Department of Pediatrics, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea

Vol. 14 No. 2, November, 2006

1)

아이소나이아지드(isoniazid, INH)는 살균력이 우수하고 비용이 저렴한 항결핵 약제의 하나로, 1952년부터 결핵의 예방과 치료에 안전하게 사용 되고 있다. INH가 항결핵제로 도입된 이래, 치료 용량의 부작용으로 간독성, 말초신경염이나 과민반 응 등이 잘 알려져 있다^{1, 2)}. 한편, 드물지만 자살 목적 또는 우발적 과량 복용으로 인한 전신 발작, 혼수 및 대사성 산증과 같은 급성 중독 증상이 보 고되어 왔다. 성인의 경우 1.5 g 정도의 복용에 의 해서도 독성을 보일 수 있으며, 대량의 복용 시 (200 mg/kg 이상) 사망에 이를 수 있다^3-7). 소아 의 경우 최근 결핵 환아의 수가 줄어들고 있으나 예방적 치료 약제로 INH가 가장 흔히 사용되고 있는 실정을 감안하면, 우발적인 대량 복용 가능성 은 항상 존재한다^{8, 9)}.

저자들은 4세된 누나에 의해 INH가 과량 투여 된 후 반복적인 경련, 혼수 및 대사성 산증을 보인

책임저자 : 이경일, 가톨릭의대 대전성모병원 소아과 Tel : 04)220-9541522, Fax : 042)221-2925 E-mail : [email protected]

생후 4개월 된 남자 환아에 대해, 이 중독의 선택 적 약제인 피리독신(pyridoxine, vitamin B6)로 치 료한 증례를 경험하였기에 문헌 고찰과 함께 보고 하고자 한다.

증 례

환 아 : 최○○, 4개월, 남아 주 소 : 수차례의 경련, 혼수 상태

현병력 : 환아는 출생 후 건강히 지내왔다. 내원 일 오전에 4세 된 누나가 INH(1 tablet, 100 mg) 8알을 환아에게 먹인 일이 있었으며, 약 1시간 후 환아는 약 1분간의 강직-간대성 경련이 수차례 보 이고 혼수 상태에 빠졌고, 약물 복용 2시간 정도 경과 후 본원 응급실로 내원하였다. 환아가 복용한 약제는 활동성 폐결핵으로 치료받고 있던 환아 삼 촌이 복용하던 항결핵제 중의 하나이었다.

과거력 : 특이사항 없음.

가족력 : 특이사항 없음.

소아 급성 아이소나이아지드 중독 1례

가톨릭대학교 의과대학 소아과학교실

국동혁·조선영·이경일·이인구·이준성

= Abstr act =

A Case of Acute Isoniazid Intoxication in Childhood

Dong Hyuk Kook, M.D., Sun Young Cho, M.D., Kyung Yil Lee, M.D.

In Goo Lee, M.D. and Joon Sung Lee, M.D.

Department of Pediatrics, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea

Key Words : Isoniazid, Intoxication, Child

이학적 및 신경학적 소견 : 내원 시 활력 증후는 혈압 90/60 mmHg, 심박동수 140회/분, 호흡수 48 회/분, 체온은 36℃이었다. 환아는 급성 병색을 보 였으며, 의식 수준은 강한 자극에 반응을 보이는 혼수 상태를 보였다. 두부 및 경부 진찰 소견에서 외상은 없었으며, 대천문의 퍵륜은 없었다. 흉부와 복부 진찰 소견은 정상이었고, 피부에서도 발진이 나 특이 소견은 없었다. 신경학적 검사에서 동공 대광 반사는 정상이었으며, 심부 건반사가 무릎에 서 증가된 소견을 보였으나 병적 반사는 없었다.

검사실 소견 : 일반 혈액 검사에서 혈색소 10.6 g/dL, 백혈구 수 20,100/mm³(호중구 64.9%, 림프 구 23.7%, 단핵구 10%), 혈소판 532,000/mm³이었 다. 내원 시 시행한 동맥혈 가스 검사에서, pH 7.1, PO2 75.7 mmHg, PCO2 32.1 mmHg, bicarbonate 12.1 mmol/L, SaO2 92.2%로 경한 대사성 산증을 보였다. 혈액 화학 검사에서는 혈당 256 mg/dL로 증가한 소견을 보였으며, BUN 4.1 mg/dL, Crea- tinine 0.42 mg/dL, AST/ALT 41/31 IU/L, 그 밖에 암모니아, 전해질(Na, K, Cl, Ca, P, Mg)과 소변 검사는 정상 소견을 보였다. PT, aPTT, fibrinogen, FDP는 정상 범위에 속하고 있었고 말 초 혈액 도말 검사에서 정상 소견 보였다. 환아가 응급실에 도착하였을 당시 INH의 복용 사실을 알 수 있어서, 뇌척수액 검사와 두부 자기공명 검사는 실시하지 않았다. 5병일째 시행한 뇌파 검사 소견 은 정상이었다.

