In vitro and in vivo Antibacterial Activity of a New Fluoroquinolone Containing C7-bicyclic Structure

약학회지 제

40

4

428~437(1996) Yakhak Hoeji Vol. 40. No. 4

C7-어환체 구조틀 갖는 새로운 플루오르퀴놀론계 항•낸제의 in

viYro

한승 i r • 최문정 • 김지연 • 김병오 • 심점순 강진석 • 손호정 • 이재욱 ■유영효•박명환

(

)

(Received January 18. 1996)

In vitro and In vivo Antibacterial Activity of a New Fluoroquinolone Containing C7-bicyclic Structure

Seung Hee Han*^, Moon Jung Choi, Ji Yeon Kim, Byung 0 Kim, Jeom Soon Shim, Jin Seok Kang, Ho Jung Son, Jae Wook Lee,

Young Hyo Yu and Myung Hwan Park

R & D Center, Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd., Kyunggi-Do 462-120, Korea

A b stra c t — The in vitro and in vivo antibacterial activities of a new fluoroquinolone. DWP20364(1-

cyclopropyl-5-amino-6.8-difluoro-7-(2.7-diazabicyclo[3.3.0]oto-4-ene-7-yl)-l,4-di-hydro-4-oxoquinoline-3- carboxylic acid) were evaluated in comparison with those of ciprofloxacin (CPFX). sparfloxacin(SPFX) and ofloxacin(OFLX). DWP20364 was more potent than CPFX and OFLX aganist Staphylococcus spp.. Strep­

tococcus spp. and E nterococcus faeciu m MD8b and it was similarly or s li^ tly less active than CPFX against Escherichia spp. amd Pseudom onas sp p .. For MRSA and OFLX resistant stxains( Staphylococcus spp.

(14). E nterococcus s p p .(4). A cinetobacter spp.{2). P seudom onas s p p .(9). K lebsiella spp.(2) and Serratia spp.(6)).

DWP20364(MICs for 90% of strains. 0.025 and 12.5

g/m/, respectively) was 4 to 32 folds more potent than SPFX and CPFX. The activity of DWP20364 decreased moderately in the presence of 5 mM Mg

\ However, various pHs and the concentrations of various serum had no effect on the activity of DWP 20364. DWP20364 possessed a bactericidal effect at the IMIC against gram positive and gram negative strains. The protective effect of DWP20364 against systemic infections in mice caused by S. aureus Smith or S. aureus L2379 was superior to that of CPFX and SPFX but it was less active than that of CPFX against infection by P. _aeruginosa E-2.

Keywords □ DWP20364. MIC. Effect of pH and serum. Bactericidal effect. Protective effect.

전통적인 항생제인 페니실린이나 세파로스포린 항생 제등에 내성을 나타내는 미생물의 출현이 큰 문제가 되 고 있다. 따라서 이러한 미생물외 감염에 새로운 항생제 가 펄요하게 되었으며 퀴놀론이 최근 큰 기여룰 하게 되 었다." 퀴놀론 항생제는 박테리아의 염색체를 나선형상 태로 유지하면서 D N A 복제중에 생기는 D N A 의 작은

*

(

) 0342-41-7700 (

) 0342-731-7554

단일가닥이 깨어지는 것을 복구시키는 DN A gyrase 작용을 억제하여^'® 급속히 박테리아의 DN A 복제와 전 사를 방해하여 세포틀 용해시키는 새로운 작용 기전■••을 가지고 있으므로 기존 항생제를 보완하는 역할을 하며 반합성 적으로 만돌어지 는 페니실린이 나 세파로스포 린 항생제와는 달리 전합성에 외해서 제조되며 경구투여가 가능하다는 중요 특징을 가지고 있다. 이러한 퀴놀론 항 생제는 1962년 Nalidixic acid^®가 처옴 개발된 이후 항균력의 중강. 스펙트럼의 확대, 득성의 감소 및 대사

C7-bicyclic

fluoroquinolone

429

NHo 0 0

Fig. 1 —

Chemical structure of DWP20364.

