대한외과학회지：제 74 권 제 6 호
□ 증 례 □
Vol. 74, No. 6, June, 2008
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책임저자：김진천, 서울시 송파구 풍납 2동 388-1
138-736, 울산대학교 의과대학 외과학교실 및 서울아산병원 대장항문클리닉
Tel: 02-3010-3489, Fax: 02-474-9027 E-mail: jckim@amc.seoul.kr
접수일：2007년 12월 21일, 게재승인일：2008년 2월 29일 중심 단어: 혈전성 혈소판 감소성 자반증, 미세혈관성 용혈성 빈
혈, 수술 후, 혈장분리교환술
직장암 수술 후 성인에서 발생한 혈전성 혈소판 감소성 자반증
울산대학교 의과대학 외과학교실 및 서울아산병원 대장항문클리닉 김대동ㆍ신의섭ㆍ윤상남ㆍ유창식ㆍ김진천
Thrombotic Thrombocytopenic Purpura that Deve- loped after Rectal Cancer Surgery
Dae Dong Kim, M.D., Ui Sup Shin, M.D., Sang Nam Yoon, M.D., Chang Sik Yu, M.D. and Jin Cheon Kim, M.D.
Department of Surgery, University of Ulsan College of Medi- cine and Asan Medical Center, Seoul, Korea
Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) in the acute postoperative setting is a syndrome that presents with vari- ous symptoms such as microangiopathic hemolytic anemia, thrombocytopenia, fever, renal failure, and change of the pa- tient's mental status. Though most of the previous reports of postoperative TTP have been in conjunction with cardiac or vascular surgery, it has also been reported following ortho- pedic and abdominal surgeries. We present here a case of a 78 year-old female who was diagnosed with rectal cancer and who developed TTP the 2nd day following her cancer surgery. Because the presentation can be confused with oth- er early postoperative complications, TTP should be consid- ered in the differential diagnosis of the patient who develops unexplained anemia and thrombocytopenia following an ab- dominal surgery. Awareness of this syndrome is essential be- cause starting plasmapheresis early can be life-saving. (J Korean Surg Soc 2008;74:452-455)
Key Words: Thrombotic thrombocytopenic purpura, Microan- giopathic hemolytic anemia, Postoperative, Plas- mapheresis
서 론
혈전성 혈소판 감소성 자반증(thrombotic thrombocytope- nic purpura, TTP)은 광범위한 미세혈전과 혈관 내피세포의 증식에 의한 용혈성 빈혈(microangiopathic hemolytic ane- mia), 혈소판 감소증(thrombocytopenia)과 함께 다양한 형태 의 신장과 중추신경계 증상을 동반하는 드문 질환으로 백 만 명당 3.7명 정도의 빈도로 발생하고 여자에게서 2배정도 많다.(1,2) 대부분의 경우 원인불명으로 알려져 있으나 관련 인자로 감염, 약제, 임신, 모세포 및 장기 이식수술 등이 보 고되었다.(3-5) 그 중 수술 후 생기는 혈전성 혈소판 감소성 자반증은 그 빈도가 많지 않고 장기이식 수술 외에 주로 심장 및 혈관 수술과 관련이 있는 것으로 보고되어 있는데 (6,7) 최근 복부수술과 정형외과 수술 후에도 나타나는 것 으로 보고되었다.(8-10) 본 증례에서는 직장암 수술 후 2일 째 발생한 혈전성 혈소판 감소성 자반증에 대해 보고하고 자 한다.
증 례
78세 여자 환자가 3개월 전부터 시작된 혈변 때문에 시행 한 대장내시경검사에서 직장암이 발견되어 수술을 받기 위 해 내원하였다. 환자는 4년 전에 고혈압으로 진단받고 투약 중인 것 외에는 특별한 과거력이 없었으며 항 혈소판제제 는 복용하지 않았다. 직장진찰에서 항문연 상방 5 cm에 종 괴가 촉지되었고 검사실 소견은 간기능 효소 중 아스파라 진산 아미노 전이효소(AST)가 70 IU/L로 약간 높은 것을 제 외하고는 암 배아성항원(CEA)를 포함하여 모두 정상이었 으며 혈색소는 13 g/dl였고 혈소판은 216×103/mm3이었다.
