Synthesis and Cytotoxic Properties of 3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxides

약학회지 제39권제 6 호 631■애35(1995) Yakhak Hoeji V ol. 39. N o . 6

3,4- ^디허드로 -3 ^{욕 소} -2H-1,2,4- ^{벤조치아디아전} -1,1 ^{-디목사이드}

유도체의 합성 및 세포 득성

박 혜 영* • 한 윤 정 • 이 정 옥*

이화여자대학교약학대학 , • 한국화학연구소 의약활성센터 (Received Septem ber 27, 1995)

Synthesis and Cytotoxic Properties of

3 ,4-dihy dro-3-oxo-2H-1 ,2 ,4-benzothiadiazine-1,1-dioxides

H ea-Young Park*, Y u n jo n g H an a n d Je o n g o k Lee*

School of Pharmacy, Ewha Womans University, Seoul 120-750, Korea

^Korean Research Institute of Chemical Technology, Daejeon 302-343, Korea

A b s tr a c t~ A series o f 3.4-dihydro-3-oxo-2H -l,2.4-benzothiadiazine-l.l.dioxides w ith cy to to x ic a ctiv ity a g a in s t h u m a n solid tu m o rs is described. S y n th e s iz e d c o m p o u n d s sh o w e d m ild b u t b r o a d s p e c tr u m cytotoxicity in vitro. T he lip o p h ilic s u b s titu e n ts like a lk y l, a lk o x y a n d ch loro o n b e n z e n e r in g in c re a s e d th e activity. A lso h y d ro p h o b ic g ro u p o n 3 or 4 p o sitio n o f b e n z o th ia d ia z in e w a s im p o r ta n t for th e a c ­ tivity.

Keywords □ 3.4-dihydro-3-t3xcr2H-l.2.4-bentho1Jiiadia^e-l.l-dicoddes, 3~ aryi~ 2H -1.2.4^nzoth ia d ia z in e~l. 1- oxide, sulofenur, solid tu m o rs, cytotoxicity. S R B assay.

Diarylsulfonylurea^{구조를 가진} sulofenur^(아래구

조)는 최근에 알려진 항암제로서 장암 난소암등과 같

은고형암에효과가탁월한약물이다.^® Sulofenur 의

작용기전은 잘 밝혀지지 않았으나 기존의 alkylating

agents, DNA intercalators ^{등의 항암제와는완전히}

달라서, ^주로 mitochondria^{에작용하는것으로주정되}

고 있으며 약효및득성면에서 특이하다. ^{즉기존의 항}

암제가 백혈병 등 혈액암에 효과가 큰 반면에 S U -

lofenur^{는혈액암에는거외효과가없고여러종류의 고}

형암에 항암성을나타내었다. ^또 DNA, RNA, ^단백질

할성등을차단하지않으므로오심, 탈모등의부작용이

나타나지 않고, 다만과량사용에따른빈혈과대사물로

생성되는 aniline^{유도체에 기인된 약한신득성이 부작}

용으로나타났다. 이와같이부작용■적고고형암에효과

• 본 논문에 관한 문 의 는 이 저 자 에 게 로 (전 화) 0 2 - 3 6 0 - 3 0 4 2 (팩 스) 0 2 - 3 6 0 - 3 0 5 1

률보이므로신약으로서의 개발이기대되고 있다.^3-5)

.S O , LI

^

C T

C C r

(A r in g ) r in g )

Sulofenur의작용기전을이해하고더효과있는약물

을 개발하기 위하여는 구조활성관계를 아는것이 필수

적이며. Howbert등외 보고®제 의하면 A ring의 경우

3^번이나 4^{번 위치에} electron-donating group^인 methyl, ethyl, methoxy, ethoxy 또는 halogen이처