치료 및 경과 : 환아는 집에서 1분 정도의 전신 적 경련이 4-5회 있었으며, 응급실 내원하자마자 같은 양상의 경련이 다시 발생하였다. 로라제팜 0.1 mg/kg 1회 정맥 투여하였고, 이후 또 경련이 발생하여 페노바비탈을 부하(loading) 용량으로 15 mg/kg 정맥 투여 후 기도 삽관를 실시하였으며 이후 경련은 관찰되지 않았다. 비위관을 통해 위세 척을 시행하고, 복용된 INH와 같은 양(800 mg)의 피리독신(pyridoxine, vitamin B6)을 위비관을 통 해 투여하였다. 항경련제로는 페노바비탈 5 mg/kg 을 2회 나눠서 정맥 투여하였다. 보조적 치료로 세 롤(cerol)을(4 mL/kg) 하루에 4차례 정맥 투여 하

였고 대사성 산증에 대해 8.4% 중탄산 나트륨 10 mEq을 정맥으로 투여하였다. 2병일 대사성 산증은 호전되었고 경련은 발생하지 않았다. 소변은 배출 량은 비교적 정상적이었으며, 생화학 검사(혈당, BUN, AST, ALT) 모두 정상 소견 보였다. 의식 상태는 정상으로 회복되어 모친을 인식하였으며, 생징후는 양호하였다. 3병일에는 소변은 5 mL/kg/

hr 이상 배출되었고 신경학적 검사에서 정상 소견 관찰되어 비위관을 통한 경구 식이를 시작하였다.

5병일에 환아는 중환자실에서 일반 병실로 옮겨졌 고, 뇌파 검사에서 정상 소견 보였다. 이 후 환아 는 평상시와 같은 상태로 회복되어 7병일 퇴원하 였다.

고 찰

INH는 1912년 처음 항균제로 개발되었으나, 1945년에 결핵균에 대한 효과가 입증되어 1952년 부터 지금까지 대표적인 항결핵제로 전세계적으로 널리 사용되고 있다. 이 약제의 정확한 작용 기전 은 알려져 있지 않지만 마이코박테리아의 세포벽 합성을 방해하는 것으로 설명하고 있다. 경구 투여 된 INH는 위장관을 통해 빠르게 흡수되어 1-2시 간에 혈중 농도가 최고치에 이르며, 성인에서의 치 료 목표 혈중 농도는 5-8 µg/mL이다. 투여된 용 량의 20-50%는 빠르게 간에서 불활성화 되고 약 10%는 단백질과 결합하며 50-60%가 6시간 내에 소변으로 배출된다^{5, 10)}. 간에서의 대사 과정에 발생 한 대사 물질에 의한 간독성, 말초신경 증상, 관절 증상 및 약제 과민성 반응 등은 적정 치료 용량에 의한 부작용이다^1-2). 한편 과복용으로 인한 이 약 제의 급성 중독은 결핵약을 처방하는 의료인에 널 리 알려져 있지 않으며, 처방 시 이에 대한 주의를 환기함으로써 발생 가능성이 있는 급성 중독에 의 한 심각한 상황을 막을 수 있다.