많은 연구를 Piromidic 안정화 동의 약학적 특성을 달성하기 위해

수행하여 Oxolinic acid. Cinoxacin,

acid 및 Pipemidic acid^^ 등이 개발되었으나 Nali- dixic acid와 작용 흑은 용도에 큰 차이가 없었다. 80년 대 초 불소가 6위 치 . Piperazinyl 잔기 ^ 이가 7위 처 그리 고 새로운 잔기가 1위치외 퀴놀린 기본구조에 치환된 광범위한 약효를 지닌 프 로 르 퀴 놀 론 계 ^ ® 개 발 되 었다, 이러한 구조 변화로

Pseudomonas aeruginosa^

같은 그람옴성균 및 그람양성균에 대한 항생효과가 크 게 개선되었다. 그러나 퀴놀론 항생제외 임상에서의 사 용이 증가함에 따라 퀴놀론에 대한 내성균주도 발견되 고 있으며. 최근에 이르러서는 m ethicillin resistant

staphylococcus

Escherichia coli. Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

에서도 내성균주가 발견되는등 퀴놀론에 대한 내성문 제가 대두되고 있다.

이에 본 실험에서 기존 퀴놀론계 항생제의 그람옴성균 에 대한 활성을 유지하면서 그람양성균과 M RSA 등 퀴 놀론 내성균주에 항균력이 좋은 항생제를 함성하고자 하 였다. 이러한 목적으로 퀴놀론 카르복실산 모핵"®외 7번 위 치 에 1-시 클로프로필-5-아미 노-6,8-디 플루오르-7- (2,7-디아자비시클로 [3,3.0] 윽트-4-엔-7-일-1,4-디하이 드로-4-윽소퀴롤린-3-카르복실산을 도입한 DWP20364 (Fig. 1)을■합성하여

in vitro

in vivo

실험 방법

1차 평가균주(28균주)와 ofloxacin 내성균주(37균 주 :

Staphylococcus sp p.(l4), Enterococcus spp.(4), A-

cinetobacter spp.{2). Pseudomonas spp.(9), Klebsiella

Serratia spp.(6))

Staphylococcus

Staphylococcus

Pseudomonas aeruginosa

Escherichia

Streptococcus

시험물질

DWP20364, sparfloxacin(SPFX)은 본 연구소에서 함성한 것을 사용하였으며 , ciprofloxacin(CPFX)은 대 응화학에서 공급받았으며 , ofloxacin(OFLX)과 meth- icillin(DM PPC)은 제일약품과 대한약품에서 각각 구입 하여 시용하였다.

시험배지

항균력 측정에는 Muellei-Hinton 한천배지(M H A : Difco Cat. NO. 0252-01-4)를 사용하였으며 , Fleisch extract broth (F E B ： beef extract 1%, peptone

\%,

Streptococcus spp.는

최소발육저지농도(M IC)의측정

최소발육 저지농도(M inim al inhibitory concen­

tratio n； M IC )는 일본화학요법학희 표준법 *"\일본화학 요법학회, 1975)에 준하여 한천평판 희석법으로 측정하 였다. 최고농도 1 0 (H ig /m H 서 최저농도 0.002 Hg/mZ 가 되도록 2 단계씩 희석한 항생물질을 함유한 Muel- lei^H inton 한천배지에 Fleisch extract broth에서 3TC에서 18시간 동안 전배양한 균액을 l(y*C.F.U ./

spot이 되도록 희석한 균희석액을 자동접종기(MIC- 2000 system, Dynatech)를 이용하여 접종하고 37°C 에서 18시간 동안 배양한 후 , 균외 생장을 관찰할 수 없 는 최 소농도를 최 소발육 저지 농도틀 즉정하였다.

