젬시타빈 치료에 실패한 진행 췌장암 환자에서 구제 항암화학요법

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대한소화기학회지 2008;52:59-63 □ LETTERS TO THE EDITOR / AUTHOR'S RESPONSE □

젬시타빈 치료에 실패한 진행 췌장암 환자에서 구제 항암화학요법:

환자 상태에 따른 적극적인 항암치료는 생존 연장을 가져올 수 있다

Salvage Chemotherapy after Gemcitabine Failure in Patients with Advanced Pancreatic Cancer: Survival Benefit in Selected Patients

LETTERS TO THE EDITOR

저자는 ‘췌장암의 항암화학요법'이라는 제목으로 2008년 대한소화기학회지에 발표된 종설을 무척 흥미롭게 읽었습 니다.¹ 빠른 속도로 발전하는 고형암에서 항암화학요법의 변화를 고려컨대, 대한소화기학회지에서 췌장암의 항암치 료에 대한 종설을 특별 주제로 삼은 것은 무척 시기 적절하 다고 생각합니다. 특히 진행 췌장암에 관심을 가지고 있었 던 저자에게는 최근의 의료 정보를 리뷰해 볼 수 있는 좋은 기회였습니다. 하지만 몇 가지 의문 사항을 발견하였고, 이 에 대한 저자 선생님의 의견을 들어 보고자 합니다. 혹시 종 설의 내용이 독자들에게 그릇된 정보를 제공하여 췌장암의 임상 연구 및 환자의 진료에 영향을 줄 수 있을 것 같아 기 고합니다.

첫 번째 의문 사항은 진행 췌장암 환자에서 주된 일차 항 암화학요법제인 젬시타빈에 실패한 경우에 환자에게 권할 만한 치료가 있을 것인가? 진행 췌장암 환자가 젬시타빈을 기본으로 한 항암화학요법에 실패할 경우, 대개 활동 능력 이 불량하던지, 간기능 또는 소화기능이 악화되어 추가 항 암치료를 권할 만한 상태가 되지 않는 경우도 많습니다. 이 런 임상 연구를 할 수 있는 대상 환자의 수적인 제한과 연 구자 관심 부족으로 극히 소수의 논문들만 발표가 되었고 그로 인해 치료의 근거를 따지기에는 무리가 있습니다.¹ 하 지만 2005년 발표된 3상 연구(GONKO-3)에서 옥살리플라틴 (O)/플루오로피리미딘(F)/엽산(F)의 병합요법이 - 흔히 사용 하는 2주 간격의 FOLFOX가 아닌 매주 투여 받은 OFF 치료 방법 - 최선의 보존 요법에 비해 생존기간을 두 배 이상 연 장하여 더 이상 보존 요법 시행 만을 대조군으로 하는 임상 연구를 용납할 수 없어 조기 종결이 되었고 OFF 병합치료 와 옥살리플라틴을 제외한 FF를 비교하는 연구로 변경되었 습니다.² 비록 소수의 환자가 등록된 연구지만 이러한 증거 가 있는 상황에서 “두 치료법 사이에 생존기간에 있어 별다 른 차이가 없었다”라고 한 점은 심각한 오류라고 판단됩니 다. 또한 최근 프랑스 다기관 2상 임상 연구에서 보여진 것 처럼 변형 FOLFIRI 병합요법 또한 젬시타빈과 교차 내성이

없어 구제 항암요법으로 사용할 경우 효과를 발휘할 가능성 이 있습니다.³ 이런 사실을 근거로 저자 등은 젬시타빈에 실 패한 환자들의 경우, 활동 능력이 우수할 경우 적극적인 항 암치료를 시행하고 있습니다. 젬시타빈에 실패한 진행 환자 의 삶에 있어 그 양적 및 질적인 이득을 최대화하기 위해서 는 관계 전문가들의 인지와 노력이 필요한 부분이라고 생각 합니다.

