비스테로이드 항염제에 의한 위장관 손상의 위험인자 및 연령의 중요성

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대한소화기학회지 2004;44:246~251

서 론¹⁾

비스테로이드 항염제는 가장 많이 사용되는 약제 중의 하나로 미국에서는 매년, 7,000만 정의 비스테로이드 항염 제가 처방되며 나이가 증가할수록 사용 빈도가 증가한다, .¹ 이 약제에 의해 소화불량 위장관의 미란 궤양 출혈 천공, , , , 및 심한 경우 사망까지도 일으킬 수 있다 이 약제에 의한. 심각한 합병증이 있는 경우에도 합병증을 예견할 수 있는

접수: 2004년 월3 10 ,일 승인: 2004년 10월12일 연락처 한동수: , 471-020, 경기도 구리시 교문동 249-1

한양대학교 구리병원 소화기내과

Tel: (031) 560-2226, Fax: (031) 555-2998 E-mail: [email protected]

전구 증상이 없는 경우가 많다 따라서 합병증 발생의 위험. 인자를 파악하는 것이 임상적으로 중요하다.²⁾현재까지 밝 혀진 비스테로이드 항염제 유발 위십이지장궤양 발생의 위 험인자는 연령 궤양의 과거력 스테로이드제의 동시 사용, , , 고용량의 비스테로이드 항염제 사용 여러 종류의 비스테, 로이드 항염제 사용 항응고제의 동시 사용과 동반한 전신, 질환이 있는 경우이며,² 이 중 연령의 증가가 가장 중요한 위험인자이다.³

Correspondence to: Dong Soo Han, M.D.

Department of Internal Medicine, Hanyang University Guri Hospital 249-1 Gyomun-dong, Guri-si 471-701, Korea

Tel: +82-31-560-2226, Fax: +82-31-555-2998 E-mail: [email protected]

비스테로이드 항염제에 의한 위장관 손상의 위험인자 및 연령의 중요성

한양대학교 의과대학 내과학교실

이항락한동수김진배김종표전용철손주현함준수

Importance of Age and Other Risk Factors in NSAID-induced Gastropathy Importance of Age and Other Risk Factors in NSAID-induced Gastropathy Importance of Age and Other Risk Factors in NSAID-induced Gastropathy Importance of Age and Other Risk Factors in NSAID-induced Gastropathy

Hang Lak Lee, Hang Lak Lee,Hang Lak Lee,

Hang Lak Lee, M.D., Dong Soo Han,Dong Soo Han,Dong Soo Han, M.D., Jin Bae Kim,Dong Soo Han, Jin Bae Kim,Jin Bae Kim,Jin Bae Kim, M.D., Jong Pyo Kim,Jong Pyo Kim,Jong Pyo Kim, M.D.,Jong Pyo Kim, Yong Chul Jeon,

Yong Chul Jeon, Yong Chul Jeon,

Yong Chul Jeon, M.D., Joo Hyun Sohn,Joo Hyun Sohn,Joo Hyun Sohn,Joo Hyun Sohn, M.D., and Joon Soo Hahm,Joon Soo Hahm,Joon Soo Hahm,Joon Soo Hahm, M.D.

Department of Internal Medicine, Hanyang University College of Medicine, Guri, Korea

Background/Aims:

Background/Aims: It is clinically important to analyze the risk factors of NSAID-induced gastropathy because there could be no symptoms. Age is the most important risk factor according to previous reports. The aim of this study was to find risk factors of NSAID-induced gastropathy and to confirm the association between NSAID- induced gastropathy and age. Methods:Methods:Methods:Methods: We retrospectively assessed 300 patients who conducted an upper gastroscopy during the course of chronic NSAID treatment. Results:Results:Results:Results: Median age of patients group is 51.4±12.2 years. In multivariate analysis, age and ulcer history are two significant risk factors. Median age is 46.7±10.7 years for the patients with nonspecific gastroscopic finding, 53.0±12.5 for those with erosion, 57.6±10.0 for those with ulcer, and 63.2±8.9 for those with hemorrhage. The proportion of ulcer patients is as follows: 6% in the patients of under 40 years old, 14.9% in patients of the 40s, 20% in patients of the 50s, 30.9% in patients of the 60s, 33.3% in patients over 70 years. The proportion of nonspecific findings is 62.2% in patients of the 40s, 37.8% in patients of the 50s, and 29% in patients over 60 years. Conclusions:Conclusions:Conclusions:Conclusions: Age is the most important risk factor of the NSAID-induced gastrointestinal mucosal injury. A larger randomized prospective control study will be required in the future for more conclusive results. (Korean J Gastro(Korean J Gastro(Korean J Gastro(Korean J Gastroenterol 2004;44:246-251)enterol 2004;44:246-251)enterol 2004;44:246-251)enterol 2004;44:246-251) Key