환된경우항암효과가좋았으며, B ring^의경우 4번위

치에 chloro^{기가치환된경우효과가좋았다}. ^이밖에도

다양한 치환기를 가진 diarylsulfonylurea에 대한 연

구가진행되었으나궁^ ^두개의 arom atic ring^{의상대적인}

위처에 관한연구는거의 없다. 그러므로본연구에서는

sulfonylurea기의 conformation을 환으로 고정시킨

박혜영■한윤정• 이정윽

Ri

F»2

XX

Schem e

R i

Ra

Cl

그

i-R3

R 3C O O H

C 1C H 2C H 2C 1 Schem e I I

4 - a ry l- 3 .4 - d ih y d r o - 3 - o x o - 2 H - 1 ,2 ,4 - b e n z o t h ia d i- a z in e - 1 ,1 - o x id e계열의 물질올 만들어서(S c h e m e I)

다양한 처환기를 도입시켰을때 세포득성올 비교해 보

고자 하였다. ^또한 B r i n g의 위치를 질소에서 탄소로

바꾼 3 - a r y l- 2 H - 1 ,2 ,4 - b e n z o t h ia d ia z in e - 1 ,1 - o x id e 계열의화합물도합성하여( S c h e m e I I ) 그효과를비교

해보고자하였다.

실험방법

시약 및 재료

사 및J a n s s e n사의 것을사용하였으며 각중용매는일

제 특급 시약을 사용하였다. I R s p e c t r a는 P e r k in - E l m e r 1 4 20 In f r a r e d s p e c t r o p h o to m e te r룰사용하여 K B r p e lle t이나 N a C l c e ll에 도말하여 측정하였다. N M R s p e c t r a는 B r u k e r A M X 5 0 0 N M R sp e c - t r o m e t e r로 기록하였다. M a s s s p e c t r a는 H e w le tt- P a c k a r d 5 9 8 8 또는 H P L O M S T S 88X를사용하였 다. 융점은 T h o m a s c a p i lla li y m e lt in g p o i n t a p - p a r a t u s를사용하였으며 보정하지 않았다. T L C p la t e 는 s ilic a g e l K ie s e lg e l 6 0 F 2&1 를사용하였으며, ^{c o lu ­} m n c h r o m a t o g r a p h y에는K ie s e lg e l 6 0 (7 0 — 2 3 0 m e - s h ) 를사용하였다.

4-Phenyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l,2,4-benzothi-

adiazine-l,l>dioxide

유도체의 일반적인 합성법(화합물

1-3) - 처환된 a n i l i n e ( 0 . 0 7 6 8 i n o O과N a N H 2 2 .3 4 1

g ( 0 .0 6 m o Z )을 15분 동안 가열 환류시켰다. 여기에

b r o m o b e n z e n e 3 . 1 4 g ( 0 . 0 2 m o / )을냉각기끝에서 한

방울씩 적가한후 2^{시간더환류시켰다}. ^{반응물을냉각}

하고 e t h y l a c e t a t e (1 5 m l x 3 )로 추출한 다옴 물로

세척하였다. 유기층을건조후감압중류하였다. 잔사를

관크로마토그라피( n - h e x a n e ^ m e t h y l e n e c h lo r id e ,

2 ：3 )하였다. 계속해서 0 ° C에서 c h lo r o s u lf o n y lis - o c y a n a t e 0 .0 9 m l (0 .0 0 1 m o / )을 18 m/의 n it r o - m e t h a n e에 녹이고 ic e - c o o lin g하면서 d i a r y l a m in e 0 .0 0 0 9 m o /을n i t r o m e t h a n e 2 m /에녹인용액올 천 천히 가한다옴a l u m i n i u m c h lo r id e 0 .1 4 9 g (0 .0 0 1 1

m o / )을즉시가했다. 이혼합물을3 0분동안가열환류

시켰다. 반응물을냉각하고얼음물에부은후생긴침전

을여과하여물 로 세척하였다〶침전올c h a r c o a l로 정제 한후e t h a n o l로재결정한다.®^

1

：

2: Y ie ld 11% ； m p 1 4 2 - 1 4 3 " C； I R ( K B r ) 3 5 00 . 1700. 1350. 1190 c m '': 'H - N M R (a c e to n e - d fi)

： 8 2 .7 (s . 3 H ) , 6 . 4 - 7 . 6 ( m , 8H ) : M S m / z 28 8 0 / T ) .