대장내시경검사에서 항문연 상방 5 cm에 고분화암으로 진 단된 종괴가 있었고 자기공명영상(MRI)에서 직장 외에 다 른 장기에 전이 소견이 없어 초저위 전방 절제술(ultra-low anterior resection)을 시행하였다. 수술 중 출혈은 거의 없었 으며 수술 전 후 항생제는 3세대 cephalosporin과 metronida- zole을 사용하였고 조직검사에서 종괴는 점막하층에 국한 되었고 절제변연은 깨끗하였다. 수술 후 2일째 환자의 전신 에 자반이 생기면서(Fig. 1) 혈소판이 62×103/mm3, 혈색소는
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Fig. 1. Purpura on trunk, back and extremities of the patient.
Fig. 2. Peripheral blood smear showing red-cell fragmentation and thrombocytopenia (Wright stain, ×400).
10.3 g/dl로 감소하였고 소변량이 450 ml/day로 감소하면서 뇨 검사에서 잠혈 양성을 나타내었다. 혈액검사 및 전산단 층촬영에서 감염 또는 문합부 누출의 가능성은 없어 수액 을 공급하고 지켜보았으며 이 후 소변량이 약간 증가하였 으나 술 후 4일째부터 소변이 거의 나오지 않고 혈중 크레 아티닌이 2.4 mg/dl로 증가하고 혈액 요소질소(BUN)도 증 가하는 소견을 보였으며 혈소판도 계속해서 29×103/mm3로 감소하였다. 중환자실로 옮겨서 용혈성 요독 증후군(hemolytic uremic syndrome) 또는 혈전성 혈소판 감소성 자반증을 의 심하여 말초혈액 도말검사를 시행하였고 도말검사에서 분 열 적혈구(fragmented RBC, schistocyte)와 혈소판 감소소견 이 보였으며(Fig. 2) 용혈에 의해 haptoglobin이 6.5 mg/dl로 감소하고 젖산 탈수소효소(lactic dehydrogenase)가 1,115 IU/L로 증가한 소견을 보여 혈전성 혈소판 감소성 자반증 의 가능성을 염두에 두었다. 그 외 검사에서 혈액응고인자 는 정상으로 범발성 혈관 내 응고장애(DIC)의 가능성이 떨 어지고 전신홍반루푸스(SLE) 항체 반응검사도 음성소견이 었으며 von Willebrand factor (vWF)도 정상 범위였다. 혈전 성 혈소판 감소성 자반증으로 진단 후 술 후 4일째 신선냉 동혈장(FFP)으로 혈장분리교환술(plasmapheresis)을 시행하 였고 혈장분리교환술 후 경과가 빠르게 호전되어 소변량이 다시 증가하였으며 혈소판도 조금씩 증가하는 소견을 보였 다. 술 후 8일째 경한 정도의 호흡곤란을 호소하여 시행한 흉부 X-선 사진에서 양측 폐에 폐부종 또는 폐렴으로 의심 되는 소견이 보이기 시작하고 소변량 및 혈소판이 증가되 는 소견이 보여 혈장분리교환술을 중단하였다. 술 후 12일 째 38oC 이상의 고열이 나고 정신상태가 기면상태로 바뀌 어 다시 혈장분리교환술을 시행하였고 혈액배양 및 중심정 맥관 배양검사에서 methicillin 내성 황색 포도상구균(MRSA) 이 검출되어 vancomycin을 투여하였고 흉부 X-선 사진에서 이완성 심부전과 수액과다로 인한 폐부종이 심해
진 것으로 평가하여 이뇨제를 투여하였으나 호흡곤란이 좋 아지지 않아 술 후 14일 혈장분리교환술을 중단하였다. 정 신상태가 명료해지고 고열 없이 안정적으로 회복하고 있던 중 술 후 17일째부터 갑자기 호흡수가 빨라지면서 호흡곤 란을 호소하였다. 술 후 18일 시행한 고해상 흉부 전산단층 촬영(high resolution chest CT, HRCT)에서 양측 폐에 폐포 내 단백증(pulmonary alveolar proteinosis) 또는 간질성 폐질 환이 의심되어 술 후 20일 기관지경술을 시행하였다. 기관 지경에서 폐포 내 출혈 소견이 의심되었고 시술 도중 호흡 수가 증가하고 산소포화도가 감소하여 기관 내 삽관을 시 행하고 기계환기를 시행하였다. 폐색 전 전산단층촬영에서 왼쪽 폐의 하엽 후기저부 동맥에 혈전 생긴 것 외에는 색전 의 증거는 없어 혈관염에 의한 페포 내 출혈이 의심되어 스테로이드 methylprednisolone (1 mg/kg)을 투약하기 시작 하였으며 우측 폐의 기흉이 있어 흉관 삽관을 시행하였다.