Key Key

Key Words:Words:Words: NSAID; Gastropathy; Risk factor; AgeWords:

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이항락 외 인 비스테로이드 항염제에 의한 위장관 손상의 위험인자 및 연령의 중요성6 . 247

한국에서는 정확한 통계는 없으나 최근 비스테로이드 항 염제의 사용 증가와 이에 따른 부작용이 증가하고 있다 저. 자들은 한국인을 대상으로 비스테로이드 항염제에 의한 위 장관 손상의 위험인자 및 연령의 중요성에 대해 알아보고 자 하였다.

대상 및 방법 대상

1.

년 월부터 년 월까지 한양대학교 부속병원 1991 1 2001 12

에서 류마티스 관절염으로 비스테로이드 항염제를 복용하 는 환자 중에서 상부위장관내시경을 받은 환자300명을 대 상으로 후향적으로 조사하였다 개월 이상 지속적으로 비. 1 스테로이드 항염제를 복용한 환자를 대상으로 했으며 병, 력에서 환자의 과거력과 약물 복용력을 모르는 경우 출혈, 경향이 있는 경우 항응고제를 복용하는 환자는 대상에서, 제외했다 또한 모든 환자는 동일한 용량의 비스테로이드. 항염제를 경구 복용하였다.

대상 환자의 특징 2.

대상 환자300명의 평균 연령은51.4±12.2세였으며 남, 자가 명48 (16%), 여자가252 (84%)명 이었다 대상 환자. 300 명 중 위장관 손상이 있는 군은177 (59.5%),명 위장관 손상 이 없는 군은123 (40.5%)명 이었으며 토혈 흑색변의 상부위,

장관 출혈로 내원한 환자는12 (4%)예 였다 류마티스 관절. 염의 평균 유병 기간은 100±90(개월 이었다 대상 환자) . 명 중 명 에서 호소하는 위장관 증상이 없었으 300 192 (64%)

며 나머지108 (36%)명 에서 동반하는 위장관 증상이 있었 다 환자의 연령별 분포는. 20대가17 , 30명 대가34 , 40명 대 가74 , 50명 대가91 , 60명 세 이상이84명으로50대가 가장 많았다(Table 1).

방법 3.

내시경 소견은 결과지를 기초로 해서 출혈성 궤양 단순, 궤양 미란성 위염 비특이 소견으로 분류하였다 출혈성 궤, , . 양은 흑색변이나 토혈 등의 상부위장관 출혈 증거가 있으 면서 내시경 소견에서 출혈의 흔적이 있는 경우로 미란성, 위염은5 mm 이하의 다발성 점막 결손이 있는 경우로 비, 특이 소견은 궤양 미란 등의 소견이 없는 그 외의 내시경, 소견으로 정의하였다 비스테로이드 항염제에 의한 위장관. 손상은 내시경 소견에서 위십이지장궤양 미란으로 정의했, 다 동반하는 소화기 증상은 복통 속쓰림 소화불량 오심. , , , , 구토가 있는 경우로 정의했다 비스테로이드 항염제에 의. 한 위장관 손상이 있는 군177 (59.5%)명 과 없는 군123명

으로 나누어 비스테로이드

(40.5%) 항염제에 의한 위장관

손상의 위험인자 및 연령과 위십이지장 병변의 연관성에 대해 알아보았다 통계 분석은 위장관 손상의 위험인자에. 대해 다변량 로지스틱 회귀분석을 이용했으며 연령과 위장 관 병변에 대해서는Cochran- Armitage trend방법으로 분 석하였다.

결 과

위장관 손상을 가진 환자의 내시경 소견 1.