3: Y ie l d 16% ： m p 175V ： I R ( K B r ) 3 5 0 0 , 1700.

1 3 8 0 , 1 2 0 0 c m ^ ^ H - N M R ( a c e to n e - d e ) ： 5 2 .0 ( m . 2 H ) . 3 .0 (t. 4 H ) . 7.2- 7.5 (m , 7 H) ： M S m / z 3 1 4 ( M 우) .

4-Benzyl-3,4-dihyldro-3-oxo-2H-l,2,4-benzothia- diazine^l,1-dioxide

유도체(화

)의 합성

처

다. 반응액을식힌 다옴 불용성 물질을 여과하고 이를

10 m /외e t h a n이로세척한후용매를감압증발하였다.

잔사를 e t h y la c e t a t e 5 0 m /에녹이고 물로 세척한후 용매를 제거하여 컬럼크로마토그라피( n - h e x a n e ：e t- h y la c e t a t e . 20 ：1) 하였다. ^계속해서 c h lo r o s u lf o n - y lis o c y a n a t e 0 .8 4 9 m Z (9 .7 6 m m o / )와 a l u m i n i u m c h lo r id e 1 . 3 3 6 g ( 1 0 .0 2 m m o / )을 위에서 설명한 방법

Pharm. Soc. Korea

14.04 16.90

15.76 17.60

12.67 13.50

10.32 7.14

11.59 12.50

7.50 9.00 8.03 6.75 6.79

76.77 123.1 16.78 41 .98 75.49

16.90 23.90 12.80 10.60 12.10

- C H - C H - C H - - C H - C H - C H -

zzzz zB B B BB -S'

p

^

^

^

K

n

n

^ 1 2 3 4 56 7 00 9 ^

3.4-디히드로-3-옥소-2H-1.2.4-벤조처아디아진-1,1-디윽사이드 유도체의 합성 및 세포 득성

과동일하게반응시켰다.

4: Y i e l d 2 6% ： m p 1 9 5 ~ 1 9 6 ° C： I R ( K B r ) 3 5 0 0 , 1 7 00 , 14 00 , 1 2 0 0 c m ■모; 'H - N M R (a c e to n e - d * ) 6 5 .4 (s , 2 H ) , 7 . 3 ~ 7 . 9 ( m , 9 H) ： M S m /z 2 8 8 ( M " ) .

5 : Y i e l d 5 3% ； m p 2 1 0 ~ 2 1 2 ° C： I R ( K B r ) 3 5 0 0 , 1 7 0 0 , 14 00 , 1 2 00 c m■느 *H - N M R ( a c e t o n e - d « ) 5 5 .4 (s , 2 H ) . 7 . 3 ~ 7 . 9 ( m , 9 H) ； M S m / z 3 2 2 ( M ^ ) .

6: Y i e l d 2 6% ； m p 1 7 9 ° C： I R ( K B r ) 3 4 0 0 , 1 6 70 , 1 3 5 0 . 1 1 7 0 c m '^ : 'H - N M R ( a c e t o n e - d 6) 8 1 .3 ( t . 3 H ) . 4 .0 (q . 2 H ) , 5 .2 (s , 2 H ) , 6 , 6 ~ 7 . 4 ( m , 7 H ) : M S m / z 3 6 6 (]V T ).

7: Y i e l d 3 0% ； m p 1 6 2 ~ 1 6 5 ° C； I R ( K B r ) 3 4 0 0 , 1 6 8 0 , 1 3 40 , 1 1 8 0 c m *； * H - N M R (a c e to n e - d « ) 8 2 .5 (s . 3 H ) , 5 .2 ( d , 2 H ) , 6 . 9 ~ 7 . 6 ( m , 7 H) ： M S m / z 3 3 6 ( M * ) .

8 : Y i e l d 2 6% ： m p 1 1 8 ° C； I R ( K B r ) 1 7 00 , 13 80 , 1 2 0 0 c m ' ； 'H - N M R C a c e to n e - d s ) 5 5 .2 (d , 2 H ) , 7 . 1 - 7 . 8 ( m , 6 H) ： M S m / z 3 5 6 (]V T ).