살균작용

Fleisch extract broth에서 37°C에서 18시간 동안 전배양한

S. aureus

coli

aeru­

ginosa

430

■

■

■

■

■

■

■

■

진탕배양한 후 ,

3

X M IC , ^ X M I C , I X M IC , 2 x M IC , 4 X M I C

DW P20364

1 m /

37°C

1

2

4

6

24

금속이온이항균력에미처는효과

시험균주를

37°C

18

DW P20364

100

g /m /

0.002

g /m /

2

M H A

CaClz

MgSC>4

5 m M

lO N H .F .U ./spo t

37°C

18

M IC

염색하여 광학현미경

X I , 000

전신감염동물에대한치료효과

I C R

(C harles River, J a p a n ),

2 2 ± 2 g

S. aureus S m ith , S.

aureus C2379

P. aeuginosa E-2

B ra in he art in fu sio n b ro th

20

3 .8 x l0 V m /, 1 .3 x l0 V m Z

l . O x lo V m l

5% m u c in

1

DW P20364. C P F X

7

Litchfield-W il- coxon m e th o d

배지 pH가항균력에머처는효과

시험균주를

37°C

18

D W P20364

100

0.002 H g/m /

2

M H A

p H

1 N N a O H

1 N HC1

p H 6, p H 7, p H 8

l(T *C .F .U ./spot

3 T C

18

M IC

Horse serum이항균력에미처는효과

시험균주를

3T C

18

DW P20364

100

g/mZ

0.002

g/mZ

2

M H A

horse serum

5% . 10%, 25%

l ( f C .F .U ./s p o t

37°C

18

M IC

형태변화관찰

Fleisch-extract b ro th

37°C

18

S. aureus S m ith , E. coli T E M

P. aeru­

ginosa E-2

M ulle r- H in to n b ro th 9 m /

1 0 0

37°C

1

X M IC , y 2 x M IC , I X M IC , 2 x M IC , 4 X M IC

DW P20364

1 m /

37°C

2

4

slide glass

crystal violet

30

결과 및고찰

1차평가균주에대한항균력

DW P20364

1

C P F X

Table I

D W P 20364

Table I

DWP20364

0.007~

0.098 Hg/m/

C P F X

8

S P F X

2

O F L X

8

16

S. pyogenes A77, E. faecium M D 86

S. pneumoniaeS]

C P F X

8

S P F X

4

O F L X

8

DWP20364

M IC

0.002~ 12.5

g/mZ

S P F X

O F L X

C P F X

2~ 4

내성균주에대한항균력

내성균주에 대한

DW P20364

Table I I

DW P20364

H - M R S A

0.004~'1.563|ig/m/

CPFXXO, 195-100 l^ig/m； )

50

SPF X (0.025~ 12.5

fig /m /)

5 ~ 8

Staphylococcus spp.(14), Enterococcus spp. (4), Acinetobacter spp. (2). Pseudomonas spp.(9).

Klebsiella spp. (2)

Serratia spp.(6)

0.013-1.563 0.195-50 0.025^6.25 0.195-6.25 0.004-1.563 0.195-100 0.025-12.5 0.195-25 0.013-12.5 0.049 >100 1.563-50

L-MRSA(18) DWP20364

Ciprofloxacin Sparfloxacin Ofloxacin

H-MRSA(30) DWP20364

Ciprofloxacin Sparfloxacin Ofloxacin

OFLX-R(37) 1) DWP20364

Ciprofloxacin Ofloxacin

1.563 50

6.25 6.25 0.781 50

6.25 12.5 S. p y ogen es A l l

E. fa ec iu m MD8b S. pn eu m on iae type I S. pn eu m on iae type II S. au reu s SG511 S. au reu s FDA209P S. au reu s Smith

S. au reu s C2379(L-MRSA)'' S. a u reu s C5740(H-MRSA)'^

E. co li DCO E. coli DC2 E. coli TEM

C fr eu n d ii ATCC6750 S. m arcescen s 421-094(OR)'*

S. m arcescen s IF012648 P. aeru gin osa 9027 P. aeru gin osa 1592E P. aeru g in osa 1771 P. aeru gin osa 1771m P. aeru g in osa E-2 P. aeru g in osa 01198 P. aeru g in osa 101-181 (OR) E. clo aca e P99

E. clo aca e 1321E K. oxytoca 1082E K. a erogen es 1522E P. vu lgaris GN76

1) OFLX-R

Ofloxacin resistant strains {S ta p h y loco ccu s spp. (14). E n tero co ccu s s p p .{4 ) , A c in e to b a c te r s p p .( 2 ) . P seu dom on as s p p .{9 ) , K leb siella s p p .(2 ) and _{S erratia} spp.(6))

37균주외 O F L X 내성균주에 대한 DWP20364외 항균 력 범위는 0.013-12.5 ^ g /m /로 CPF)C(0.049->100

나g /m /)보다 4 "•낸배 이상. O F L X 보다는 4배 이상의 높 은 항균력을 나타내어 내성균주에 대한 DWP20364의

1) M.I.C. • Minim al Inhibitory Concentration

2) L-MRSA

Low Methicillin Resistant S. au resu s (6.25 |J.g/m/<MIC of methicillin<100 M-g/m/) 3) H-MRSA '■ High Methicillin Resistant S. au resu s (MIC of methicillin >100 (ig/m/)