두 번째 의문 사항은 진행 췌장암에서 적절한 1차 항암제 의 조합에 대해 표적 치료제의 예를 들어 cetuximab 또는 bevacizumab과 젬시타빈의 임상연구에 대해 언급하였고 그 결과가 고무적이라고 하였으나 3상 연구 결과들은 이미 2007년에 보고되어 젬시타빈 단독에 비해 이러한 조합의 이 득은 없는 것으로 결론이 나 있습니다. 최종 논문으로 발표 되지는 않았지만 적절하지 않는 논지는 환자나 의사들에게 오류를 일으킬 수 있습니다.^4,5

세 번째는 수술이 불가능할 경우 췌장암에서 완치를 기대 하기는 어렵습니다. 국소 진행 췌장암의 주된 치료는 항암 화학요법 이후 방사선 치료라고 알려져 있습니다.⁶ 항암-방 사선을 먼저 시행할 경우 항암치료 단독에 비해 선행 치료 로 인한 활동 능력 악화, 골수 회복의 지연 등으로 충분한 양의 항암제를 투여 받을 수 없기 때문입니다. 또한 항암-방 사선을 먼저 시행한 후 반응이 있는 환자의 경우 수술 절제 를 시도하였던 많은 2상 임상 연구는 결과들은 우수하지 않 았습니다.¹ 즉 국소진행 췌장암에서 선행 항암-방사선 치료 를 하더라도 완전 절제율은 높지 않았고, 수술을 시행할 수 없는 경우라면 항암치료를 먼저 시행하는 것이 유리하다면, 국소 진행 췌장암에서 수술 전 치료로 병용항암화학요법을 하는 것이 합리적인 대안이 될 수가 있겠습니다. 하지만 이 종설에는 “절제가 불가능한 환자에서 수술 전 항암치료는 고식적 항암치료와 비교하면 생존 기간 연장효과는 없다고 보고되었다.”라고 기술하였습니다. 이러한 결론의 근거는 무엇인지요? 최근 사용되고 있는 고정용량속도(fixed dose rate) 젬시타빈 주입법과 카페시타빈 병합치료와 같은 반응 율이 비교적 높은 병용항암제를 사용하는 현실에서 이러한 근거를 뒷받침할 의학적인 근거를 찾기가 어렵습니다. 이러

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한 환자들을 대상으로 술 전 선행항암화학요법에 대한 전향 임상 연구가 많이 진행되고 있으므로 이에 대한 수정이 필 요할 것으로 생각됩니다.

참고문헌

1. Kim YT. Chemotherapy for pancreatic cancer. Korean J Gas- troenterol 2008;51:111-118.

2. Oettle H, Pelzer U, Stieler J, et al. Oxaliplatin/folinic acid/

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4. Philip PA, Benedetti J, Fenoglio-Preiser C, et al. Phase III study of gemcitabine [G] plus cetuximab [C] versus gemcitabine in patients [pts] with locally advanced or metastatic pancreatic adenocarcinoma [PC]: SWOG S0205 study. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2007;25:4509.

5. Kindler HL, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. A double-blind, placebo-controlled, randomized phase III trial of gemcitabine (G) plus bevacizumab (B) versus gemcitabine plus placebo (P) in patients (pts) with advanced pancreatic cancer (PC): A preliminary analysis of Cancer and Leukemia Group B (CALGB. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2007;25:4508.

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이 재 련

Jae-Lyun Lee, M.D.

울산대학교 의과대학 서울아산병원 내과학교실

Division of Gastroenterology, Department of Internal Medi- cine, Asan Medical Center, Seoul, Korea

AUTHOR'S RESPONSE

이전 대한소화기학회지에 실린 저자의 ‘췌장암의 항암화 학요법'에¹ 대해 선생님께서 관심있게 읽어주시고 질의와 논평을 해주신 데 대해 감사 드립니다. 선생님께서 제기하 신 몇 가지 점에 대해서 답변을 해드리기 앞서, 독자들의 이 해를 위하여 특정 암에 대해 항암제를 투여하는 데 있어 일 반적인 원칙에 대한 소개부터 해야 할 필요가 있다고 판단 이 됩니다.

일반적으로 항암제 종류의 선택은 제3상 연구를 통해 적 어도 환자의 생존을 연장하는 효과가 입증된 약제들을 선별 하여 투여하는 원칙에는 모두가 동의하고 있다고 생각합니 다. 아무리 제2상 연구에서 효과가 있는 것처럼 발표된 약 제도 제3상 연구를 거치면서 효과가 없다고 결론이 나는 경 우를 그 동안 많이 경험하고 있기 때문입니다. 만약 제대로 된 제3상 연구가 없는 상태라면 고식적인 치료(best supportive care)가 기본이며, 만약 그래도 약제를 사용하려고 하면 전문가 사이에서 어느 정도 합의를 이루어졌거나 전통적으 로 인정을 받고 있는 수준에서의 약제를 선택할 수 있습니 다. 아직 치료 효과가 충분히 입증되지 않은 약물은 임상 연 구 차원에서 시도되어야 하며, 명확한 치료 방법이 확립되 어 있지 않다는 이유로 입증이 안 된 특정 치료법들을 실제 임상에서 환자들에게 곧바로 적용하는 것은 매우 주의해야 한다고 생각합니다. 그리고 특정한 치료를 개시함에 있어서 이러한 의학적인 사실은 환자들에게도 정확히 알리고 동의 를 구한 뒤 해당 치료를 시작하는 것이 원칙이 되겠습니다.