9 : Y i e l d 1 1 % : m p 2 6 6 ° C； I R ( K B r ) 3 4 0 0 , 16 80 , 1 3 3 0 , 1 1 5 0 c m ' ； ' H - N M R ( a c e to n e - d e ) 5 2 ,0 ( m , 2 H ) , 2 .8 (t. 4 H ) , 5 .2 (s , 2 H ) , 6 . 6 ~ 7 . 4 ( m , 7 H ) .

10: Y i e l d 7 1% ： m p 2 0 9 - 2 1 1 ° C： I R ( K B r ) 3 4 0 0 , 1 6 6 0 , 1 3 7 0 . 1 1 8 0 c m ' : * H - N M R ( D N S O - d 6) 6 0 .9 (t, 3 H ) , 1 .3 ( m . 2 H ) , 1 .6 ( m , 2 H ) . , 2 .1 ( m , 2 H ) . 2 .9 (t, 4 H ) , 4 .0 ( t . 2 H ) . 7 . 1 - 7 . 8 ( m , 3 H) ； M S ( C I ) m / z 2 9 5 (]VT + 1 ).

3-Ary I-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1 -dioxide (11- 12)

의 일반적인 합성법

가한후 5시간가열환류시켰다. 용매를 감압중발한 후

e t h a n o l로세척 여과하였다.®

11：Y i e l d 44% ：m p 2 8 0 ° C 이상: I R ( K B r ) 3 3 0 0 , 1 3 0 0 . 1 1 7 0 c m '': 'H - N M R ( a c e t o n e - d ^ ) 5 7 .2 - 7 A ( m . 5 H ) . 7 A - 7 .9 ( m . 5 H) ： M S m / z 2 5 8 a v T ) .

12: Y i e l d 5 3% ： m p 224V：I R ( K B r ) 3 3 0 0 , 1 2 8 0 . 1 1 7 0 c m' ' ： ^ H - N M R (a c e to n e - d e ) S 4 . 2 ( d , 2 H ) . 7.5-7.G ( m . 5 H ) . 7 . 7 - 8 . 0 ( m . 5 H) ： M S m / z 2 7 2 (]V T ).

세포독성검색

T able I — In vitro cy to to x icity o f 3,4-dihydro-3-oxcr2 H - 1 ,2 ,4 - b e n z o th id ia z in e - l. 1-oxides

C o m p o u n d

s u b s titu e n t I C 50 (ug/ml)

R i R 2 Ra A 5 4 9 S K - O V - 3 S K - M E L - 2 X F 4 9 8 H C T 1 5 9

243.32 55.23 11.20 10.23 11.10 235.49

34.59 10.20 11.65 10.76 96.51

10.45 13.10 13.41 11.27 92.33

13.70 16.50 13.96 174.64

12.60 14.92 19.14 H

H H M e

C l H

H

H H E t O

H H

박혜영• 한윤정• 이정윽

T able I I ~ In vitro cyto to xicity o f 3- a ry l- 2 H - 1 .2 .4 - benzo thiadiazine- l. 1-oxides

S u b s t itu e n t I C 5o (u g /m /)

c o m p o u n d

R i R 2 R 3 A 549 SK - O V - 3 S K - M E L - 2 X F 4 9 8 H C T 1 5 9

S u lo fe n u r 7.50 9.00 8.03 6.75 6.76

11 H H P h 12.60 13.70 13.10 10.20 1120

12 H H B z 49.90 -

S K - M E L - 2 ( h u m a n m e l a n o m a ) , X F 4 9 8 ( h u m a n C N S ) . H C T - 1 5 ( h u m a n c o lo n )에 대 하 여 억 제 효 과 를 측 정 하 였 다. 측 정 치 로 부 터 각 물 질 의 5 0 % I n ­ h i b i t i o n c o n c e n t r a t i o n값 을 계 산 하 여 세 포 득 성 정 도 를 비 교 하 였 다.