INH 급성 중독의 임상 증상으로는 경련이 대표 적이며, 복용한 약물의 농도에 따라 경련 증상의 경중이 결정된다. 40 mg/kg 이하 복용으로도 경련 이 유발될 수 있으며, 80-150 mg/kg 복용 시에는

대부분 심각한 중추 신경계 증상이 나타나고, 200 mg/kg 이상 복용한 경우 조절되지 않는 경련, 대 사성 산증, 혼수 상태 및 사망에 이를 수 있다¹¹⁾. 경련 발작은 대부분 약제 복용 30-45분 내에 나타 나기 시작하여 혈액 내 최고 농도에 도달하는 2시 간 내에 대부분 관찰된다. 경련은 대부분 강직-간 대성 전신 발작 형태로 나타나고, 드물게 국소 발 작 형태의 경련도 보고되고 있다. 그 밖에 가능한 증상으로는 저혈압, 빈맥, 발열, 이상 고열증, 오심, 구토, 설사, 보챔, 기면, 모호한 복통, 어지러움 등 이 알려져 있으며, 신경학적 증상으로 혼미(의식 혼탁), 진전, 동공 확대, 부정확한 발음, 질식 발작, 소변 잔류, 운동 실조, 반사 항진, 무반사, 안구 진 탕 등의 소견이 나타날 수 있다. 검사실 소견으로 는 증가된 음이온 갭(anion gap)을 보이는 대사성 산혈증, 고혈당, 백혈구증가증, 저칼륨혈증, 당뇨, 케톤뇨, 간효소치 상승이 보고되었다. 본 증례 환 아는 INH 100 mg/kg을 복용하였으며, 혼수 상태, 반복적인 경련, 대사성 산혈증, 고혈당 및 백혈구 증가가 관찰되었다.

INH가 경련을 일으키는 기전으로 GABA(γ- amino butyric acid)의 생산 감소로 설명하고 있 다. GABA는 중추신경계에서 중요한 억제성 신경 전달 물질로서 L-glutamic acid로부터 L-glutamic acid decarboxylase와 보조인자(cofactor)인 pyri- doxal 5-phosphate의 도움을 받아 생성된다. Py- ridoxal 5-phosphate는 피리독신의 활성화 형태로 그 생성에 pyridoxine phosphokinase라는 효소의 도움이 필요하다. INH 대사물질인 INH hydrazone 은 pyridoxine phosphokinase의 작용을 억제하고, 또한 pyridoxal 5-phosphate와 결합하여 INH- pyridoxal hydrazone을 형성한다. 따라서 pyri- doxal 5-phosphate 양의 감소에 동반한 두뇌의 GABA 농도 감소가 중추신경계 흥분성을 증가시 켜 경련을 유도한다. INH 중독에서 관찰되는 대사 성 산증의 기전은 명확하지 않다. 경련에 의해 2차 적으로 발생한 유산증(lactic acidosis) 연관이 있 다고 생각되며, INH가 lactate에서 pyruvate로 변 환되는 과정(Kreb's cycle)에 관여한다⁵⁾. 대부분

경련이 조절되면 대사성 산증도 교정이 되나, 심한 대사성 산증의 경우 치료가 필요하다.

INH 중독의 진단은 보호자의 진술이나 주변 환 경의 정보에 의해 INH의 복용이 확인되면 쉽게 이루어 질 수 있다. 혈중 INH 농도는 개인간의 배 출 속도 차이에 의해 차이를 보이며, 급성기 중독 정도와 비례하지는 않는 것으로 알려져 있다^{3, 4)}. 또한 대부분 병원의 경우 INH 혈청 수치 검사는 즉시 시행할 수 없는 실정이므로, 자세한 병력, 가 족의 결핵약 복용 여부 등 환경적 정황이 진단에 중요하다. 원인이 밝혀지지 않은 중첩성 경련을 보 이는 경우 감별 진단의 하나로 약물 중독, 특히 INH 중독을 의심해 보아야 한다^{8, 9)}.

INH 중독 치료는 대부분 대증치료이다. 만약 복 용된 용량이 20 mg/kg 미만이고 4시간 이후까지 특별한 신경학적 증상이 나타나지 않는다면 의학적 관찰만으로도 충분하다. 그러나 80 mg/kg 이상 복 용한 경우에는 비록 증상이 동반되지 않더라도 길 항제인 피리독신을 투여하고 보존적인 치료를 시작 한다. 피리독신은 INH 유발성 경련이나 혼수의 선 택적 약제이다^3-15). 복용한 INH와 같은 용량의 피 리독신을 1 g당 5% 또는 10% 포도당 주사액 50 mL로 희석하여 5-10분에 걸쳐 정주한다. 만약 복 용량을 알 수 없다면 70 mg/kg(최대 용량 5g)으 로 투여한다¹²⁾. 피리독신은 경련이 멈추거나 의식 의 변화가 생길 때까지 반복해서 정주할 수 있다.