위장관 손상이 있는 환자177명의 내시경 소견은 미란성 위염이56.7%로 가장 많았으며 단발성 위궤양20.5%,다발 성 위궤양9.7%,십이지장궤양4.2%로 위 병변이 십이지장 병변보다 많았다.

2. 비스테로이드 항염제에 의한 위장관 손상의 위험인자 비스테로이드 항염제에 의한 위장관 손상의 위험인자를 알아보기 위해 연령 궤양의 과거력 빈혈 동반한 전신 질, , , 환 비스테로이드 항염제의 복용 기간 스테로이드 제제 복, , 용 흡연력 음주력 예방적으로 복용하는 미소프로스톨이, , , 나 H²차단제에 대해 각각 조사하였다 다변량분석에서 연. 령이60세 이상 궤양의 과거력만 통계적으로 유의한 위험, 인자였으며 빈혈 동반된 전신 질환 유무 비스테로이드 항, , 염제 복용 기간 고용량의 스테로이드 제제 동시 복용 흡, , Table 1.

Table 1.Table 1.

Table 1. Baseline Patient Characteristics Total patients 300 Mean age (years) 51.4±12.2 Sex

Male Female

48 (16%) 252 (84%) Gastropathy

Yes No

177 (59.5%) 123 (40.5%) Associated GI symptoms

Yes No

108 (36%) 192 (64%) Age (years)

20-29 30-39 40-49 50-59

>60

17 (5%) 34 (11%) 74 (23%) 91 (30%) 84 (28%) GI, gastrointestinal.

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The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 44, No. 5, 2004 248

Table 2.

Table 2.Table 2.

Table 2. Risk Factors of NSAID-induced Gastropathy with Multivariate Logistic Regression Analysis

Risk factor p value

Age (>60) History of ulcer Hb (<10 g/dL)

Combined systemic diseases GI symptoms

Duration of NSAID treatment (<1 year) Steroid (>4 mg/day)

Alcohol Smoking

0.012 0.023 0.075 0.088 0.187 0.145 0.202 0.255 0.454 GI, gastrointestinal.

Fig. 1.

Fig. 1.Fig. 1.

Fig. 1. Proportion of endoscopic findings in the patient groups according to age. The patients with ulcer increases with age, but the proportion of patients with nonspecific finding are decreasing.

연 음주 등은 유의한 위험인자는 아니었다, (Table 2).미소 프로스톨이나 H²차단제 동시 복용도 비스테로이드 항염제 에 의한 위장관 손상의 유의한 예방 효과는 없었다.

연령에 따른 위십이지장 병변 분석 3.

연령에 따른 비스테로이드 항염제에 의한 위장관 손상은 세 이하 환자 명 중 명 대 명 중 명 40 51 23 (46%), 40 74 28

대 명 중 명 세 이상 명 중 (37.9%), 50 91 57 (62.6%), 60 84 71 명(84.5%)에서 위장관 손상이 있었다 연령이 증가할수록. 위장관 손상의 상대 비는 증가하는 양상이었다 특히 연령. 이 증가할수록 비특이 내시경 소견의 비율은 감소하고 궤

Fig. 2.

Fig. 2. Age distribution in the patient groups according to endoscopic findings. Patients with more serious endoscopic findings are relatively older (p<0.05).

양 병변의 비율이 증가하는 양상이었다(Fig. 1). 각각의 병 변과 연령은 중요한 연관이 있었는데 각각의 평균 연령은 비특이 소견군은46.7±10.7 ,세 미란성 병변군은53.0±12.5 세 궤양군은, 57.6±10.0 ,세 상부위장관 출혈군은63.2±8.9 세로 연령 증가와 병변과 밀접한 연관이 있었다(Fig. 2).

상부위장관 전구 증상 유무에 따른 분석 4.

상부위장관 전구 증상 유무에 따른 분석은 내시경 시행 시 증상이 있었던108명 중 74 (68%),명 증상이 없었던 환 자192명 중103 (53%)명 에서 위장관 손상이 있었으나 상부 위장관 증상이 위장관 손상을 예견할 수 있는 통계적으로 유의한 인자는 아니었다 상부위장관 전구 증상이 없었던 환. 자군의 내시경 소견은96 (50%)명 이 비특이 소견을 보였으며 위십이지장궤양이33 (17%),명 미란이63 (32%)명 이었고 상, 부위장관 출혈로 내원한13명의 환자 중5명(38.5%)은 위장 관 출혈 전에 상부위장관 전구 증상이 없었다.