4) OR • Ofloxacin Resistant strain

T a b le I I — In _vitro antibacterial activities of DWP20364, ciprofloxacin, sparfloxacin and ofloxacin against resistant

strains (Inoculum size- 10"* cfu/spot)

Strains M IC (M-g/m/)

(NO. of strains) Antibiotic rT r

~

MIC50 MICgo Range

T a b le I — — Antibacterial activities of DWP20364, ciprofloxacin, sparfloxacin and ofloxacin against primary screening

strains (Inoculum size

10

cfu/spot)

MIC^^ i\ ig /m l) ________________________________________

Strains DWP20364 Ciprofloxacin Sparfloxacin Ofloxacin

____________________________ C7-bicyclic

fluoroquinolone

_________________________ 431

200105

655522

1

O

'i 1

4 9 4 9

o.

111158855115555111813

8 8 8 8 9 9 9 9 9 9 9 2 9 2 9 8 8 8 9 8 6

777710011330111777075

5 5 7 9 9 2 2 0 4 4

^

o

o

o

o

p

d

o'

d<d<d

5185953595571351115117425999994212492096988998800024130100000100351773177

o

o

o

o

o

25 0 0 0 0 0

11

11

—_ 55cc11—_ U.JccUJccCocc111uit켜.}L/UJU.J989899989992929999999511022373711073100010313333200000 9

8 9 9 3 7 7 3 3 5 8 7 5 1 8 1 1 1 8 1 1

4 4 2 3 0

. 4 9 4 4 1 0 0 1 1 9 9 0 9 8 9 9 9 9 9 9 9

o o o 1

1

0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 7 0 3 3 3 0 3 3 5 0 0 0 0 0

n - n - n - o - n ^ n - n - A ^ n - n - n - o - n - n - n - n - n - A ^ n ^ f t - o - 2 - n - n - o - o - n

DWP203G4 SPFX

0 007

oon

I) 02f>

0 2 4 6 2 4

In c u b a t io n tim e (h r)

0 2 4 6 2 4

In c u b a tio n tim e (h r) Fig. 2 — Effect of DWP20364 and sparfloxacin on viability of S. aureus Smith.

항균력 이 다른 대조약물보다 우수한 것으로 나타났다.

임상분리균주에대한감수성분포

임상분리균주에 대한

MICso

MICgo

Talbe III

DWP20364

methicillin-susceptible S. flwreMS

m ethicillin-resistant S. aurews

MICgo

C P F X , S P F X

O F L X

32

8

16

S.

DW P20364(0.049~

0.098 H g/m O

C P F X

16

P. aeru-

^'nosfl

E. colio\]

C P F X

2 ~ 4

O F L X

2

S P F X

살균작용

S. aureus S m ith , E. coli T E M . P. aeruginosa E-2

DW P20364

(Fig. 2 - 4 ). DW P20364

S. aureus S m ith

60

M IC (0 .0 2 5 n g /m ； )

1) Methicillin susceptible S. aureus (MIC of methicillin<3.125 M-g/m/)

0.195-

.563 0.098^0.781 0.195-3.125 0.391-^3.125

0.013-50 0.002--6.25 0.007

5 0.025

2.5

P. aeruginosa (14) DWP20364

Ciprofloxacin Sparfloxacin _________________________________ Ofloxacin

E. coli{39) DWP20364

Ciprofloxacin Sparfloxacin Ofloxacin

한 승 희

최 문 정

김 지 연

김 병 오

심 점 순

강 진 석

손 호 정

이 재 욱

유 영 효 • 박명환

Table III — In vitro antibacterial activities of DWP20364, ciprofloxacin, sparfloxacin and ofloxacin against din-

___________ ical isolates (Inoculum size- 10** cfu/spot)

Strains

(NO. of strains) Antibiotic

MICso MIC9( Range

Methcilllin-susceptible S.aureus^\28)

DWP20364 Ciprofloxacin Sparfloxacin Ofloxacin

0.013 0.391 0.049 0.391

0.025 0.781 0.098 0.391

0.004-0.781 0.195-12.5 0.013-6.25 0 .1 95^.25

S. pneumoniae{6) DWP20364

Ciprofloxacin

0.049 0.781

0.049

098 0.391-1.563

l u l / s n s

25

1 5

1 3

99863175

5

^ 5 5 -fi 9^

2 XI

X1

쇄-H

2

1 1 9 o o o o n- n -

24

In c u b a t io n lim e (h r )

J 2 4 6

In c u b a t io n tim e (h r ) Fig. 3 — Effect of DWP20364 and sparfloxacin on viability of E. coli TEM.