결과 및 고찰

S u l f o n y l u r e a 기 를 환 으 로 고 정 시 킨 다 옴 A r i n g에 는 a k ly l, a lk o x y , c h lo r o등의 치 환 기 를, B r i n g 위치 에 는 a lk y l, p h e n y l, b e n z y l, p - c h lo r o b e n z y l기 를 도 입 하 여 그 효 과 를 비 교 한 본 연 구 에 서 는 먼저 환 을 이 룬 화 합 물 둘 의 세 포 득 성 이 s u lo f e n u r 보 다 약 2배~ 1 0배 낮 았 으 나 여 러 종 류 의 고 형 암 세 포 에 비 숫 하 게 효 과 가 있 는 것 으 로 나 타 났 다( T a b le I 과 I I ) .

A r i n g의 치 환 기 에 따 른 효 과 률 살 펴 보 면 먼저 화 합 물 1-3의 효 과 를 비 교 해 볼 때 처 환 기 가 전혀 없 는 화 합 물 1의 경 우 효 과 가 없 었 으 며 치 환 기 가 하 나 있 는 화 합 물 2 보 다 는 R i R 2 두 위 치 에 처 환 되 면 서 일 정 한크 기 롤 가 지 는 화 합 물3의 경 우 훨 씬 효 과 가크 게 나 타 났 다. 또 화 합 물 5 ~ 9의 효 과 를 비 교 할 때 A r i n g에 e t h o x y , m e ­ t h y l . c h lo r o등 의 치 환 기 가 있 는 경 우 IC so 값이 1 0 ~ 1 5

u g / m /으 로 비 숫 하 였 다. 그 러 므 로 A r i n g에 는 적 절 한 크 기 의 처 환 기 가 있 어서 지 용 성 을 중 가 시 켜 주 는 것 이 효 과 적 측 면 에 서 좋 을 것 이 라 예 상 된 다. 이 것 은 e le c - t r o n d o n a t i n g g r o u p , li p o p h i li c g r o u p이 효 과 를 중 진 시 킨 s u lo f e n u r의 구 조 활 성 관 계 ® 와 도아 주 유 사 하 여 서 b e n z o t h ia d ia z i n e 계 열 의 물 질 도 같 은 부 위 에 작 용 하 는 것 으 로 추 정 될 수 있 겠 다.

A r i n g에 치 환 기 가 없 는 화 합 물 1, 4 , 5의 경 우 모 두 효 과 가 저 조 하 게 나 타 났 으 며 B r i n g은 p h e n y l < b e n ­

z y l ( p - c h lo r o b e n z y l의순 서 로 효 과 를 나 타 낸 것 을 알 수 있 었 다. 그 러 나 A r i n g이 i n d a n e인 화 합 물 3 , 9, 10의 경 우 에 는 B r i n g 치 환 기 가 p h e n y l, P - c h lo r o ­ b e n z y l 및 b u t y l로 바 뀌 었 을 때 커 다 란 차 이 룰 볼 수 없 었 다. 또 한 B r i n g의 위 처 틀 N 4에서 바 로 옆의 C 3로 옮 긴 화 함 물 1 1 ,1 2외 경 우 p h e n y l기 를가 진 11은 효 과 가 좋 았 으 나 b e n z y l기 를 가 진 12는 전혀 효 과 가 없었 다. 여 기 에 서 s u lf o n y lu r e a기의 c a r b o n y l 산 소 가 꼭 필 요 한 것 은 아 니 라 는 것 과 B r i n g의 위 처 가 중 요 함 을 알수 있 다.