고 찰

비스테로이드 항염제는 전세계에서 가장 많이 사용하는 약제 중에 하나이며 나이가 증가할수록 사용 빈도도 증가 한다 일반적으로 비스테로이드 항염제를 복용. 하는 환자의 가 소화불량을 호소하며 류마티스 관절염으로 비스

10-20% ,

테로이드 항염제를 복용하는 환자의5-15%가 소화불량으로 인해 약물치료를 중단한다 관절염 환자를 대상으로 한. ARAMIS (Arthritis, Rheumatism and Aging Medical Infor-

연구

mation System) ⁴에 의하면 류마티스 관절염으로 일년 이상 비스테로이드 항염제를 복용하는 환자1,000명 가운 데 13명에서 위장관 합병증이 발생하고 비스테로이드 항, 염제와 연관된 위장관 출혈로 입원한 환자의5-10%가 사망

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Lee HL, et al. Importance of Age and Other Risk Factors in NSAID-induced Gastropathy 249

한다 비스테로이드 항염제를 복용하는 모든 환자에서 위. 장관 손상이 일어나는 것은 아니며 궤양이 있는 환자도

정도에서 무증상이다

50% .⁵ 따라서 전구 증상이 없을 수 있기 때문에 비스테로이드 항염제에 의한 합병증의 위험인 자를 파악하는 것이 임상적으로 중요하다 이러한 위험인. 자를 규명하기 위해 수많은 연구가 진행되어 왔다 국외의. 연구²에서 이미 밝혀진 비스테로이드 항염제에 의한 위십 이지장궤양 발생의 위험인자는 나이 궤양의 기왕력 스테, , 로이드제의 동시 사용 고용량의 비스테로이드 항염제의, 사용 여러 개의 비스테로이드 항염제의 사용 항응고제의, , 동시 사용과 동반된 전신 질환이 있는 경우이며 헬리코박 터 감염 음주 및 흡연은 가능한 위험인자로 분류하고 있, 다 매우 많은 가능한 변수가 있기 때문에 비스테로이드 항. 염제에 의한 위장관 손상의 위험인자를 정확히 판정하는 것은 어렵다 본 연구에서는 전신 질환 비스테로이드 항염. , 제 사용 기간 고용량의 스테로이드제의 동시 복용 상부위, , 장관 증상 헤모글로빈 수치 음주 흡연 등은 다변량 분석, , , 에서 유의한 위험인자는 아니었다 최근에 대규모의 전향. 적 연구³에서도 위에 열거한 인자들이 높은 상대적 위험률 을 보이지는 않았다 스테로이드제의 동시 복용은 중요한. 위험인자⁶로 알려져 있으며 과거력 소화성 궤양 부신피질, , 호르몬의 병용 투여는 부신피질 호르몬 제제를 사용하지 않는 사람에 비해 소화성 궤양의 합병증을 약3.5배 증가시 킨다.³ 음주나 흡연도 연구마다 일치된 결과를 보이지 않고 있으며, H. pylori와 비스테로이드 항염제의 연관성도 여러 연구가 상반된 결과를 보여주고 있다.^7,8

전구 증상이 없는 상태에서 검진을 위해 내시경을 시행 한192명 중103 (53%)명 에서 위십이지장점막 손상이 있었 다 특히 상부위장관 출혈로 내원한 환자의. 38.5%가 위장 관 전구 증상이 없었다 비스테로이드 항염제를 복용하는. 많은 환자에서 전구 증상이 없음을 알 수 있으며 따라서 고 위험군에서 비스테로이드 항염제를 복용하는 경우 상부위 장관 증상이 없는 경우에도 예방적인 상부위장관내시경의 시행을 고려해야 한다.