기계환기 적용 후 전체적인 호흡상태가 호전되었으나 술 후 25일째 다시 폐포 내 출혈이 심해지는 양상을 보였다.
술 후 28일 다시 혼미해지고 술 후 31일 다시 소변량이 감소 하고 크레아티닌이 상승하였으며 기계환기상 기도 내 압력 이 높아져 원인제거를 위해 기관지경술을 시행하여 기도를 막고 있던 핏덩어리를 제거하였다. 술 후 33일째 기관절개 술을 시행하였고 술 후 34일째 객담검사에서 imipenem 내 성 녹농균이 동정되어 항생제를 바꾸어 사용하였다. 술 후 38일째 혈압이 감소하고 흉부 사진상 양측 폐의 음영이 증 가하면서 폐혈증에 의한 쇼크 상태를 보이고 혈압이 회복 되지 않는 상태에서 술 후 40일째 맥박수가 감소하고 기도 가 다시 폐색되는 소견을 보여 보호자 동의하에 심폐소생 술을 중단하고 사망 선언을 하였다.
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고 찰
혈전성 혈소판 감소성 자반증은 광범위한 미세혈전과 용 혈성 빈혈, 혈소판 감소증, 열과 함께 다양한 형태의 신장과 중추 신경계 증상을 동반하는 질환으로 50%에서는 정상적 인 신장기능을 가지고 있으며 25%에서 의식장애 등과 같은 신경학적 이상이 없기도 한다.(1,11) 이와 같은 특성 때문에 혈전성 혈소판 감소성 자반증은 용혈성 요독증과 범발성 혈관 내 응고장애 등과 감별해야 하는데 보통 용혈성 요독 증은 어린이에서 많고 신장기능의 저하가 혈전성 혈소판 감소성 자반증보다 심한 반면 혈소판 감소는 심하지 않고 특징적으로 신경학적 증상이 없는 것으로 보고하고 있 다.(12) 또한 범발성 혈관 내 응고장애와는 혈액응고체계의 변화가 없는 것으로 서로 구분할 수 있다.
혈전성 혈소판 감소성 자반증을 일으키는 원인과 관계된 인자로는 혈관계통의 수술, 감염, 항암제, 면역억제제, 그리 고 ticlopidine과 같은 몇몇 항혈소판제제를 들 수 있다.(12) 항암제에 의한 혈전성 혈소판 감소성 자반증은 주로 mito- mycin C와 같은 항암치료 후에 잘 생기는 것으로 알려져 있는데 한 보고에 따르면 전체 55예 중 44%가 유방암, 22%
가 대장암, 9%가 위암 그리고 5%가 폐암으로 항암치료를 시행 받았다.(13) 항암제와 관련하여 제시되는 기전으로 위 암환자에서 항암치료 후 혈소판 응집과 함께 면역복합체가 형성되는 것을 들 수 있는데 하지만 이러한 면역복합체의 농도를 혈장분리교환술을 시행하여 낮추어도 실제 임상양 상에는 변화가 없음이 보고되었다.(14,15) 그 외에도 항암제 에 의해 종양의 크기가 감소함에 따라 가용성 면역 복합체 의 형성이 증가되어 혈전성 혈소판 감소성 자반증이 생길 가능성도 대두되었다. 수술 후 생기는 혈전성 혈소판 감소 성 자반증은 주로 심장 및 혈관수술 후 3∼7일 사이에 생기 며 이식 수술 외에도 정형외과적 수술 및 복부수술 후에도 보고되고 있다.(6,7,9) 특히 복부수술 후 생긴 경우는 총 9예 가 보고되어 있는데 그 중 5예는 장 절제술이었으며(대장암 수술 2예, 장 유착수술 1예, 충수돌기절제술 1예, 원인불명 1예) 그 외 담낭절제술 2예, 자궁적출술 2예였다.(10,16) 수 술 후 생기는 혈전성 혈소판 감소성 자반증의 원인은 명확 하지 않다. 