이 상 의 결 과 로 부 터 3 .4 - d ih y d r o - 3 - o x o - 2 H - l,2 ,4 - b e n z o t h ia d ia d i a z i n e - 1 , 1 - d io x id e유 도 체와 작 용 하 는 부 분 에 3가 지 결 합 부 위 가 있 을 것 으 로 추 정 된 다. 즉 A r i n g과 결 합 하 는 h y d r o p h o b ic p o c k e t ( S 1 ) , s u l- f o n y lu r e a외 질 소 와 수 소 결 합 하 는 부 위, B r i n g과 h y - d r o p h o b ic결 합 축 부위 ( S 2 )로 서, S 1 에 는 i n d a n e인 경 우, S 2에 는 c h lo r o b e n z y l인 경 우 가 크기 , 지 용 성 등 이 잘 맞 아 서 h y d r o p h o b ic 결 합 이 강 하 게 이 루 어 지 는 것 으 로 생 각 된 다. 그 러 나 S 1 과 S 2의 거리 및각 도 가 중 요 하 며 , S 2는 비 교 적 수 소 결 합 부 위 와 비 교 적 가 까 운 곳 에 존 재 하 여 서 N 4에 b e n z y l 또 는 c h lo r o b e n z y l이 처 환 된 경 우 에 거리 및각 도 가 잘 맞 으 나, C 3에 치 환 기 가 있 는 경 우 에 는 b e n z y l기 보 다 길 이 가 탄 소 하 나 짧 은 p h e n y l기 가 잘맞 는 것 으 로 추 정 된 다.

결 론

S u lf o n y lu r e a의 c o m f o r m a t io n을 환 으 로 고 정 시 킨 3 ,4 - d ih y d ro - 3 - o x o - 2 H - 1 ,2 ,4 - b e n z o t h i a d i a z in e - l, 1- d io x id e 계열 물 질 은 s u lo f e n u r와 비 교 할 때 약 효 는 약 하 지 만 여 러 종 류 외 고 형 암 세 포 에 세 포 득 성 을 나 타 내

Pharm. Soc. Korea

3.4-디허드로-3-윽소-2H-1.2.4-벤조치아디아진-1.1-디윽사이드 유도체의 합성 및 세포 득성

었다. A r i n g에 c y c lo p r o p y l. m e t h y l, m e t h o x y .

c h lo r o등적절한크기 및지용성을 갖는치환기가존재

할 때 효과가 크게 나타났다. B r i n g의 경우에도 p -

c h lo r o b e n z y l기처럼지용성을갖는치환기가적절하였

다. 또b e n z o t h i a d i a z i n e외3번탄소에B r i n g이있는 경우에는b e n z y l보다p h e n y l기로치환된화함물이 더 효과가좋았으므로A r i n g과B r in g사이외거리및각

도가약효에중요한영향을미치는것을알수있었다.

감사의 말씀

이논문은이화여자대학교교수연구비에 의하여연구

되었으며 이에감사드립니다.

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7 ) B o r d e r . B . B ., E h lh a r d t , W . J . . G r in d e y . G . B . a n d H o u g h t o n , P . J. ： D is c o v e r y o f n o v e l a n ­ tin e o p la s tic s u lf o n y lu r e a s . Drug of the future 17, 1111 (1 99 2).

8) Y v e s , G . a n d A tk in s o n , J . ： A n e w s y n th e s is o f 1.2, 4 - b e n z o th ia d ia z in e s a n d a s e le c tiv e p r e p a r a t io n o f c r a m in o b e n z e n e s u lfo n a m id e s . I Chem. Soc. Per­

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9) J ia n g . J . B ., H e s s e n , D . D ., D u s a k , B . A .. D e x te r , D . L .. K a n g , G . J . a n d H a m e l. E. ： S y n th e s is a n d b io lo g ic a l e v a lu a tio n o f 2 - s ty ry lq u in a z o lin - 4 (3 H )- o n e s . a n e w c la s s o f a n t im it o t o x ic a n t ic a n c e r a g e n ts w h ic h in h ib it t ib ilin p o ly m e r iz a tio n . J. Med.

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10) M o n k s , A . S c u d ie ro . D .. S r e h a n , P ., S h o e m a k e r , R ., K e n n e th . P .. D a v id , V ., H o s e , C ., L a n g le y . J . a n d C r o n is e , P. ； F e a s ib ility o f a h ig h - flu x a n ­ tic a n c e r d r u g sc re e n u s in g a d iv e rs e p a n e l o f c u l ­ t u r e d h u m a n t u m o r cell lin e s . J. Natl Cancer Inst.

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