비스테로이드 항염제 사용으로 인한 부작용을 줄이기 위 해 동시에 예방적인 약물을 사용할 수 있으며 미소프로스 톨400-800 µg/ , PPI일 동시 투여가 비스테로이드 항염제에 의한 소화성 궤양을 예방하는 데 효과가 있다.⁹ H2 차단제 는 비스테로이드 항염제 유발 소화성 궤양의 치료 및 예방 에 효과가 떨어진다 본 연구에서는 동시에 미소프로스톨. 일 을 사용하는 경우에도 비스테로이드 항염제에 (400 µg/ )

의한 위장관 손상에 유의한 예방 효과는 없었다 이는 미소. 프로스톨의 부작용 때문에 비교적 적은 용량을 사용했기 때문인 것으로 생각한다 동시에. H2 차단제(300 mg/ )일 의 복용도 유의한 예방 효과는 없었다 오히려 동시에. H2차단

제를 사용하는 경우 그 상대 위험도가1.62배로 증가했다는 보고가 있다.³이는 아마도 H²차단제 사용으로 상부위장관 증상이 감소된 것이 중요한 원인으로 생각한다.

본 연구에서는 고연령과 궤양의 과거력만이 유의한 위험 인자였다 이전의 여러 연구 결과를 종합해 보면 고연령이. 가장 중요한 위험인자이다.^3,10,11연령 증가에 비례하여 위 험률도 증가하며 비스테로이드 항염제의 위장관 부작용에, 의한 입원이나 사망률이 연령이 증가함에 따라 월등하게 증가된다 최근의 전향적인 대규모의 연구에서도. 75세 이 상의 고령이 가장 중요한 위험인자였다.³ 그러나 이러한 원 인이 연령이 증가함에 따라 발생하는 생리적인 변화에 의 한 현상이라기보다는 고연령군에서 동반하는 인자 즉 동, 반하는 다양한 질병과 동시에 복용하는 약물에 의해 그 위 험도가 증가한다는 상반되는 주장도 있다.¹² 고령과 함께 과거력이 있는 경우 서로 상승작용을 하며 비스테로이드 항염제를 사용하는 경우 그 위험률은17.1배로 증가한다.¹³ 본 연구에서도 연령의 증가가 중요한 역할을 하였는데 비 특이 병변 미란성 병변 궤양과 상부위장관 출혈군을 비교, , 하면 연령과 매우 밀접한 연관이 있었다 즉 위십이지장 병. 변이 심해질수록 통계적으로 유의하게 연령도 증가하였다 또한 각 연령군에 따른 위십이지장 병변의 분포를 (Fig. 2).

보면 고연령군으로 진행할수록 비특이 내시경 소견의 비율 은 감소하였으며 궤양의 비율이 증가하였다(Fig. 1). 이는 비스테로이드 항염제는 위십이지장점막에 병변을 유발시킬 수 있으며 연령이 낮은 경우는 주로 비교적 경미한 미란성 병변을 유발하지만 고령군으로 진행할수록 심한 병변을, 일으키며 궤양의 과거력, 심한 전신 질환 등의 다른 위험인 자를 동반하는 경우 그 위험성이 더욱더 증가한다 연령과. 관련된 비스테로이드 항염제에 의한 위장관 손상의 위험에 대해 개의 연구가 지금까지 발표되었으나 각 연구마다 상8 반된 결과를 보여주고 있다 즉 연령의 증가가 위험도를 높. 였다는 보고도 있으나 별다른 차이가 없다는 보고도 있다.¹² 그러나 이 모든 연구가 상부위장관 출혈을 보인 환자를 대 상으로 함으로써 경미한 위장관 병변을 가진 경우는 대상 에서 제외되었으며 연령 외 다른 인자에 대한 고려가 없다 는 제한이 있다.

연령의 증가가 위장관에 많은 생리적인 변화를 가져다 주는데 특히 위장관의 프로스타그란딘 수치의 감소가 중, 요한 역할을 하며,^14,15고령에서의 동반된 전신 질환과 동시 에 복용하는 약물도 고령에서 비스테로이드 항염제에 의한 합병증을 유발하는 데 중요한 역할을 한다.⁶ 여러 동물 연 구가 있지만 위산이나 펩신같은 장내강 인자의 이상보다는 위점막 방어 기전의 약화로 인해 손상 후 복구 능력이 떨어 지는 것이 고령에서 비스테로이드 항염제에 의한 위장관 손상이 증가하는 원인이다.¹⁶ 따라서 고령에서 비스테로이

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대한소화기학회지 제 권 제 호: 44 5 , 2004 250

드 항염제를 복용하는 경우 예방적인 PPI 제제의 동시 투 여도 고려해야 하며 상부위장관 증상이 없는 경우에도 정 기적인 상부위장관내시경 시행을 고려해야 한다.