D W P20364 SPFX

C7-bicyclic

fluoroquinolone

_________________________ 433

D W P20364 SPFX

In c u l)a tio n tim e (h r ) In c u b a t io n tim e (h r) Fig. 4 — Effect of DWP20364 and sparfloxacin on viability of P. aeruginosa E-2.

었으며, 24시간 후에는 균외 재성장이 확인되었다.

E.

coli

aeruginosa

금속이온이 항균력에 미치는 효과

5 m M CaC l2와 5 m M MgSCU 첨 가된 M H A 배지 에 서 DWP20364. C P F X 와 S P F X 외 M IC 에 대한 효과 를 Table IV 에 나타내었다, CaCU를 첨가한 배지에서 DWP20364는 £.

cloace

수소이온 농도가 항균력에 미처는 영향

DWP20364의

in vitro

£,■

I

391 /tfi/m l 781 f/e /m l //e /m l

j£g/inl

25 /Jf/Tnl

I G / s n a o 9 1 q s > I m / s n a o a l q s A

____________________________pH6 S. pneumoniae typel 0.195 S. aureus C2379 0.025

E. coli TEM 0.013

P aeruginosa 1771 m 0.098 P. aeruginosa E-2 0.195

P. aeruginosa 1771m DWP20364

Ciprofloxacin Sparfloxacin

0.098 0.025 0.195

0.195 0.025 0.098

0.098 0.025 0.049

P. aeruginosa E-2 DWP20364

Ciprofloxacin Sparfloxacin

0.391 0.195 0.781

1.563 0.391 1.563

0.391 0.098 0.391

£. cloacae P99 DWP20364

Ciprofloxacin Sparfloxacin

0.025 0.013 0.025

0.049 0.025 0.025

0.004 0.007 0.007 (Inoculum size

10^ cfu/spot)

Table V — pH effects of DWP20364, Ciprofloxacin and Sparfloxacin (Inoculum size

10** cfu/spot)

Strains DWP20364 Ciprofloxacin Sparfloxacin

0.098 0.025 0.025

0.025 0.013 0.013

E. coll TEM DWP20364

Ciprofloxacin Sparfloxacin

Table V에 나타냈으며. DWP20364와 SPFX는 pH 6~8사■이에서 항균력이 거의 변화가 없었으며, CPFX 는

E.coli

P.aeruginosa

aeruginosa

Horse serum이 항균력에 머처는 영향

DWP20364의 horse serum 에 대한 항균력을 Table V I에 나타내었다.

5%. 10%. 25%

전신감염에 대한 갑염방어 효과

생쥐 감염방어 실험으로 PD50을 산출하기 위하여 DWP20364외

in vivo

S. aureus

S. a u ­ reus

aeruginosa

형 태 변화 관찰

S. aureus

434

■

•

■

■

■

■

■

•

Table IV — Metal ion effects of DWP20364. Ciprofloxacin and Sparfloxacin Strains

Antibiotics

MIC Oig/m/)

CaCb M g S a Control

S. pneumoniae typel DWP20364

Ciprofloxacin Sparfloxacin

0.049 0.391 0.195

0.195 0.781 0.195

0.049 0.195 0.195

S. aureus Smith DWP20364

Ciprofloxacin Sparfloxacin

0.007 0.098 0.049

0.025 0.195 0.098

0.007 0.098 0.049

S. aureus C2379(L-MRSA) DWP20364

Ciprofloxacin Sparfloxacin

0.013 0.391 0.049

0.098 0.391 0.098

0.025 0.195 0.049

0.391 0.098 0.098 0.049 0.391

99129

l i

t-1 b

그r J

c

특

u1

L

o - o - o - o -

o.

942491

o o Q

1

8901473000

- fl o - n - n -

113589912933000

8944973001

921991

o o o

1

o-

o - o - n -

91149

o o o o

n - n - n - n -

o.

