는 항 TNF-α 단일클론 항체 인 infliximab이 베체트 장염의 관해 및 유지 요법에 사용 되고 있다 (5). 또한 TNF-α가 골수형성이상증후군의 병인 에 중요한 사이토카인이라는 연구 결과들이 발표되면서 저위험 골수형성이상증후군에서 infliximab의 치료 효과를 보기 위한 연구들이 있었으나 아직은 일관적인 치료 효과 를 보이지는 못하였다 (15). 본 증례에서는 infliximab 사용 이후 감염 발생과 급격한 장베체트 합병증 진행으로 인해 infliximab을 1차례 밖에 사용하지 못해 장베체트에 대한 치료 효과를 판단하기 어려웠으며, 골수형성이상증후군으 로 인한 혈액학적 이상도 infliximab 사용 이후 큰 변화를 보이지는 않았다. 향후 골수형성이상증후군을 동반한 장 베체트병 환자에서 항 TNF-α제제의 치료 효과에 대해서 는 더 많은 증례 보고와 연구가 필요할 것이다.

요 약

본 증례는 정신분열증이 있는 51세 남자에서 장베체트병 을 진단 받은 후에 발생한 빈혈과 혈소판감소증으로 골수 검사를 시행하여 골수형성이상증후군을 진단받았고 염색 체 검사에서 삼염색체 8, 삼염색체 9를 동반한 드문 증례 로 보고하는 바이다. 최근 삼염색체 8을 동반한 골수형성 이상증후군과 베체트병의 병인론적인 인과 관계가 제기되 고 있으며, 이러한 관계는 추후 더 많은 연구가 필요할 것 으로 판단된다.

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