선생님이 제기하신 첫번째 질문은 췌장암 환자에서 gem- citabine에 의한 1차 치료가 실패한 경우 효과가 입증된 2차 치료 방법이 아직 없다는 저자의 주장에 대하여 2차 치료로 서 oxaliplatin/folinic acid (FA)/5-Fluorouracil (FU)을 이용한 OFF 요법이나² 변형 FOLFIRI 병합요법을³ 적극적으로 시행 하는 것이 좋다는 의견을 주셨습니다. 물론 효과적인 2차 치료제가 밝혀져 있지 않은 현재 상황에서 여러 약물을 시 도해보는 것 자체는 의미 있는 일이고 임상적으로도 긴급히 해결해야 할 과제입니다. 그러나 적어도 현재까지 gemcita- bine에 의한 1차 치료가 실패한 경우 2차 치료제로서 제 3상 연구를 통하여 공식적으로 효과가 객관적으로 입증이 된 치 료약제는 없다는 사실을 기본으로 인식한 다음에 치료에 임 하는 것이 과학적으로나 임상적으로도 합리적인 태도라고 여겨집니다. Oettle이 발표한 OFF 요법에 대한 연구는 gemcitabine에 의한 1차 치료가 실패한 46명을 대상으로 OFF 치료군과 고식적인 치료군으로 나누어 경과 관찰한 결 과 OFF군에서의 중앙생존기간이 21주로서 고식적인 치료 군에서의 10주보다도 더 우수하였습니다(p=0.0077).² 이전 저자가 발표한 ‘췌장암의 항암화학요법'에서¹ 이 결과를 인

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용함에 있어서 “두 치료법 사이에 생존기간에 있어 별다른 차이가 없었다”라고 기술하였던 것은 저자가 이들의 통계 처리 결과를 잘못 해석한 것으로서 이를 지적해주신 이재련 선생님께 감사드립니다. 그러나 이들의 결과를 바로 임상에 적용하기에는 여러 문제점들이 있습니다. 첫째는 이들의 고 식적인 치료군에서 중앙생존기간이 10주는 다른 보고들과 비교하여 너무 짧다는 점입니다. 즉 기존에 2차 항암치료를 시행 받은 환자들의 중앙생존기간은 연구에 따라 가장 짧게 는 15주에서 길게는 30주 정도로 보고되었는데,⁴ 이때 사용 된 약제들은 대부분 췌장암의 치료제로서 효과가 아직 입증 되지 않은 약제들입니다. 따라서 Oettle연구에서 고식적인 치료군의 중앙생존기간이 10주라는 것은 대상 선택에 있어 치우침이 작용하였을 가능성을 배제할 수 없으며 이로 인하 여 OFF 항암치료가 효과가 있는 것처럼 나타났을 가능성이 있습니다. OFF 항암치료의 반응률을 알아보면 그래도 어느 정도 효과를 짐작할 수 있는데 2002년부터 2008년까지 여러 연구에서 OFF 항암 치료의 반응률에 대해서는 한번도 밝힌 적이 없어서 과연 어느 정도 효과가 있는지 짐작하기도 어 렵습니다. 또한 일반적으로 췌장암에서는 항암 효과가 크지 않고 암의 진행이 매우 빠른 관계로 췌장암 환자에서 제3상 연구를 통하여 항암 효과가 입증되려면 일반적으로 대상 환 자수가 300명에서 400명 정도가 필요합니다. 더구나 2차 치 료제의 효과를 판정하는 경우에는 더 많은 대상 수가 필요 로 할 가능성이 높습니다. 따라서 46명의 환자만을 대상으 로 하여 생존기간에 있어 유의한 결과가 나타났다는 것은 일반적으로 납득하기 어려우며 이러한 문제점 점들을 조사 하기에는 이 연구 결과가 초록 형태로만 발표되어서 정확한 정보를 얻을 수 없다는 한계점이 있습니다. 선생님께서 추 천하신 변형 FOLFIRI 병합요법은³ 원래 연구 자체의 목적 이 처음부터 1차 치료제로서의 효과를 본 것이지 일차 치료 제 실패 이후 사용될 수 있는 2차 치료제로서의 효과를 본 것이 아니며, 그나마 제2상 연구이기 때문에 이러한 부족한 자료를 토대로 이것이 고식적인 치료보다 우수한 것처럼 환 자들에게 권하는 것은 아직은 너무 성급한 단계라고 보입니 다. 국내 실정에서도 아직 이 약제들의 일부는 췌장암 치료 에 인정이 되지 않고 있습니다. 선생님께서는 저자가 gemcitabine에 실패한 환자에서 구제 요법으로 아직 효과가 인정된 것이 없다는 표현에 대하여 “췌장암의 임상 연구 및 환자의 진료에 차질을 가져올 수 있다”고 하셨습니다. 그러 나 오히려 의료진과 환자에게 근거주의 의학에 입각하여 정 확한 정보를 주고 이에 따른 치료 계획(필요 시 임상 연구 를 포함)을 세우는 것이 의학적으로나 윤리적으로도 타당한 원칙이라고 생각합니다. 정확한 과학적인 근거 없이 특정 구제요법이 효과가 있을 것이라는 막연한 기대감만 가지고 환자 치료에 응용하는 것은 오히려 췌장암의 임상 연구 및