13

13

13

C7-bicyclic 구 조 를 갖 는 fluoroquinolone 계 항 생 제 의 항 균 작 용 435

T a b le V I — Horse serum effects of DWP20364, Ciprofloxacin and Sparfloxacin

MIC (\ ig /m l) Antibiotics Serum

m S. pn eu m on iae S. a u reu s E. co li P. a eru g in osa

type I type 11 Sm ith C2379 DC 0 TEM 1771 E-2

DWP20364

0 5 10 25

0.049 0.049 0.098 0.049 0.049 0.049 0.098 0.049

0.007 0.007 0.007 0.013

0.013 0.195 0.007 0.391 0.007 0.391 0.007 0.391

0.007 0.391 0.007 0.391 0.007 0.391 0.007 0.195

0.391 0.391 0.391 0.391

Ciprofloxacin 0 5 10 25

0.391 0.781 0.781 1.563 0.391 0.781 0.391 0.781

0.098 0.049 0.098 0.098

0.781 0.195 0.781 0.195 0.781 0.195 0.781 0.195

0.025 0.391 0.049 0.195 0.025 0.391 0.025 0.391

0.391 0.391 0.391 0.391

Sparfloxacin 0 5 10 25

0.098 0.195 0.049 0.195 0.098 0.391 0.049 0.098

0.013 0.007 0.013 0.013

0.025 0.195 0.025 0.195 0.049 0.098 0.025 0.098

0.007 0.391 0.007 0.391 0.007 0.195 0.004 0.195

0.781 0.781 0.391 0.391 (Inoculum size

10

cfu/spot)

T a b le V I I — Protective effects of DWP20364 and Ciprofloxacin on systemic infections in mice

Strains Challenge dose

Route Antibiotics PD50 (m g /k g )

(9 5 % confidence limit)

S. au reu s Smith

3.8x10®

{5 % mucin) p.o.

DWP20364 Ciprofloxacin Sparfloxacin

1.02 (0.65-1.59) 3.88 Cl.28-11.71) 2.09 (1.24--3.52)

S. _{au reu s} 02379 (L-MRSA)

1.3X10'

(6% mucin) P.O.

DWP20364 Ciprofloxacin Sparfloxacin

5.13 (2.96-8.92)

>25 21.76 (10.15~46.63)

P. aeru gin osa E~2 l.O x K f

{5% mucin) p.o. DWP20364

Ciprofloxacin

5.80 (3.22-10.4) 1.44 (0.80-2.61)

Control 1/4 MIC(0.007 _\Jig/ml) 1/2 MIC(0.013 \ ig /m l)

한승희

•

•

•

•

•

•

•

•

Control 1/4 MIC(0.007 \ig/ml) 1/2 MIC(0.013 \Lg/ml)

■ ■■ MIC(0.025 ng/m/) 2 MIC(0.049 Hg/m/) 4 MIC(0.098 ng/m/)

Fig. 6 — Microscopic observation of Escherichia coli TEM exposed to DWP20364( x 1,000).

E. co/f T E M

^{DW P20364}

Fig. 6

D W P 20364

M IC (0.025

g /m /)

4

fila m e n t

O F L X

C P F X

결 론

새로운 퀴놀론계 항생제인

^{DW P20364}

Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae

Entcmcoccus faecium M D 8 b

^{D W P} 20364

^{C P F X}

⁸

^{S P F X}

²

O F L X

8 ~ 16

^{p- lactam}

^{M R S A}

^{O F L X}

(Staphylococcus spp.(14), Enterococcus spp.(4), A- cinetobacter spp.(2), Pseudomonas spp.(9 ). Klebsiella spp.(2)

Serratia spp. (6 ))

C P F X

⁵⁰

⁸

^{S P F X}

⁵

^{C P F X}

2 ~ 4

S P F X

O F L X

다 . 살균작용에 대한 효과는

^{DW P20364}

^{M IC}

DW P20364

C a ^

C P F X

S P F X

2

5~ 25% horse serum

DW P20364

^{in vitro}

^{C P F X}

^{4 ~ 5}

^{S P F X}

2 ~ 4

^{C P F X}

^{2 ~ 4}

D W P

20364

^{v i­}

tro

^{M R S A}

^{O F L X}

감사의 말씀

이 연구는

1992

G-7

C7-bicyclic

fluoroquinolone

437

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