전통적인 혈전성 혈소판 감소성 자반증에서는 von Willebrand factor (vWF) 절단효소인 A Disintegrin and Metalloprotease with ThromboSpondin Type-1 motif 13 (AD- AMTS13)에 대한 자가 항체가 존재하거나 효소자체의 변형 (mutation)으로 ADAMTS13이 없거나 부족한 상태로 알려져 있다.(17,18) 이러한 절단효소의 결핍으로 인해 혈관내피세 포에서 커다란 vWF의 중합체(ultra-large vWF multimer, ULvWF)가 만들어지게 되는데 이것이 혈관내피에 붙어 미 세혈전(microthrombi)을 형성하여 혈소판 감소증, 미세혈관 성 용혈성 빈혈, 장기 손상이 발생한다. 반면에 용혈성 요독
증의 경우에는 이러한 ADAMTS13의 활성도가 보통 정상 이며 ULvWF도 증가되지 않는다.(19) 수술 후 생기는 혈전 성 혈소판 감소성 자반증에서는 ADAMTS13이 정상범위 정도로 전통적인 혈전성 혈소판 감소성 자반증에 비해 그 리 적지 않으며 실제로는 정상수치의 15∼20% 정도의 양만 있어도 이러한 혈전성 혈소판 감소성 자반증을 막을 수 있 는 것으로 알려져 있다. 그래서 수술 후 생기는 혈전성 혈소 판 감소성 자반증에서는 수술 시 혈관 내피세포의 손상으 로 갑자기 많은 양의 vWF 중합체가 만들어져 상대적으로 절단효소의 양이 적어지는 상황을 만들게 되어 이 같은 현 상이 일어나는 것으로 추측하고 있다.(20) 반면에 혈관 손 상이 비교적 적은 대장암의 수술 후 생긴 혈전성 혈소판 감소성 자반증의 보고에서는 종양의 제거가 술 후에 혈전 성 혈소판 감소성 자반증을 유발하는 원인이 될 수 있다고 생각되었고 항암제 투여 후 생기는 경우를 그 비슷한 예로 들었다.(10) 본 증례에서는 이와 같은 ADAMTS13의 검사 결과를 제시하지는 못하였다.
혈장분리교환술은 ULvWF 중합체와 자가항체를 비롯한 면역복합체를 제거하고 새로운 vWF 절단효소을 보충하게 되므로 전통적인 혈전성 혈소판 감소성 자반증 외에 술 후 혈전성 혈소판 감소성 자반증에도 도움이 되며 보통 치료 하지 않으면 80∼90% 정도의 치사율을 가지는 질환을 치사 율 20% 정도까지 낮출 수 있다고 알려져 있다.(1,7,21) 수술 후 이와 같은 혈전성 혈소판 감소성 자반증을 진단하기는 어려운데 앞서 말한 대로 범발성 혈관 내 응고장애, 약제유 발성 혈소판 감소증, 급성 신부전, 감염, 혈액소실 등과 감 별하여야 한다. 그러므로 혈소판 감소와 빈혈이 있고 다른 원인이 배제가 되면 검사실을 통해 말초혈액 도말검사를 시행하는 것이 필요하다. 수술 후 혈전성 혈소판 감소성 자 반증은 보통 그 빈도의 낮음으로 인해 진단이 지연되어 적 절한 혈장분리교환술이 제때에 이루어지지 못해 심각한 합 병증으로 이어지는 경우가 많다. 그러므로 설명되지 않는 지속적인 빈혈과 혈소판 감소증, 진행성 신경학적 증상을 동반 시에는 혈전성 혈소판 감소성 자반증을 의심하여야 할 것으로 생각하며 특히 미세혈관성 용혈성 빈혈과 설명 되지 않는 술 후 혈소판 감소증이 있는 경우는 빨리 혈장분 리교환술의 시행을 고려해야 할 것으로 생각한다. 이와 같 은 증례를 통해서 혈전성 혈소판 감소성 자반증은 드물지 만 수술 후 생길 수 있는 합병증으로 빠른 혈장분리교환술 이 환자의 예후에 영향을 주는 가장 중요한 인자임을 기억 하여야 할 것으로 생각한다.
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