환자의 진료에 여러가지 문제를 야기할 가능성이 있다고 판 단됩니다.

췌장암에 대한 일차 치료제로서 cetuximab과 bevacizumab 은 gemcitabine과의 단독 병합으로는 처음 제2상 연구에서 효과가 있는 것처럼 발표되어 저자는 종설에서 이 결과만을 소개하였었으나¹ 아직 초록 형태의 발표이긴 하지만 최근 발표된 제3상 연구에서는 선생님의 지적과 같이 효과가 별 로 없는 것으로 나타났습니다.^5,6 이 제3상 연구는 저자가 대 한소화기학회지에 종설을 쓰기 얼마 전 초록 형태로 발표된 결과이어서 이 결과를 인용하지 못한 것을 지적해주셔서 감 사드리며 이 점은 정정되어야 하겠습니다. 이 연구 발표 과 정에서 얻는 교훈은 앞에서 강조하였듯이 역시 제2상 연구 결과만을 보고 치료에 곧바로 적용해서는 안 된다는 사실입 니다. 표적 치료제는 그러나 앞으로도 여러 다른 각도에서 치료에 응용될 가능성은 많이 있어 보입니다. 예를 들어 최 근 다른 제2상 연구에서 gemcitabine과 oxaliplatin을 같이 주 고 여기에 cetuximab이나 bevacizumab을 병합하였을 때 좋은 치료 효과를 기대할 수 있다는 결과가 보고되었습니다.^7,8 그러나 이 역시 향후 대조 연구를 통해 밝혀져야 할 사항입 니다.

선생님께서 제기하신 마지막 질문은 저자가 “절제가 불 가능한 환자에서 수술 전 항암치료는, 고식적인 항암치료와 비교하면 생존 기간 연장효과는 없다고 보고되었다.”라고 기술한 부분에 대하여 근거를 물으셨고 술전 선행항암화학 요법에 대한 전향 임상 연구를 시행 중인 연구에 영향을 미 칠 수 있는 결론이라고 지적하였습니다. 결론부터 답변드리 면 국소 진행 췌장암에 대하여 선행 항암치료로 병기를 낮 추어 수술이 가능한 환자는 저자 개인적으로도 거의 경험한 적이 없을 정도로 드물고, 이러한 사실은 최근 Kim 등의 연 구에서도⁹ 잘 나타나 있습니다. 현재까지 가장 많은 환자들 을 전향 등록하여 시행한 Kim 등의 연구에서 87명의 국소 진행 췌장암 환자들에게 수술 전 선행항암요법으로 항암제 를(＋/−방사선치료) 투여하여 병기를 낮춘 뒤 수술을 시도 하였는데 결국 이 중 1명에서만 선행항암요법 후 수술 절제 가 가능하였고 절제된 1명의 환자도 18개월 만에 사망하였 다고 하였습니다. 따라서 절제가 불가능한 환자에서 수술 전 선행항암치료는 수술 없이 고식 항암치료만을 시행한 경 우와 비교하여 전반적인 생존 기간 연장 효과는 없다고 볼 수 밖에 없습니다. 지금까지 나와있는 항암 치료 약물의 효 과를 분석 판단하여 보면 이를 이용하여 절제가 가능할 정 도로 병기를 낮춰 수술을 할 수 있는 환자 수가 극히 적어 서 전향 연구마저 불가능한 실정입니다. 따라서 국소 진행 췌장암 환자들에게 수술 전 선행항암요법이라는 표현은 실 제적으로는 없는 것이나 마찬가지라고 생각됩니다. 사실은 국소 진행 췌장암 환자들에게 완화 목적의 항암치료를 하다