정주용 피리독신을 사용할 수 없을 때에는 먹은 양과 같은 양의 피리독신을 분말 형태로 만들어서 경구로 투여할 수 있다. 적절한 용량의 피리독신을 투여 받지 못하거나 피리독신을 투여하지 않은 경 우 경련이 재발할 위험이 높아진다. 또한 지속적으 로 혼수 상태에 빠져 있는 환자에 대해 피리독신 을 반복 투여하거나, 복용된 INH 용량보다 더 많 은 양의 피리독신 투여로 혼수에서 깨어나게 할 수 있었다는 보고도 있다¹³⁾. 피리독신의 고용량 사 용에 의한 부작용 발생률은 낮지만, 빈호흡, 마비, 경련, 반사 장애 등이 보고되어 있다. 3-4 g/kg의 피리독신을 투여한 경우 중독 증상이 나타났으며, 1 g/kg 투여한 경우에는 부작용이 없었다¹³⁾. 본 증

례에서는 정주용 피리독신이 본 병원에 비치되어 있지 않아, 경구용 피리독신 800 mg을 분말로 만 들어 현탁액 상태로 비위관을 통해 투약하였다. 이 후 환아에서 경련이 관찰되지 않았고 혼수 상태에 서 회복되었다.

경련이나 혼수가 있는 경우에는 먼저 기도 유지 를 하고, 정맥 확보와 수액을 공급하면서 경련을 조절하기 위한 항경련제를 투여한다. 다이아제팜 (diazepam)은 뇌에서 GABA의 양을 증가시키고 INH 길항제인 피리독신의 상승 작용이 있어 다른 항경련제인 페니토인과 바비튜레이트보다 INH에 의한 경련을 조절하는데 더 효과가 있다. 페니토인 의 경우 INH가 페니토인 대사를 억제하므로 주의 해서 사용한다. 이러한 항경련제에 반응하지 않을 경우, 지속적인 다이아제팜 정주나 치오펜탈(thio- pental)과 같은 마취제를 사용할 수 있다¹⁴⁾. INH 중독이 2시간 이내에 발견되었을 경우, 기도가 유 지된 상태에서 위세척을 시행하고 INH 복용량의 5-10배 되는 양의 활성탄말을 4배의 물에 섞어 비 위관을 통해 투여하고, 이뇨제를 투여할 수 있다^3,

5). 토근 시럽의 사용은 경련에 따른 흡인성 질식의 위험 가능성이 있어 금기이다. 본 증례에서는 처음 로라제팜을 투여였고, 이후에 경련을 보여 페노바 비탈을 투여하였다. 기도 삽관한 후 비위관을 통해 위세척을 시행하였으나, INH를 복용한지 2시간이 지나 활성탄말은 사용하지 않았다. 위세척, 대사성 산증의 교정, 다이아제팜, 피리독신 등으로도 경련 이 조절되지 않는 중한 중독 환자나 심각한 신기 능 부전을 갖는 환자에 대해서 혈액 투석, 복막 투 석 또는 혈액 관류를 시행할 수 있다^{5, 15)}. 혈액 투 석은 이뇨 작용이 부적절한 상태에서 INH의 제거 와 산 염기 상태를 호전시키는 데 도움을 줄 수 있다.

INH 급성 중독의 예후는 조기에 발견하고 합병 증에 대한 치료를 시작하는 것에 달려 있다. 사망 하지 않은 환자들은 대부분은 신경학적 합병증이 없이 회복되었다. 기존의 경련성 질환, 심각한 대 사성 산증, 신기능 감소는 나쁜 예후 인자로 생각 되고 있다⁵⁾.

요 약

소아에서 아이소나이아지드의 급성 중독은 매우 드물며 대부분 우발적으로 발생한다. 항경련제에 반응하지 않고 원인을 알 수 없는 반복적인 경련 과 혼수 및 대사성 산증을 보이는 환자에 대해서 는 이 약제에 대한 중독을 한번 의심해 볼 수 있 다. 피리독신은 이 질환 선택적 약제로 알려져 있 다. 저자들은 누나에 의해 우발적으로 과용량의 아 이소니아지드를 투여받은(100 mg/kg) 후 반복적인 경련, 혼수상태, 대사성 산증 및 고혈당증을 보인 4개월 남아로, 피리독신과 대증 치료로 호전을 보 인 증례를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고한 다.

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