본 연구는 후향적인 연구이므로 과거 기록에 의한 정확 한 위험인자 분석에 제한이 있으며 위십이지장 병변에 있, 어 헬리코박터의 역할에 대한 해석이 없으며 대상 환자가, 동일한 종류의 비스테로이드 항염제를 복용하지 않았다는 제한점을 가지고 있다 그러나 대부분 기존의 연구가 출혈. , 천공 폐색 등의 증상이 있는 환자를 대상으로 시행한 반면, 에 본 연구는 무증상 환자도 대상군에 포함시켰다는 차이, 점이 있다 비스테로이드 항염제에 의한 위십이지장점막 손. 상의 위험인자와 연령에 대한 중요한 연구 자료라 생각하며 이 연구의 의의라 할 수 있다.

결론으로 매우 많은 변수가 있어 정확한 위험인자의 파 악은 어려울 수 있으나 고연령과 궤양의 과거력이 중요한 위험인자였다 연령의 증가와 비례해 위십이지장점막 손상. 의 중증도도 같이 증가하였다 향후 대규모의 전향적인 연. 구가 필요하며 고위험군 특히 고령군에 있어 예방적인 PPI 제제 사용을 고려해야 하며 이에 대한 비용 효과 연구도, - 필요하다고 생각한다.

요 약

목적: 비스테로이드 항염제에 의한 위장관 손상이 있는 경우 전구 증상이 없는 경우가 많아 합병증 발생의 위험인 자를 파악하는 것이 중요하다 현재까지 위험인자를 분석. 한 많은 보고가 있으며 그 중 연령이 가장 중요한 역할을 한다 따라서 저자는 국내 환자를 대상으로 비스테로이드. 항염제 유발 위장관 손상의 위험인자를 분석하고 연령과의 연관성에 대해 알아보고자 하였다. 대상 및 방법: 한양대학 교병원에서 류마티스 관절염으로 비스테로이드 항염제를 1 개월 이상 지속적으로 복용한 환자 중에서 상부위장관내시 경을 시행받은 환자 300명을 대상으로 후향적으로 조사했 다 내시경 소견을 비특이 소견 미란 궤양 출혈성 궤양으. , , , 로 분류했다 내시경 소견에 기초해 위험인자와 각각의 병. 변과 연령과의 연관성을 분석하였다. 결과: 대상 환자 300 명의 평균 연령은51.4±12.2세였고 남자가48 (16%),명 여 자가252 (84%)명 이었다 다변량 분석에서 연령이. 60세 이 상 궤양의 과거력만 통계적으로 유의한 위험인자였으며, 빈혈 동반된 전신 질환 유무 비스테로이드 항염제 복용, , 기간 스테로이드 제제 동시 복용 흡연 음주 등은 유의한, , , 위험인자는 아니었다 미소프로스톨 및. H2 차단제 동시 복 용도 유의한 예방적인 효과는 없었다 비특이 내시경 소견. 군의 평균 연령은 46.7±10.7 ,세 미란성 병변군은 53.0±

세 궤양군은 세 소화성 궤양에 의한 상부위 12.5 , 57.6±10.0 ,

장관 출혈군은63.2±8.9세로 병변이 심해질수록 평균 연령 이 증가했다. 40세 이하에서는 궤양 병변 비율이6%, 40-49 세에서는14.9%, 50-59세에서는20%, 60-69세에서는 30.9%, 세 이상에서는 로 고연령에서 궤양의 비율이 높아

70 33.3%

졌다 비특이 내시경 병변의 비율은. 40-49세에서는62.2%, 세에서는 세 이상에서는 로 고연령에서 50-59 37.8%, 60 29%

비특이 내시경 병변의 비율은 감소하였다. 결론: 비스테로 이드 항염제에 의한 위장관 손상의 위험인자로 연령이 중 요한 역할을 할 것으로 생각되며 상부위장관 전구 증상의 유무와 위장관 손상은 연관이 없었다 따라서 고령군에서. 비스테로이드 항염제 투여시 주의 깊은 관찰이 필요하며 임상 증상과 관계없이 정기적인 상부위장관 추적검사가 필 요하다.

색인단어: 비스테로이드 항염제 위장관 손상 위험인자 연, , , 령

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