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가 이중 극히 드물게 일부에서 수술 절제를 해볼 수는 있으 나 아직 그 효과는 알 수 없다고 기술하는 것이 더 올바른 표현이 되겠습니다.

이렇게 수술 전 선행항암요법이 효과가 적은 이유로서 췌 장암은 항암제나 방사선 치료에 잘 반응하지 않는 대표적인 암이어서 병기 감소가 어렵고, 드물게 영상학적으로 병기 감소가 이루어진 것 같이 보이더라도 역시 완치 목적의 절 제는 불가능한 경우가 대부분이고, 또한 대부분 췌장암은 영상에서는 나타나지 않지만 아주 초기에 이미 주위로 전이 가 많이 되어 있어서 수술 치료의 효과가 극히 제한적이라 는데 있습니다. 선생님은 gemcitabine과 capecitabine 병합치 료가 반응률이 비교적 높아서 이를 수술 전 선행항암치료로 이용해볼 수 있다고 하였으나 이 두 가지 병용요법으로도 완전 관해는 0.6%에 불과하고 부분 관해도 9%에서만 나타 나는데,¹⁰ 일반적으로 국소 진행 췌장암 환자에서 부분 관해 만으로는 주요 혈관을 싸고 있는 종양을 근치 절제술로 치 료하기가 해부학적인 구조상 어렵습니다. 따라서 이렇게 반 응률이 가장 좋다고 여겨지는 약제를 사용하여도 앞서의 Kim 등의 결과와 같이 수술 전 항암치료로 병기를 줄일 수 있을 가능성이 거의 없다고 추정됩니다. 국소 진행 췌장암 환자들에서 수술 전 선행항암요법이 효과가 있었다고 한 이 전 연구들은 생존율을 본 것이 아니라 대부분 몇 %에서 항 암 치료 후 절제가 가능하였는지에 대한 연구입니다. 이러 한 연구들의 가장 큰 오류는 절제 가능성을 판단하는데 객 관적인 지표가 없이 연구가 진행되어서 항암치료 전후를 통 괄하여 일괄적으로 기준을 적용하지 못하였고, 절제 가능성 을 주관적으로 부정확하게 판단하였던 결과 때문으로 여겨 집니다.

처음부터 수술 절제가 가능한 환자에서의 수술 전 선행항 암용법은 국소 진행 췌장암에서 수술 전 선행항암요법과는 다른 개념입니다. 그러나 절제가 가능한 환자에서의 췌장암 에서 술 전 선행항암치료는 아직 효과를 인정받지 못하고 있습니다. 오히려 수술 절제가 가능한 환자에서 수술 전 선 행항암요법 또는 방사선항암요법을 시행하다가 적절한 수 술 시기를 놓칠 수 있으며 이러한 치료 효과에 대한 제 3상 연구도 없는 실정입니다. 따라서 Neoptolemos 등은 절제 가 능한 췌장암에서 수술 전 선행항암요법은 시행하지 않아야 하며 오직 학문적으로 임상 연구 목적으로만 조심스럽게 시 도되어야 한다고 주장하고 있습니다.¹¹ 지금까지의 연구 결 과를 면밀히 분석해 보고 현재 임상에서 치료하고 있는 환 자들을 조사해 보면 이는 엄연한 현실이라 생각합니다. 오 히려 이러한 사실들을 직시하고 이러한 문제점들을 학문적 으로 극복해 나가려는 노력들이 끊임없이 계속되어야 췌장 암 치료에 있어서 진전이 있으리라 생각합니다.

참고문헌

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2. Oettle H, Pelzer U, Stieler J, et al. Oxaliplatin/folinic acid/

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7. Kullmann F, Hollerbach S, Dollinger M, et al. Cetuximab plus gemcitabine/oxaliplatin (GEMOXCET) in 1st line metastatic pancreatic cancer. First results from a multicenter phase II study. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2007 Abstract No: 128.

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김 용 태

Yong-Tae Kim, M.D.

서울대학교 의과대학 내과학교실

Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea