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기술시장정보
키랄의약 핵심중간체 개발
(색인어 : 키랄촉매, 키랄살렌, 키랄화합물, 키랄의약, 키 랄 ECH)
2008. 1
기술평가정보유통시스템
본 자료는 기술평가정보 유통 활성화를 지원할 목적으로 신기술아이디어사업화타당성평가 사업(중소기업청 시행)의 기술시장동향분석보고서의 일부 내용을 개정ㆍ보완하여 작성된 것 으로서, 본 자료에 수록된 내용은 신뢰할만한 자료로부터 얻은 것이나, 그 정확성이나 완전 성을 보장할 수 없습니다. 따라서 본 자료는 어떠한 경우에도 법적 책임소재에 대한 증빙자 료로 사용될 수 없습니다.
또한, 본 보고서의 내용을 인용하고자 하는 경우에는 반드시 그 출처가 기술평가정보유통시 스템임을 밝혀야 합니다.
< 목 차 >
제 1 장 기술동향 분석 ···1
제 1 절 기술개요 ···1
1. 개념 및 특성 ···1
2. 응용분야 및 파급효과 ···3
제 2 절 기술현황과 전망 ···3
1. 국내외 기술개발동향 ···3
2. 대체기술 및 경쟁기술 동향 ···8
3. 향후 기술전망 ···10
제 3 절 특허선행기술 ···11
1. 해외 주요특허 분석 ···11
2. 국내 주요특허 분석 ···17
제 2 장 시장동향 분석 ···22
제 1 절 시장 개요 및 특징 ···22
1. 시장의 개요 ···22
2. 시장의 특성 ···27
3. 기회요인과 위협요인 ···30
제 2 절 국내외 시장현황 및 전망 ···30
1. 세계 및 국내시장 현황 ···30
2. 수요예측 ···33
참고 문헌 ···36
< 표 목 차 >
<표 1> 키랄촉매 관련 특허 ···17
<표 2> 의약품 전체 매출 가운데 단일이성체의 의약품이 차지하는 규모 ·· 23
<표 3> 키랄 기술이 만들어 낼 부의 규모 ···24
<표 4> 중요한 키랄 중간체 ···24
<표 5> 키랄 기술 활용 산업분야 시장 ···32
<표 6> 2002년 키랄 기술 활용 의약산업 분야 시장 점유율 ···32
<표 7> 키랄 기술 활용 의약산업 분야별 세계시장 ···33
<표 8> 키랄 기술 활용 의약산업 분야 지역별세계시장 ···33
< 그 림 목 차 > <그림 1> Daiso사의 미생물을 이용한 키랄 중간체 제조 공정 ···10
<그림 2> 키랄에피클로로히드린으로부터 제조되는 키랄 의약품 중간체 ···· 26
<그림 3> 키랄에피클로로히드린 및 이들 중간체이용 키랄의약품 제조예 ·· 26
<그림 4> 키랄에피클로로히드린로부터 제조된 대표적 키랄 의약품 ···27
제 1 장 기술동향 분석
제 1 절 기술개요
1. 개념 및 특성
광학활성을 갖는 키랄 빌딩 블록을 입체 선택적으로 합성하는 방법은 유기합성 에서의 핵심 연구 분야로써, 생체 분자, 키랄 의약, 천연물의 합성에 이용된다.
키랄촉매는 키랄의약품의 제조에 필수적으로 요구되는 키랄 의약품 중간체를 비대칭 합성법으로 제조하기 위해 필요하다.
(M은 B 또는 Al을 나타내고, X는 할로겐을 나타낸다.)
제조 반응에서 키랄 의약품 중간체의 광학순도와 수율을 개선하고, 또한 재처 리 없이 재사용이 가능한 안정성이 개선된 키랄 촉매의 개발이 요구된다.
키랄 촉매를 이용하여 의약품 중간체의 핵심 기초 원료로 널리 사용되는 라세 미체 epichlorohydrin(ECH)을 원하는 특정 광학 이성질체로 제조하여 품질과 가 격 경쟁력이 우수한 키랄 ECH를 얻었으며, 키랄 ECH는 (S)-(-)-4-Chloro-3-hydroxybutyronitrile(CHBN), Ethyl(S)-(-)-4-chloro- 3-hydroxy-butyrate (CLHB), Ethyl(R)-(-)-4-cyano-3--hydroxybutyrate (CNHB),
(S)-(+)-3-Chloro-1,2-propandiol (CPD) 등 다양한 의약품 핵심 중간체를 제조하기 위한 출발물질로 다시 사용될 수 있다.
metal-salen 키랄 촉매의 가장 큰 기술적 특징은 기존의 metal-salen 촉매가 monomer로 이루어진 것과 달리 metal-salen의 dimer로 이루어진 키랄 촉매라는 점이다.
monomer로 이루어진 기존의 metal-salen 키랄 촉매의 경우에는 라세미체 ECH 가 한 개의 촉매 분자와 결합하고 물 분자가 다른 촉매 분자와 결합한 후 두 분 자 반응에 의해 가수분해 반응이 일어나는 데 비해, cobalt-salen의 dimer 키랄 촉 매는 한 촉매 분자 내에 라세미체 ECH가 결합하고 동일한 촉매 분자의 다른 쪽 에 물 분자가 결합하여 동일 촉매 분자 내에서 가수분해 반응이 일어 나는 분자 내 반응에 의해 광학분할이 일어난다. 이 dimer 키랄 촉매를 이용해 키랄 ECH 제조를 제조하면 보다 우수한 입체 선택성 및 반응성을 나타낼 수 있으며, 또한 이 dimer 키랄 촉매는 기존의 monomer 키랄 촉매가 갖고 있던 반응이 진행되면 서 Mn-OAc의 결합이 해리되는 문제도 해결하였으므로, 기존 키랄 촉매에 비해 높은 광학순도와 수율을 나타낼 수 있고 반응이 종결된 후 키랄 촉매의 재사용도 가능하다는 장점을 갖고 있다.
2. 응용분야 및 파급효과
가. 기술의 활용성
키랄 ECH는 단순히 한 두 종류의 원료의약품 중간체로 사용되는 화합물이 아 니라 탄소수가 3에 불과한 극히 기본적인 building block 화합물이어서 이를 기반 으로 하여 수많은 고부가 가치의 원료의약품 제조하게 되므로 결과적으로 수많은 종류의 의약품 제조시 이 키랄 촉매 기술을 활용하는 결과를 가져오게 되므로 이 기술의 활용범위는 매우 크다고 할 수 있다.
나. 기술의 확장 가능성
다. 산업적 파급효과
키랄 ECH는 제약분야에서 다양한 종류의 키랄 중간체를 합성하는 데 사용되는 핵심적인 기본 중간체에 해당하는 화합물이므로 키랄 ECH를 높은 광학순도와 고 수율로, 그리고 경제적으로 제조할 수 있게 되면 그 효과는 키랄 ECH 하나에 그 치는 것이 아니라 그로부터 얻어지는 수많은 키랄 중간체들에도 그 영향이 미치 게 되므로 원료의약품 산업 전반에 걸쳐서 큰 파급효과를 가져올 수 있다.
또한, 중간체들이 연속적인 제조공정 중 단계별로 차례로 얻어질 수 있는 경우 에는 어느 한 단계에서 얻어지는 중간체 사업이 성공하면 그와 관련된 공정 중에 생산되는 다른 중간체 사업에도 경제적인 면에서 큰 상승 효과를 가져올 수 있다.
제 2 절 기술현황과 전망
1. 국내외 기술개발 동향
가. 국내동향
국내에서는 새로운 metal-salen계 키랄 촉매를 통해 키랄 원료의약품을 보다 효율적으로 생산하기 위한 기술 연구는 이루어지고 있지 않다. 다만, 키랄 원료의 약품의 중요성이 증가함에 따라서 키랄 원료의약품 중간체를 제조하기 위한 새로 운 공정을 개발하여 키랄 원료의약품의 기본적인 building block들을 생산하는 기 술들이 일부 업체에 의해 개발되고 있으며, (R)-Glycidyl butyrate와 같은 일부 키 랄 중간체들이 생산 및 판매되고 있다. 국내 업체들의 기술은 대체로 탄소수가 4 인 (s)-3-Hydroxy-γ-butyrolactone(HGB)의 생산 공정을 다양한 원료의약품 중간체 제조를 위한 기반기술로 하고 있다.
나. 해외동향
metal-salen계 키랄 촉매에 관한 기술개발은 주로 해외에서 활발하게 이루어지 고 있는 데, 그 화학구조에 따라서 (1) metal-salen의 monomer로 이루어진 키랄 촉매, (2) 고분자 담체에 metal-salen을 결합시킨 키랄 촉매, (3) metal-salen의 dimer 또는 oligomer로 이루어진 키랄 촉매의 세 개의 군으로 나누어 볼 수 있 다.
(1) monomer 형태인 metal-salen계 키랄 촉매
monomer 형태의 metal-salen 키랄 촉매에 관한 연구는 주로 양이온성 metal과 상대음이온의 종류 및 그들의 조합을 변화시키거나 salen 리간드의 구조 및 치환 기를 다양하게 변화시킴으로써 촉매의 안전성 및 에난티오머 선택성을 개선시키 는 방향으로 이루어지고 있다.
양이온성 금속으로는 가장 대표적인 Mn 이외에도 V, Cr, Co, Ti, Ru 등이 사 용되고 상대음이온 및 salen 리간드에 변화를 준 다양한 키랄 촉매들의 화학구조 의 예를 보이면 다음과 같다.
(2) 고분자 담체와 결합시킨 metal-salen계 키랄 촉매
metal-salen 촉매에 유기 또는 무기 고분자 담체를 결합시켜서 제조하는 키랄
촉매에 관한 연구도 많이 이루어지고 있는 데, 유기 고분자 담체로서는 스티렌, 메타크릴레이트 등이 있으며, 무기 고분자 담체로서는 실리카가 사용된다. 이들의 화학구조를 보이면 다음과 같다.
이렇게 유기 또는 무기 고분자 담체와 결합한 키랄 촉매는 monomer인 키랄 촉매에 비해서 다음과 같은 장점을 갖는다.
․ 촉매를 반응시약과 반응 생성물로부터 분리해 내기가 용이하다.
․ 값비싼 촉매를 재활용하는 방법이 간단해 진다.
․ 금속 복합체를 고분자량의 담체에 결합시킴으로써 휘발성과 독성을 없앨
수있다.
․ 촉매의 반응 부위를 서로 격리시킴으로써 촉매의 불활성화를 최소화 시 킬 수있다.
(3) Dimer 또는 Oligomer 형태의 metal-salen계 키랄 촉매
metal-salen 촉매 monomer를 dimer화 하여 두 개의 monomer가 상보적으로 작용하도록 함으로써 촉매로서의 반응성을 개선시키려는 시도가 보고 되었으며, 그 dimer의 화학구조는 아래와 같다.[Jacobsen et al., J. Am. Chem. Soc. 120, pp.10780-10781, 1998, 이하에서 “선행문헌(1)”이라 함]
또한, 더 나아가 metal-salen 촉매의 monomer를 oligomer화 함으로써 반응성 을 개선시켜 monomer보다 훨씬 적은 양으로도 촉매 활성을 충분히 나타낼 수 있게 하려는 시도도 보고 되었는데, 그 oligomer의 화학구조는 아래와 같다.
[Jacobsen et al., J. Am. Chem. Soc. 123, pp.2687-2688, 2001(이하에서 “선행문헌 (2)”라함)/Jacobsen et al., Tetrahedron: Asymmetry, 14, pp.3633-3638, 2003(이하 에서 “선행문헌(3)”이라 함]
2. 대체기술 및 경쟁기술 동향
가. 국내 업체 기술현황 및 수준
metal-salen계 키랄 촉매를 개발 중이거나 개발한 국내 업체는 거의 없으며, 일 부 국내 업체에서 키랄 촉매와 무관하게 제조되는 라세미체 ECH를 생산하고 있 기는 하나 (S)- 또는 (R)-에난티오머 형태의 키랄 ECH를 생산 및 판매하고 있는 국내업체도 거의 없다.
한편, 국내 업체 중 키랄 ECH 이외의 다른 종류의 키랄 원료의약품 중간체들 을 기존에 알려진 키랄 분리방법을 이용해 생산하는 업체는 일부 존재하는 바, 업 체별로 관련된 키랄 기술에 관해 정리해 보면 다음과 같다.
(1) 삼성정밀화학
삼성정밀화학은 L-carnitine의 제조방법(US 6342034 B1, 2002. 1. 29.), 키랄 에 스테르의 제조방법(US 6475773 B2 2002. 11. 5.), 키랄 (S)-2,3-이치환-1-프로필아민 유도체의 제법(US 6417403 B1 2002. 7. 9.), 광학활성 (S)-3,4-에폭시부티릭 산염의 제조방법(US 6284902 B1, 2001. 9. 4.)에 관한 특허를 확보하고 촉매와 무관하게 키랄 원료의약품 중간체를 제조하는 공정의 개발과 관련된 연구를 진행하고 있다.
한편, 촉매로서 메틸아민 및 멜라민 촉매 등을 개발하였으나, 이 촉매에 대한 기 술은 아직 키랄 원료의약품 중간체 제조와 연결되고 있지 못하다.
(2) SK(주)
SK(주)에서는 효소 촉매에 의한 가수분해 공정을 이용해 (R) 또는 (S)-Tetrahydro-2-furoic acid를 광학 분할하는 방법에 관한 연구를 진행하고 있 다.(WO 01/92553 A1 및 WO 01/92554 A1, 2001. 12. 6.)
(3) 에스텍 파마(주)
에스텍 파마(주)에서는 효소 반응에 의해 α-(1,4) 결합의 올리고당을 제조한 후 이를 (S)-3-Hydroxy-γ-butyrolactone (HGB)로 전환하는 산화반응 기술을 개발하여 99.5%ee 이상의 고광학 순도를 가진 HGB를 제조하고 있다. 또한 수용액 상에서 반응이 가능한 키랄 에폭사이드 제조 기술을 개발하여 이를 이용한 다양한 키랄 원료의약품 중간체를 제조하고 있다.
(4) 한솔 케미칼
한솔케미칼에서는 이미 알려져 있는 광학이성질체의 분리방법들을 이용해 다양 한 키랄 원료의약품의 buiding block 화합물들을 제조하고 있으며, 판매되고 있는 키랄 화합물의 예로는 (R)-Glycidyl butyrate, (S)-1-Amino-3-chloro-2-propanol․
HCl, (R)-1-Amino-2- propanol, (R)-Glycidyl nosylate 등을 들 수 있다.
나. 해외 업체 기술현황 및 수준
(1) Rhodia-Chirex 사 (미국)Jacobsen's Catalyst에 관한 원천 기술을 보유하고 있는 미국 회사이다.
Jacobsen's catalyst 중에서 금속으로 Mn 또는 Co, 상대음이온으로 OAc를 채택한 monomer 형태의 metal-salen 키랄 촉매를 이용해 ECH 등의 원료의약품 중간체 를 생산하고 있으며, 영국에서 키랄 중간체를 제조하여 전세계의 주요 제약회사들 에 판매하고 있다.
(2) Daiso 사 (일본)
Daiso 사에서는 미생물을 이용하여 아래와 같은 공정을 거친 ECH 등의 키랄 화합물을 얻는 기술을 개발 완료하였으나, 제조된 에난티오머의 광학순도가 98%ee 정도에 머물러 상업성이 떨어지는 문제가 있었다.
<그림 1> Daiso사의 미생물을 이용한 키랄 중간체 제조 공정
Daiso 사에서는 이 문제를 해결하기 위해 2000년에 미국 Rhodia-Chirex 사로부 터 Jacobsen's Catalyst를 이용해 에난티오머를 속도론적으로 광학분리하는 기술을 Licensing-In 하여 현재는 상기 촉매를 이용해 ECH을 비롯한 다양한 원료의약품 중간체를 톤 단위로 안정적으로 생산하고 있다. 특히 제약 분야에서 수요가 날로 증가하고 있는 ECH의 경우에는 년간 수백톤을 생산할 수 있는 능력을 갖추고 있 다.
3. 향후 기술 전망
metal-salen 키랄 촉매는 원료 의약품 중간체인 ECH와 같은 에폭사이드 화합 물의 속도론적 광학 분할을 하여 에난티오머를 얻는 데에 이용되는 기술이다. 그 러므로, metal-salen 키랄 촉매 기술은 되도록 적은 양의 촉매를 사용해서 광학순 도가 보다 높은 에난티오머를 보다 높은 수율로 얻고, 키랄 촉매는 재처리하지 않 거나 간단한 재처리만으로 광학분할 반응에 재사용이 가능하도록 하여 에난티오 머의 제조단가 를 낮추는 방향으로 기술이 발전되어 왔다.
앞서 해외 기술동향에서 살펴본 바와 같이 처음에는 Jacobsen's catalyst를 근간 으로 하여 중심 금속과 상대음이온의 종류, salen 리간드의 화학구조의 변화 등을 통해서 metal-salen 촉매의 효율을 개선하고자 하는 여러 시도들이 있었다. 그러 나 이러한 방법들만으로는 촉매의 효율을 개선하는 데 한계가 있어서, metal-salen 키랄 촉매를 유기 또는 무기 고분자 담체와 결합시켜 보다 효율적으 로 촉매가 반응에 관여할 수 있도록 하려는 시도가 있었다. 나아가 2개 이상의 metal-salen 키랄 촉매를 결합시켜 dimer 또는 oligomer화 하려는 시도들이 이루 어졌는데 이러한 시도는 촉매작용기전을 변화시키고 촉매의 재사용이 가능해지게 하는 한 단계 발전된 기술이라고 할 수 있다.
효소를 촉매로 사용한 바이오카이로테크놀로지(Biochirotechnology: 생물학적 비대칭 합성기술)는 간단한 키랄 분자에서부터, 생체 내 생명현상을 유지하는 데 중요한 물질인 아미노산, 펩타이드, 단백질, 탄수화물, 핵산, 지질, 당지질 등의 생 체분자의 합성에 뿐만 아니라, 생리 활성을 나타내는 키랄 의약이나, 천연물들의 합성에 유용하다. 효소를 이용한 합성 반응은 반응 조건이 온화하고, 환경 친화적 이기 때문에 에너지 소비가 적고, 환경 문제를 적게 유발하는 장점을 갖고 있다
현재 사용되는 효소 촉매는 그 수가 아직도 적은 편이나, 유전 공학 및 효소 분리 기술이 더욱 발전하여 효소의 대량 생산이 좀 더 효율적으로 이루어진다면, 이용 가능한 효소의 수도 대폭 늘어나게 될 것이며 이에 대응하여 키랄 분자를 합성하는 다양한 효소 방법 개발이 연구되고 있다1).
제 3 절 특허선행기술
1. 해외 주요특허 분석
키랄 촉매로 사용되는 다양한 유기금속 화합물들 중 키랄 촉매가 속하는 그룹
1) “ 키랄 알릴 에스테르의 제조 방법”, 한국기술거래소: 기술 및 시장 동향
인 metal-salen계 키랄 촉매를 중심으로 하여 해외 업체의 특허 등록 현황을 살펴 보면 다음과 같다.
(1) 미국 특허등록공보 제5637739호
(1997. 6. 10. 특허권자: Research Corporation Technologies, Inc. 미국)
이 특허에는 아래와 같은 일반식을 가진 metal-salen계 키랄 촉매가 특허 등록 되어 있다.
상기 식에서 M은 +3의 산화가를 가지는 전이금속이온, A는 음이온, n은 3, 4, 5, 6 중의 하나, X1 또는 X2 중 적어도 하나는 아릴, 1차 알킬, 2차 알킬, 3차 알 킬, 이종 원자를 함유하는 알킬이며, X3 또는 X4 중 적어도 하나는 아릴, 1차 알 킬, 2차 알킬, 3차 알킬, 이종 원자를 함유하는 알킬이며, Y1 또는 Y2 중 적어도 하나는 아릴,1차 알킬, 2차 알킬, 3차 알킬, 할라이드, NO2, 이종 원자를 함유하는 알킬이고, Y4 또는 Y5 중 적어도 하나는 아릴, 1차 알킬, 2차 알킬, 3차 알킬, 할 라이드, NO2, 이종 원자를 함유하는 알킬이며, Y3 및 Y6은 독립적으로 수소, 1차 알킬 중에서 선택되며, R1과 R4는 서로 트랜스이며, 그들 중 적어도 하나는 1차 알킬과 수소 중에서 선택되며, (C)n 부분의 탄소는 수소, 알킬, 아릴, 및 이종 원 자로부터 선택된 치환기를 가진다.
특기할만한 점은 우리나라에는 상기 특허 (1)의 대응특허가 등록이 되어 있지 않다는 점이다. 그러나, 미국 외에 유럽 및 일본에서는 대응특허가 등록이 되어 있다. [EP B1 제521099호(1997. 12. 29.), JP B2 제3487847호(2004. 1. 19.)]
(2) 미국 특허등록공보 제5663393호
(1997. 9. 2. 특허권자: Research Corporation Technologies, Inc. 미국)
이 특허에는 아래와 같은 화학구조를 가진 metal-salen계 키랄 촉매 화합물이 특허 등록되어 있다.
상기 식에서 M은 +3의 산화가를 가지는 전이금속 이온, A는 음이온, n은 0, 1, 2, 중의 하나, X1과 X2 중 적어도 하나는 아릴, 1차 알킬, 2차 알킬, 3차 알킬 및 이종 원자를 가진 알킬들로부터 선택되고, X3 또는 X4 중 적어도 하나는 아릴, 1 차 알킬, 2차 알킬, 3차 알킬 및 이종 원자를 가진 알킬로부터 선택되고, Y1～Y6 은 독립적으로 수소, 할라이드, 알킬, 아릴, NO2, 이종 원자를 함유하는 알킬 중 에서 선택되고, R1～R4중 적어도 하나는 수소, CH3, 1차 알킬로 이루어진 첫 번 째 그룹에서 선택되고, 만약 R1이 첫 번째 그룹에서 선택되면 R2 및 R3는 아릴, 2차 알킬, 3차 알킬, 이종 원자를 함유하는 알킬로 이루어진 두 번째 그룹에서 선 택되며, 만약 R2가 상기 첫 번째 그룹에서 선택되면 R1 및 R4가 상기 두 번째 그 룹에서 선택되며, 만약 R3가 첫 번째 그룹에서 선택되면 R1 및 R4가 상기 두 번 째 그룹에서 선택되며, 만약 R4가 상기 첫 번째 그룹에서 선택되면 R2 및 R3가 상기 두 번째 그룹에서 선택된다.
이 특허 명세서 컬럼 23 및 26에는 상기 키랄 촉매의 금속으로 Mn+, 음이온으 로 PF6-를 사용한 구체적 예가 각각 기재되어 있으며, 그들의 화학식은 다음과 같 다.
상기 특허(2)는 앞서 (1)에 기재한 미국 등록특허 제5637739호의 family에 속하 는 특허로서 (1)의 미국등록특허와 마찬가지로 우리나라에는 특허등록이 되어 있 지 않지만 앞서 기재한 대로 유럽과 일본에는 상기 (1)번 특허의 권리범위와 이 (2)번 특허의 권리범위를 함께 포함하는 특허가 등록이 되어 있다. [EP B1 제 521099호 (1997. 12. 29.), JP B2 제3487847호(2004. 1. 19.)]
(3) 미국 등록특허공보 제6589948호 (2003. 7. 8. 특허권자: Eukarion, Inc. 미국)
이 특허에는 아래와 같은 환상(cyclic) 구조를 가진 metal-salen 키랄 촉매가 특 허 등록되어 있다. 하기 구조식에서 M은 금속, A는 음이온, X1 및 X2는 독립적으 로 수소, 할로겐, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 등이며, R1～R4는 독립적으로 수소, 할
로겐, 알킬, 아릴 등이며, Z는 -(CH2)m-(m은 1 이상) 등의 브릿지 그룹이며, Q1과 Q2는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 헤테로아릴 등이며, n은 0, 1, 또는 2이다.
상기 화학식을 가진 키랄 촉매의 구체적 예로는 다음과 같은 것들이 이 특허 명세서에 예시되어 있다.
상기 특허(3)은 2000. 11. 28.자 미국 특허출원 제09/724776호를 우선권 주장의 기초로 하고 있는 출원으로서 국제 특허 출원시 유럽, 일본, 한국 등이 모두 지정 국가로 선정되어 있으나, 유럽, 일본 및 한국에서는 아직 특허등록이 되어있지 않 은 상태이다.
2003년 1월 1일부터 2007년 12월 31까지 미국, 유럽, 일본에서 출원된 “키랄 촉 매‘ 관련 특허를 KIPRIS에서 검색하였다. ”chiral catalyst"라는 검색어로 미국의 경우 14건이 등록되었고 유럽에서는 2건, 일본에서는 7건의 특허가 검색되었다.
검색한 결과는 다음과 같다.
<표 1> 키랄촉매 관련특허
국가 공보번호 발명의 명칭
미국
RE038947 Method of enantioselectively catalyzing a reaction 07291739 Chiral catalysts for asymmetric acylation and related
transformations
07265249 Enantioselective alpha-fluorination of aldehydes using chiral organic catalysts
07220870 Hydrolytic kinetic resolution of cyclic substrates 07154005 Synthesis of alpha fluoroalkyl amines
07151070 Chiral catalyst, process for preparing the same and its use in the oxidate coupling of naphthols
06897332 Process for the cyanation of aldehydes 06894172 Chiral cheating agent and chiral catalyst
06878665 Diphosphines, their complexes with transisition metals and their use in asymmetric synthesis
06841667 Nucleophilic kinetic resolution of cyclic substrates using silyl azides
06800766 Hydrolytic kinetic resolution of cyclic substrates 06743922 Chiral catalysts for asymmetric acylation and related
transformations
06610894 Increasing enantioselectivity in reductions with borane reagents 06603015 Synthesis of epothilones
유럽
1849792 Biohosphine ruthenium complexes with chiral diamine ligands as catalysts
1728872 Biosynthetic production of (5S,6S)-6-amino-5-ydroxycyclohexa - 1,3-diene-1-carboxylic acid (2,3-CHA)
일본
2007119452 New chiral catalyst and method for producing chiral carboxylic acid compound by using the same
2007112812 Stereoselective ring opening reaction
2006131758 Method for producing chiral polymer and chiral polymer obtained by the method
2005060340 Method for prodiction of optically active beta-amino acid derivative
2005053931 Process for synthesis of azetidinone
2004148290 Chiral catalyst and epoxidation reaction catalyzed thereby
2003340287 Chiral catalyst, catalytic oxidation, and disproportionation reaction, and production of epoxychroman and taxol
출처 : KIPRIS, 2003년 1월 1일~ 2007년 12월 31
2. 국내 주요특허 분석
국내 metal-salen계 키랄 촉매 및 개선된 키랄 고정상 컬럼과 관련하여 특허출 원 및 등록된 주요 기술 내용을 정리해 보면 다음과 같다.
가. metal-salen계 키랄 촉매 관련 특허
키랄 촉매의 화학구조에 따라서 metal-salen의 monomer 형태를 가진 키랄 촉 매에 관한 특허, metal-salen를 고분자화 시킨 형태로 이루어진 키랄 촉매에 관한 특허, metal-salen의 dimer 형태로 이루어진 키랄 촉매에 관한 특허의 3 종류로 나뉘어 진다. 상기 3종류의 특허들은 모두 salen 리간드의 중심금속인 양이온형 금속에 대응하는 상대음이온을 친핵성이 약한 것으로 선택 도입함으로써, 기존 촉 매에서 상대음이온이 해리되어 촉매 활성의 감퇴와 라세미화를 일으키는 문제점 을 해결하여 탁월한 에난티오머 선택성을 나타내고 촉매 재생처리 없이도 반복 사용이 가능하도록 한 것을 공통된 특징으로 하고 있다.
(1) 한국 등록특허 제0319045호
(우선권 주장일: 2000. 5. 24. 등록일: 2001. 12. 14.)
이 등록특허의 신규한 metal-salen 키랄 촉매는 다음과 같은 구조를 가지고 있 다.
상기 구조식에서 X1～X8은 각각 수소 원자 또는 C4～C10의 알킬기를 나타내 고, Y1 및 Y2는 각각 수소 원자, Z는 PF6를 나타내고, R1 및 R2 는 둘 중 하나가 수소 원자이고, 나머지 R1 및 R2가 서로 결합하여 -(CH2)n- (이 때 n은 3～6의 정수)를 형성한다. 이 특허는 미국, 중국, 일본, 유럽, 인도 등을 지정국으로 하여 국제특허 출원(PCT/KR01/00854)되었는데, 미국에서 이 키랄 촉매 자체에 대해서 는 특허등록되지 못했으며, 이 키랄 촉매를 이용한 키랄 에폭사이드의 제조방법에 대해서만 US B2 제6720434호(등록일: 2004. 4. 13)로 특허등록되었다.
(2) 한국 등록특허 제0342659호
(우선권 주장일: 2000. 12. 15. 등록일: 2002. 6. 18.)
이 등록특허의 신규한 키랄 고분자 metal-salen 촉매는 다음과 같은 반복단위 를 가진 고분자이다.
상기 구조식에서 R1, R2 및 R3는 고리를 이루어 4개 내지 10개의 원자로 구성 된 카보사이클 혹은 헤테로사이클을 나타내고, X1～X6은 각각 수소 원자 또는 t- 부틸기를 나타내고, Y1 및 Y2는 각각 수소 원자이고, M은 Co, Cr, V, Fe, Mo, W 및 Ru중에서 선택된 금속 원자를 나타내고, Z는 PF6 및 BF4 중에서 선택된 상대 음이온을 나타내고, m은 8～20의 정수, n은 1～6의 정수이다. 이 특허는 유럽, 미 국, 일본 등을 지정국으로 국제특허출원(PCT/KR01/02120)되어 있다.
(3) 한국 등록특허 제0368002호
(우선권 주장일: 2001. 6. 27. 등록일: 2002. 12. 30.)
이 등록특허의 신규한 키랄 metal-salen 촉매는 아래 구조식과 같이 metal-salen의 dimer로 이루어진 구조를 가지고 있다.
상기 구조식에서 R1, R2, R'1, R'2 및 R3는 고리를 이루어 4개 내지 10개의 원 자로 구성된 카보사이클 혹은 헤테로사이클을 나타내고, X1～X8은 각각 수소 원 자 또는 t-부틸기를 나타내고, Y1 및 Y2는 각각 수소 원자이고, M은 Co, Cr, Mn, Fe, Mo 및 Ni 중에서 선택된 금속 원자를 나타내고, L은 B 또는 Al을 나타내고, Q는 할로겐 원자를 나타내고, n은 0～4의 정수이다. 이 특허는 미국, 중국, 일본, 유럽, 인도등을 지정국으로 하여 국제특허출원(PCT/KR02/01219)되었으며, 유럽에 서 EP B1 제1292602호(등록일: 2004. 4. 7.)로 등록되었다.
2003년 1월 1일부터 2007년 12월 31까지 국내에서 출원된 “키랄 촉매‘ 관련 특 허를 KIPRIS에서 검색하였다. ”키랄“이라는 검색어로는 1,628건이 출원된 것으로 나타났고 ”키랄, 촉매“라는 검색어로는 1,162건이 출원된 것으로 나타났으며 ”키 랄, 촉매, 의약품“이라는 검색어로는 32건이 출원된 것으로 나타났다. 또한 “키랄, epichlorohydrin" 이라는 검색어로 검색한 결과 한국해양연구원에서 출원한 ”광학 선택적 에폭사이드 가수분해 효소 및 이를 이용한 광학순도 에폭사이드의 제조방 법“(등록번호:1008030930000)에 관한 1건 만 출원 등록되었다. ”키랄 살렌“이라는 검색어로 검색한 결과 1건이 출원되었으나 이는 거절된 것으로 나타났다. ”키랄 촉매“라는 검색어로 검색한 결과 3건이 출원되었고 이중 학교법인 성균관대학교 가 출원한 ”신규한 광학활성 2,6-이치환된 테트라하드로 피란 유도체 및 그 제조 방법(등록번호:1005458920000)” 1건만 등록되었다.
제 2 장 시장동향 분석
제 1 절 시장 개요 및 특징
1. 시장의 개요
가. 관련 산업 현황
현재 시판되고 있는 상당수의 의약품은 화학적 성질이 동일한 두 개의 입체 이 성질체의 혼합물이다. 그러나 이 두개의 입체이성질체 중 하나는 약효가 다른 하 나에 비해 약하거나 전혀 없는 경우가 많으며 입체이성질체의 혼합물로 부터 약 효가 있는 이성질체만을 분리하거나 다른 화학적 경로를 통해 합성이 가능하다면 상용 약량이 절반으로 줄어들 것이기에 광학활성 물질의 제조는 제약분야의 최대 관심사항으로 떠오르고 있는 실정이다.
1992년 미국 FDA는 광학활성의약품 개발에 대한 새로운 정책 방향을 제시했 는데 이에 따르면 의약품 개발 시 각각의 단일 이성질체의 독성자료 등을 요구함 으로써 약효가 우수하고 부작용이 적은 광학활성 단일 이성질체로의 신약 개발을 적극 유도하고 있다. 이러한 미국 FDA의 정책 결정에 따라 단일 이성질체로 판 매되는 광학활성 의약품의 수가 최근 급격히 증가하는 추세로서 1993년의 경우 1850종의 천연 및 합성의약품 중 절반 이상이 광학활성 의약품이며 이 중 절반 이상이 단일 이성질체로 시판된 바 있다. 더욱이 1994년도 의약품 판매 상위 25 품목 중 광학활성 의약품은 17 품목으로 전체 품목의 70%를 점유하고 있다. 이러 한 단일 이성질체의 매출비중은 매년 큰 폭으로 증가하고 있으며 향후 전체 의약 품의 60% 이상이 순수 이성질체로 판매될 전망이다.
<표 2>은 지난 3년 동안 의약품 전체 매출 가운데 단일 이성체의 의약품이 차 지하는 비율을 잘 나타내고 있으며 이러한 추세로 볼 때, <표 3>와 같이 키랄 기 술이 만들어 낼 부의 규모는 앞으로 10년간 최소 매년 11% 이상의 지속적인 성 장이 예상 된다.
이처럼 키랄 의약품 시장이 점진적으로 증가함에 따라 최종 키랄 의약품을 효 율적으로 합성할 수 있는 키랄 중간체나 혹은 다양한 모습의 연출이 가능한 키랄 중간체의 상업적인 성공도 앞으로 더 많이 이루어지리라 기대된다. 키랄 의약품 중간체 중에서 대표적인 것이 <표 2-3>에서 보는 바와 같이 광학활성 에폭사이드
이며, 이는 의약품 및 정밀화학제품의 합성 중간체로 산업적 응용 범위가 넓은 물 질이며, 에폭사이드 가수분해를 비롯한 촉매의 입체 특이적 가수분해 반응 등을 통해 효율적 생산이 가능하다.
광학활성 에폭사이드를 포함하는 의약품 중간체 사업은 합성이 어려워 고난이 도의 기술이 요구되는 광학활성 의약품 개발에 비해 상대적으로 단시간 내에 개 발이 용이하면서도 부가가치가 매우 큰 연구 분야로 잘 알려져 있다. 광학활성 에 폭사이드의 생산을 위한 화학합성법에는 비대칭 에폭시화 반응 (asymmetric epoxidation)과 금속촉매를 이용한 광학분할 방법이 있다. 생물학적 방법에는 효 소를 이용한 epoxidation과 광학분할(resolution) 방법이 있다.
<표 2> 의약품 전체 매출 가운데 단일이성체의 의약품이 차지하는 규모
(단위 : 10억달러)
년 도 2000 년 2001 년 2002 년
10억달러
약효균
Total Market
단일 이성체
Total Market
단일 이성체
Total Market
단일 이성체 Sales Market
Share Sales Market
Share Sales Market Share 항암제 15.6 12.2 78 % 17.0 13.8 81 % 18.7 16.8 90 %
항생제 31.7 25.9 82% 33.0 26.9 82% 33.7 26.8 80%
혈액제제 15.4 12.0 78% 16.5 10.7 65% 17.8 13.8 78%
호르몬 22.0 15.2 69% 26.0 18.8 72% 29.9 19.4 65%
심혈관제 46.6 27.7 59% 50.0 30.0 60% 52.5 30.4 58%
백 신 7.3 3.4 47% 8.5 4.3 51% 9.2 4.5 49%
항바이러스제 19.1 5.9 31% 20.0 6.1 31% 21.0 6.7 32%
안 약 7.4 2.3 31% 8.0 2.5 31% 8.5 2.7 32%
중추신경제 53.9 9.3 17% 55.0 10.5 19% 56.6 12.0 21%
호흡기질환제 40.5 6.5 16% 42.0 7.9 19% 43.5 9.3 21%
위장약 47.2 4.2 9% 50.0 5.4 11% 53.0 7.2 14%
피부약 18.4 1.3 7% 18.5 1.2 6% 18.6 1.1 16%
진통제 23.0 1.2 5% 23.5 1.2 5% 24.0 1.2 5%
기 타 41.9 5.9 14% 42.0 6.8 16% 42.2 7.2 17%
총 액 360.0 133.0 34% 368.0 139.3 36% 387.0 151.9 37%
출처 : C&EN, pp. 45-55, 2003
<표 3> 키랄 기술이 만들어 낼 부의 규모 (단위 : 10억달러) 분 류
년 도 수 익 연평균 성장률(%)
1999년 4.80
2000년 5.40 12.5
2001년 6.10 13.0
2002년 7.00 14.8
2003년 7.74 10.6
2004년 8.57 10.8
2005년 9.53 11.1
2006년 10.61 11.3
2007년 11.85 11.7
2008년 13.28 12.1
2009년 14.94 12.5
자료: C&EN, pp 45-55, 2003
<표 4> 중요한 키랄 중간체
화 합 물 키랄 합성 사용
d-(-)-beta-Acetyl-thiobutyric acid ACE inhibitors (Captopril)
(+)-2-Aminobutananol Ethambutol
4-Benzyl-2-oxazolidinone Piperazic acid
(S)-(+)-1-Bromo-2-methylbutane Optically-active Grignard reagent, (S)-2-Butanol Chiral nematic crystals
Pharmaceutical, Agrochemicals (S)-3-tert-Butylamino-1,2-propanediol Timolol
(S)-3-Butyn-2-ol Alkaloids, Prostaglandins, Steroids, 3-Buten-2-ol
L-2-Chloropropionic acid (R)-Phenoxypropionic herbicides Diacetone-D-glucose Chiral auxiliary
D-Dihydrophenylglycine Cefradine, cefroxadine
Epicholrohydrin Glycidol
D-p-Hydroxyphenylglycine Amoxicillin (S)-Indoline-2-carboxylic acid ACE inhibitors
(R)-2,3-o-Isopropylidene SN-glycerol Beta-blockers, (S)-Atenolol Phenylethylamine Selegiline, Dextroamphetamine D-Phenylglycine Ampicillin, Cefalexine, Cefaclor l-threo-Phenylserine Phenicol antibiotics, Thiamphenicol
(S)-Pipeloic acid Levobuvicaine
l-Proline ACE inhibitors
D-Valine Fluvalinate, Pyrethroid insecticide D-alpha-Methylvaline Arsenal® herbicide
자료 : C&EN, pp. 45-55, 2003
나. 목표시장의 범위
키랄 중간체 중에서 키랄 에피클로로히드린(chiral epichlorohydrin, ECH)은 3 개의 탄소를 가진 키랄 중간체(빌딩 블록)로서 다양한 용도로 활용 가능한 옥시레 인 작용기와 클로로기를 가지고 있어서 <그림 2>과 같이 키랄 에피클로로히드린 의 작용기를 적절하게 변화시켜 S-CLHB, S-CHBN, R-CPD, S-HTF, R-GB, S-HPL, S-HGB, CHD, R-APD, R-CNHB 등의 다양한 키랄 중간체를 제조할 수 있는 기본 물질이다.
키랄 에피클로로히드린 및 키랄 에피클로로히드린으로부터 제조되는 키랄 중간 체들은 <그림 2>에 나타낸 것과 같이 고혈압치료제(propanolol), 항생제 (paniphenem, oxazolidinone), 항바이러스제(cidofovir), 심장혈관치료제 (banidipine), L-carnitine(유아뇌성장 촉진제), 콜레스테롤 저하제(atorvastatin), 에 이즈치료제(tenofovir) 등의 임상적으로 사용되고 있는 키랄 의약품들을 제조하는 데 중요한 중간체로 활용될 수 있다.
키랄 에피클로로히드린 및 이들 키랄 중간체로부터 제조되는 키랄 의약품의 대 표적안 예로는 <그림 4>과 같이 키랄 에피클로로히드린에서 얻어지는 R-PAD로 부터 제조되는 Propanolol(고혈압치료제), 키랄 에피클로로히드린에 트리메틸아민 을 반응시켜서 제조되는 L-Carnitine(유아 뇌성장 촉진제, Lonza 社, ‘99년 매출액 4억달러), 키랄 에피클로히드린에서 얻어지는 S-HGB, R-CNHB로부터 각각 제조 되는 Atorvastatine(고지혈증 치료제, Pfizer社, '99년 매출액 40억달러), 키랄 에피 클로로히드린으로 얻어지는 S-CHBN으로부터 제조되는 Paniphenem(항생제, Sankyo社, ‘98년 매출액 2.5억달러) 등이 있다.
이처럼 키랄 에피클로로히드린 관련 시장은 키랄 에피클로로히드린 및 이로부 터 제조되는 키랄 중간체들을 여러 가지 키랄 의약품 중간체로 활용할 수 있어 관련 제품의 종류가 많고 목표시장 범위가 넓은 편으로 사업적으로 활용도가 높 다고 말할 수 있다. 따라서 목표 시장의 범위는 키랄 에피클로로히드린 시장 및 키랄 에피클로로히드린 작용기를 변화시켜 제조되는 키랄 중간체 시장으로 구 될 수 있다.
<그림 2> 키랄 에피클로로히드린으로부터 제조되는 키랄 의약품 중간체
<그림 3> 키랄 에피클로로히드린 및 이들 중간체 이용 키랄 의약품 제조 예
<그림 4> 키랄 에피클로로히드린로부터 제조된 대표적 키랄 의약품
2. 시장의 특징
가. 주요 수요처
(1) 국내 수요처키랄 에피클로로히드린 및 이의 키랄 중간체에 대한 국내 수요처는 주로 키랄 에피클로로히드린으로부터 제조될 수 있는 키랄 의약품을 제조하는 외국회사에게 키랄 의약품 중간체를 납품하는 국내 제약회사나 키랄 중간체 제조 화학회사이다.
대표적인 국내 수요처는 의약중간체 사업부를 신설하여 키랄 의약원제 사업중 에 있는 LG이며, FDA cGMP 시설인증을 받은 업체로서 해외 선진제약사에 키랄 중간체를 포함한 의약원료를 수출하고 있는 한국 화인케미칼, (S)-HGB로 부터 L-Carnitine을 생산하는 삼성정밀화학이 주요 수요처가 될 수 있다.
(2) 해외 수요처
키랄 에피클로로히드린 및 이의 키랄 중간체에 대한 해외 수요처는 주로 키랄
에피클로로히드린으로부터 제조되는 키랄 완제 의약품인 베타-차단제 (propanolol), 항생제(paniphenem, oxazolidinone), 항바이러스제(cidofovir), 심장혈 관치료제(banidipine), L-carnitine(유아 뇌성장 촉진제), 콜레스테롤저하제 (atorvastatin), 에이즈치료제(tenofovir) 등을 제조하여 판매하는 외국 제약회사 및 이들 회사에게 키랄 의약품 원료 및 중간체를 납품하는 회사 등이 될 수 있다.
대표적인 해외 수요처는 영국의 키랄 의약원료 제조회사인 Cambrex社, API社 (Mitsubishi Chemical의 자회사로서 Pfizer社의 Atorvastatin제조 중간체인 S-CLHB 공급회사), 인도의 Ranbaxi社(내수용 Atorvastatin 제조하기 위해 CNHB 수입), 고지혈증 치료제인 Atorvastatin 제조사인 Pfizer社(Atorvastatin 제조 중간 체인 CNHB를 연간 약 450톤 사용), 선진 주요 제약회사에게 키랄 의약원료를 공 급하는 Borregaard社와 AstraZeneka社 등이 될 수 있다.
나. 수요의 특성
키랄중간체의 수요는 키랄의약품의 성장과 밀접한 관련이 있으며 특히 뇌신경 질환 및 호흡기 분야의 치료제 분야에서 키랄의약품에 대한 수요가 높은 편이다.
일례로 천식치료제인 싱귤레어는 단일 이성질체 의약품으로서 2000년 이후 판매 성장률이 60%에 달하는 거대품목이다.
Pharmacetical Research & Manufacturers of America (PhRMA) 사에 의하면 1996년 이후 FDA에 의해 승인된 신약의 수는 점차 줄어들고 있는 실정이나 신약 개발의 평균 기간은 1960년 이후 거의 2배로 증가한 것으로 나타났다. 아울러 기 존 오리지널 제품들의 특허기간이 만료됨에 따라 제약회사의 수익구조에 큰 변화 를 불러오고 있다. 따라서 제약회사들은 기존에 라세믹 화합물로 공급되던 의약품 을 단일 이성질체 제품으로 대신하는 전략을 취하고 있으며 이를 통해 제네릭 의 약품의 추격을 방어하는 수단으로 활용하려는 추세이다. 그 예로서 Forest Laboratories의 경우 라세믹 형태로 생산하던 항우울증치료제인 Celexa(citalopram) 의 특허기간 만료가 다가옴에 따라 약리활성을 갖는 키랄 citalopram에 대한 의약승인을 신청한 상태이다. 이처럼 많은 제약사들이 라세믹 제품을 단일 이성질체인 키랄제품으로 새롭게 의약승인을 받고자 함에 따라 키랄 합성기술을 보유한 화학회사들에 대한 시장 수요도 증가추세에 있다.
키랄 제품에 대한 전반적인 수요 충실도에도 불구하고 의약품의 완제품을 생산 하는데 필요한 키랄 원료 의약품 및 이들을 제조하기 위해 사용되는 키랄 중간체 까지도 지속적이고 안정적인 원료공급을 원하고 있기 때문에 수요자의 경우 공급 자 선택 시 무엇보다도 원료공급 회사의 생산설비 용량이나 회사의 안정도를 중
요하게 고려하고 있는 것도 하나의 특징이다. 키랄에피클로로히드린 및 이들 키랄 유도체들은 시장 점유율이 높은 약효군인 고혈압치료제(propanolol), 항생제 (paniphenem, oxazolidinone), 항바이러스제 (cidofovir), 심장혈관치료제 (banidipine), L-carnitine(유아뇌성장 촉진제), 콜레스테롤저하제(atorvastatin), 에이 즈치료제(tenofovir) 등의 제조에 필요한 키랄 중간체로 활용 가능한 품목들로서 시장의 수요욕구는 충분히 큰 것으로 생각되며 고객충실도가 높을 것으로 판단된 다.
다. 공급의 특성
전통적으로 수요자들은 키랄합성 기술을 비롯한 고난위도 기술제품에 대해 무 조건적 수용형태를 받아들여왔다. 그러나 이러한 추세는 점차 바뀌고 있으며 키랄 합성기술이 다양해 짐에 따라 누가 얼마나 저렴한 비용으로 제품을 공급할 수 있 는 가가 시장수요를 확보하는 여건이 되고 있는 것이다. 실제로 비대칭 합성에 사 용되는 다양한 촉매들을 많은 회사가 경쟁적으로 개발 중에 있으며 이들 촉매가 기존의 촉매보다 월등히 향상된 것은 아님에도 특허권 회피 등의 방안으로 다양 한 생산방법들이 소개되고 있다. 그 예로서 기존의 비대칭 촉매에 의한 생산방법 뿐 아니라 최근에는 생물촉매를 이용한 키랄중간체 합성에 대한 업체의 관심이 높고 simulated-moving-bed technology (SMB)라고 하여 새로운 키랄중간체 분리 기술도 선보이고 있는 실정이다. 이러한 모든 노력은 오로지 대량생산이나 생산수 율을 높임으로서 생산단가를 낮추어 가격경쟁력을 확보하기 위한 것으로서 현재 는 몇 몇 회사에 의해 주도되고 있는 시장가격이 향후 치열한 기술개발경쟁을 통 해 시장 가격을 자연스럽게 끌어내리는 요인이 될 것으로 전망되고 있다.
최근의 라세믹 스위치(racemic switch) 열풍과 함께 신약 개발과 관련된 세계의 의약화학업계의 관심은 광학적으로 순수한 optical active 물질을 합성하는 연구 및 라세믹체로부터 단일 에난티오머를 분리해내는 키랄분리(chiral resulution), 에 난티오머의 순도를 정확하게 측정할 수 있는 분석기술들에 집중되고 있으며 이러 한 chiral discrimination technology를 확보하기 위해 제약사 및 키랄중간체 공급 업체들의 경쟁이 치열한 편이다. 이와 같은 chiral switch의 선두적인 업체는 미국 의 Sepracor를 들 수 있으며 최근 개발되고 있는 약물들의 특성은 과거와는 달리 새로운 적응증을 개발하여 단일이성체로 개발하거나 또는 이성체 중의 활성 대사 체를 신약으로 개발하는 경우가 점점 늘어나고 있는 추세이다. 그러나 이러한 전 략들은 이성질체 신약이 물질특허로서 보호를 받지 못하고 용도특허나 제법특허 에 의해서만 보호가 되는 경우가 많은 최초 개발사들의 경우 처음 물질특허 개발
당시부터 이러한 단일이성체데 대한 많은 연구를 하고 있는 추세여서 후발 회사 들이 직접 이 분야에 뛰어드는 데는 한계를 보이고 있다.
지금까지 비대칭합성이나 키랄촉매 등을 사용하여 선택적으로 단일이성질체를 합성할 수 있는 기술들을 바탕으로 몇 개의 업체가 키랄 중간체 시장을 선점하고 있는 실정이나 아직까지는 이러한 첨단 화학기술들이 대량생산 체제에 이용될 수 있는 경우는 매우 제한적이서 키랄 기술의 상업적 활용을 위해 요구되는 안정적 인 대량생산 방법에 대한 연구가 공급업체들 사이의 시장주도권을 결정하는 주요 요인이 될 것으로 예상되고 있다.
3. 기회요인 및 위협요인
Strength Weakness
■ 키랄 에피클로로히드린 제조 관련 경쟁력 있는 요소기술 보유
■ 공정기술상 독점적 특허권을 회피 할 수 있는 산업재산권 확보
■ 요소기술을 활용하여 다양한 키랄 중간체 파이프라인 구축
■ 낮은 회사 지명도로 외국 거대제 약사와 교류 어려움
■ 국내ㆍ외 마케팅 라인구축 부족
■ 성공적인 라이센싱 또는 전략적 제휴 경험 부족
Opportunity Threat
■ 시장수요의 증가와 목표 제품군의 확대 예상
■ 키랄 의약품 중간체 관련 국내ㆍ 외 시장의 높은 성장률
■ 국내 경쟁회사 없음
■ 자체 대량 생산설비 부족
■ 대체기술에 대한 내부적 보완 체 계 미흡
■ 중국산 키랄 중간체와 가격경쟁
제 2 절 국내외 시장현황 및 전망
1. 세계 및 국내시장 현황
프로스트 앤 설리반 (Frost and Sullivan)사의 제약사업 리포트에 의하면 전체 제약사업 중 키랄화학 분야가 가장 주목받는 분야로서 성장잠재력이 높은 것으로 평가되었다. 이는 개발 중인 대부분의 의약품이 키랄 중간체에 기초한 것으로부터
알 수 있는데 특히 의약품의 용량을 결정하는 최종 단계에 가까운 downstream 단계에서 chirality가 요구된다는 점에서 산업성장의 전망을 더욱 밝게 해주는 요 인으로 평가하고 있다. 프로스트 앤 설리반의 추정치에 따르면 2002년 키랄 화합 물 시장은 약 70억 달러였으며 2009년에는 149억 달러 규모로 성장할 것으로 전 망되었다.
시장조사기관인 프리도니아그룹 (Freedonia Group)의 발표 자료에 의하면 키랄 중간체 및 키랄화학품에 대한 수요는 2005년 까지 해마다 9.4%의 성장이 기대되 며 2005년에는 151억 달러에 이를 것으로 계산되었다. 이 중 76%인 115억 달러가 제약회사의 수요규모로 추정된다. 아울러 키랄중간체가 키랄의약품 시장에 미치는 영향을 조사한 Technology Catalysts International의 조사자료에 의하면 2001년 기준으로 전체 4100억 달러 규모의 의약품 시장 중 36%인 1470억 달러가 단일 이성체 의약품인 것으로 파악되었으며 이는 1999년도의 32%, 2000년도의 34%와 비교할 때 지속적인 성장을 하고 있음을 나타내고 있다.
키랄 중간체 중 키랄 에피클로로히드린은 가장 수요범위가 넓은 제품으로서 에 폭시 수지, 합성글리세린, 계면활성제, 이온교환수지 등의 원료, 섬유처리제, 가소 제, 안정제, 살충 살귬제, 의약품 원료, 글리세린 유도체의 합성, 염소화고무 안정 제 등에 사용될 수 있다. 그러나 실제 용도로는 글리세린과 에폭시수지 제조에 주 로 이용된다. 에피클로로히드린 및 키랄 에피클로로히드린로부터 제조되는 대표적 인 키랄 중간체의 국내ㆍ외 시장규모는 정확한 수치를 산출하기는 곤란하다.
가. 키랄 기술 활용 산업분야 세계시장
키랄 기술 활용 산업분야 총 시장은 <표 2-4>에서 보듯이 2001년 10억 250만 달러에서 2002년 11억 530만 달러로 증가되었으며, 2003년에 12억 590만 달러로 예상되어 연평균 8.8%의 시장 증가로 2008년에는 18억 4,170만 달러에 이를 것으 로 예상된다. <표 2-4>에서 보는바와 같이 2002년 키랄 활용 산업분야 세계시장중 에서 의약품은 79.6%, 생화학제품은 8.2%, 살충제는 6.0%를 점유하고 있다.
<표 5> 키랄 기술 활용 산업분야 시장
(단위: 백만달러)
년 도
분 류 2001 2002 2003 2008 20132)
2003~2008 연평균 성장률
의약품 803.4 880.2 953.8 1,471.3 2,276.8 9.1%
생화학제품 80.5 90.5 101.1 160.6 255.1 9.7%
살충제 58.4 66.7 75.0 108.0 155.5 7.6%
기 타 60.2 67.9 76.0 101.8 136.2 6.0%
총 계 1,002.5 1,105.3 1,205.9 1,841.7 2,807.8 8.8%
나. 키랄 기술 활용 의약산업 분야 세계시장
키랄 기술 활용 의약산업 분야의 세계시장은 <표 2-5>에서 보는바와 같이 2001 년 8억 340만 달러에서 2002년 8억 8,020만 달러로 증가되었으며, 2003년에 9억 5,380만 달러로 예상되어 연평균 9.1%의 시장 증가로 2008년에는 14억 7,130만 달 러에 이를 것으로 예상된다. <표 2-6>에서 보는바와 같이 2002년 키랄 기술 활용 의약산업 분야 세계시장중에서 키랄 의약품 중간체는 80.4%, 다른 모든 제조 생 성물은 5.2%, 분석생성물은 14.4%를 점유하고 있다.
<표6> 2002년 키랄 기술 활용 의약산업 분야 시장 점유율 (단위: 백만달러) 년 도
분 류 2001 2002 2003 2008 20132)
2003～2008 연평균 성장율 키랄 중간체 643.2 708.0 773.2 1,233.2 1,966.6 9.8 % 다른 제조 생성물 41.0 45.1 49.1 71.0 95.6 7.7 % 분석 생성물 119.2 127.1 131.5 167.1 202.4 4.9 % 총 계 803.4 880.2 953.8 1,471.3 2276.7 9.1 % 자료 : BCC, Inc. 2004
2)“키랄 알릴 에스테르의 제조 방법”, 한국기술거래소: 기술 및 시장 동향
<표 7> 키랄 기술 활용 의약산업 분야별 세계시장 (단위:백만달러)
산 업 분 야 시장 점유율 (%)
키랄 중간체 80.4
다른 모든 제조 생성물 5.2
분석생성물 14.4
자료 : BCC, Inc. 2004
다. 키랄 기술 활용 제품의 세계시장 지역분포
키랄 기술 활용 제품의 세계시장 지역분포는 <표 2-7>에서와 같이 2002년 기준 으로 미국 40.1%, 서부유럽 45.1%, 일본 9.1%, 인도 2.0%, 기타 3.7% 점유하고 있 다.
<표 8> 키랄 기술 활용 의약산업 분야 지역별세계시장 (단위 : 백만달러) 년도
국가 2001 2002 2003 2008 20132)
2003~2008 연평균 성장률(%) 미국 1,002.5 1,105.3 1,205.9 1,841.7 2,807.8 8.8 서부유럽 1,128.4 1,242.4 1,356.5 2,157.0 3,426.7 9.7 일본 231.4 250.1 268.8 391.2 569.5 7.8
인도 51.4 55.5 59.6 85.9 123.8 7.6
기타 92.9 100.0 107.2 152.3 216.6 7.3 총계 2,506.6 2,753.3 2,998.0 4,628.1 7,153.7 9.1 자료 : BCC, Inc. 2004
2. 수요 예측
Chirotechnology는 비대칭 3 차원구조의 키랄 의약 및 바이오 의약을 제조하는
2) “키랄 알릴 에스테르의 제조 방법”, 한국기술거래소: 기술 및 시장 동향
기술로서 현재 300조인 세계 의약품 시장규모 중 약 50% 정도인 140조원의 시장 규모를 차지하고 있다. 현재 새로 개발되는 신의약 중 키랄 의약의 비중은 70%
규모로서 Chirotechnology는 고부가가치 창출 및 미래 세계 시장이 빠르게 증가 하는 고급기술 사업 분야이다.
런던 소재 시장조사 회사인 Frost & Sullivan 의 보고에 의하면, 전 세계에서 단일 에난소머 형태로 판매되는 키랄 정밀화학 화합물의 시장 규모는 2000년 66.3 억불이었으며, 해마다 13.2% 씩 성장하여 2007년에 이르면 160억불 정도가 될 것 으로 예상하였다. 그 66.3억불 (2000년) 중 53.8 억불 (81.2%)은 제약 산업이 차지 하였으며, 나머지 12.5 억불이 농약, 전자, 식품첨가물, 향료제품이었다.
지리적으로는 북미 시장이 39.8 억불 (60%) 그리고 유럽과 아시아 시장이 나머 지를 차지하였으며, 2007년에는 북미 시장이 107 억불 (67%) 로 더 빠른 성장이 예상된다.
단일 키랄 화합물로 만들어진 의약품 시장 규모는 2000년 1230 억불로 1999년 의 1150억불에 비하여 7.2% 성장하였다. 그 중에서 호흡기계, 소화기계, 안과계, 심혈관계 약품이 고성장을 주도하였다.
키랄 에피클로로히드린과 이들의 키랄 유도체는 국내･외 제약회사, 의약 원제 회사, 바이오 의약 제조 및 개발 회사. 기업연구소, 대학, 의약중간체 개발 및 공 급업체를 주요 수요대상으로 한다. 키랄 의약품 및 키랄 중간체에 대한 시장수요 는 지속적으로 증가하고 있는 추세로서 시장진입의 난이도 높지 않고 시장경쟁자 많지 않다.
참고 문헌
1. “키랄 알릴 에스테르의 제조 방법“, 한국기술거래소: 기술 및 시장 동향 2. C&EN News 2001, 79 (20), 45-57
3. C&EN News 2001, 79 (40), 79-97
4. Nature Review, Drug Discovery, 2002, 1, 753 5. Current Opinion in Biotechnology, 2003, 14, 131
