Vol. 12, No. 2, June, 2005
서 론
혈소판 감소증은 골수에서 혈소판 생성이 감소하
거나 비장 내 혈소판 파괴가 증가하는 경우, 혹은 순환하는 혈소판 파괴의 증가에 의해 발생한다. 순 환하는 혈소판 파괴의 증가는 용혈성 요독 증후군이 나 혈전성 혈소판 감소성 자반증 등과 같은 비면역
베체트병 환자에서 발생한 특발성 혈소판 감소증 1예
을지의과대학교 내과학교실, 충남대학교 의과대학 내과학교실*
신현영*․남효정․송주경*․강성욱*․이상옥․신동혁․임미경․심승철
= Abstract =
A Case of Idiopathic Thrombocytopenic Purpura in a Patient with Behcet's Disease
Hyun Young Shin, M.D.*, Hyo Jung Nam, M.D., Ju Kyoung Song, M.D.*, Seong Wook Kang, M.D.*, Sang Ok Lee, M.D., Dong Hyuk Sheen, M.D., Mi Kyoung Lim, M.D., Seung Cheol Shim, M.D.
Department of Internal Medicine, Eulji University Hospital, Department of Internal Medicine, Chungnam National University Hospital*, Daejeon, Korea
In Behcet's disease, thrombocytopenia has rarely been reported in association with the hemolytic uremic syndrome, thrombotic thrombocytopenic purpura or in association with cyclo- sporine or chlorambucil in the treatment of ocular inflammatory disease and meningoencephalitis.
In this paper we report a case of thrombocytopenia in a 33-year-old female with Behcet's disease who has taken no medications for three years. After history taking, physical examination, routine laboratory and bone marrow examination, we diagnosed her case as idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP). She recovered with high dose steroid treatment. To our knowledge, this is the first report having ITP in a patient with Behcet's disease.
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＜접수일：2004년 9월 24일, 심사통과일：2005년 5월 12일＞
※통신저자：임 미 경
대전시 서구 둔산동 1306번지 을지대학병원 류마티스내과
Tel：042) 611-3166, Fax：042) 611-3176, E-mail：[email protected]
학적 기전이나, 약물이나 만성 자가 면역성 질환에 서 발생하는 면역학적 기전과 연관이 있다.
베체트병에서 혈소판 감소증이 보고된 예로는, 포 도막염에서 cyclosporine을 투여하면서 발생한 용혈 성 요독 증후군이나1,2) 혈전성 혈소판 감소성 자반증 과3) 같은 약물과 관련된 예와, 약물에 의하지 않은 혈전성 혈소판 감소성 자반증이4) 있었다. 또한 chlo- rambucil 투여와 연관된 혈소판 감소증도 보고된 바 가 있었다5).
베체트병으로 진단을 받은 환자에서 발생한 혈소 판 감소증이 특발성 혈소판 감소증으로 진단된 예는 보고된 바가 없었으며 저자들은 베체트병 환자에서 약물 투여를 하지 않고 경과를 관찰하던 중 특발성 혈소판 감소증이 병발한 증례를 경험하였기에 이를 보고하는 바이다.
증 례
환 자: 우○리, 33세, 여자 주 소: 점상 출혈
현병력: 29세 여자 환자가 수년간 반복되는 구강 궤양과 회음부 궤양 및 홍반성 결절, 양 무릎의 관 절염 등으로 내원하여 베체트병으로 진단을 받았다.
당시 일반혈액 검사상 백혈구 6,580/mm3 (호중구 51%, 림프구 37%), 헤모글로빈(헤마토크릿) 12.4 g/
dL (40.3%), 혈소판 312,000/mm3로 모두 정상 범위였 고 항핵항체 검사 결과도 음성이었다. 외래에서 프 레드니솔론 5 mg과 colchicine 등으로 9개월 동안 약 물 치료를 받았고 추적 검사상 혈소판 수가 58,000/
mm3으로 감소하였다. 당시 시행한 항혈소판 항체와 항핵항체 검사 결과는 음성이었다. 이후 3년 동안 반복적인 혈소판 감소증이 관찰되었고 다시 시행한 항핵항체 검사 결과도 역시 음성이었다. 특별한 치 료 없이 지내던 중 1년 뒤 피부에 점상 출혈이 발생 하여 외래로 내원하여 입원하였다. 당시 임신 17주 였다.
과거력 및 가족력: 특이 사항은 없으며 가정 주부 로 흡연력이나 음주력은 없음.
산과력: 내원 5년 전 자연 분만으로 첫아이를 출 산하였고, 자연 유산의 기왕력은 없음.
이학적 소견: 환자는 급성 병색을 보였고 의식은
명료하였다. 경구개의 점막과 혀에 7∼8 mm 크기의 변연이 뚜렷한 둥글고 얕은 4개의 궤양과, 음순에 5∼6 mm 크기의 1개의 궤양이 있었고 궤양은 통증 을 동반하였다. 양쪽 무릎 주변과 좌측 무릎 이하에 여러 개의 홍반성 결절이 있었다. 양 무릎의 통증을 호소하였고 양 무릎 관절의 부종과 압통 이외에 다 른 관절의 압통이나 발적은 관찰되지 않았다. 구강 내 잇몸 출혈의 흔적이 있었고 상지의 피부에 점상 출혈이 있었다. 경부와 액와부에서 만져지는 임파선 은 없었고 복부에서 간이나 비장은 만져지지 않았다.
검사 소견: 단순 흉부 사진 촬영상 이상 소견은 없었고 단순 무릎 사진 촬영상 골미란의 증거는 없 었다. 복부 초음파 검사상 간과 비장의 크기는 정상 이었고 복강내 다른 비정상 종괴는 관찰되지 않았 다. 요검사에서 단백질이나 적혈구는 관찰되지 않았 고 적혈구 침강 속도는 7 mm/hr (정상 범위: 0∼30 mm/hr), C 반응 단백은 0.11 mg/dL (정상 범위: 0∼
0.5 mg/dL), 류마티스 인자는 13 IU/mL (정상 범위:
0∼18 IU/mL)이었다. 자가 항체 검사상 항 Ro/La 항 체는 음성이었고 항 이중나선 DNA 항체(면역 형광 염색) 및 항 Smith 항체도 음성이었으며 항 RNP 항 체도 음성이었다. VDRL과 루프스 항응고인자는 음 성이었고 항 cardiolipin IgG는 9.4 MPL unit (정상 범위: 0∼15 MPL unit), 항 cardiolipin IgM은 36.4 MPL unit (정상 범위: 0∼12.5 MPL unit)이었다. 일 반 혈액 검사상 백혈구는 5,600/mm3 (호중구 70%, 림프구 18%), 혈색소는 9.4 g/dL (30.1%), 혈소판은 29,000/mm3이었고, 혈중 iron은 10μg/dL, ferritin은 7.2 ng/mL, TIBC는 460μg/dL, 말초 혈액 도말에서 적혈구는 저색소성, 저구성이었고 다른 혈구 세포의 모양은 모두 정상이었으며 혈소판 수만 감소되었다 (그림 1). Prothrombin time 11.1초(정상 범위: 11∼15 초), activated partial thromboplastin time 28.9초(정상 범위: 22.4∼40.4초), LDH 258 IU/L, TB 0.4 mg/dL이 었다. 골수 검사상 세포 충실도는 50% (그림 2), 거 대핵세포는 증가되었고(그림 3) 다른 악성 세포는 없었으며(그림 4) iron staining상 염색이 되지 않았다 (그림 5). B형 간염 바이러스의 표면 항원은 음성, 항체는 양성이었으며 C형 간염 바이러스의 항체는 음성이었다.
치료 및 경과: 검사 후 환자 체중의 kg당 1 mg의
프레드니솔론 및 철분 보충제를 투여하였으며, 치료 5일 후 시행한 검사상 혈소판 수는 180,000/mm3으로 증가하였고, 치료 4주 후 시행한 검사상 혈소판 수 는 129,000/mm3으로 유지되었다. 23주 후 자연 분만 으로 둘째 아이를 출산하였고 프레드니솔론을 감량 하면서 경과 관찰 중이다.
고 찰
베체트병은 조직학적으로 혈관염이 특징이며 혈전 형성이 5% 정도에서 나타나는 질환이다6,7). 유전적 인 소인이 있는 사람에서 감염 등 환경적인 요인에 의해 유발되어 면역계의 활성화로 질병의 여러 증상 이 발현되는 것으로 알려져 있다8). 증상은 구강 궤 양, 음부 궤양, 피부 증상 및 관절 증상 등 비교적 경미한 증상을 갖는 환자부터, 포도막염, 장 궤양 및 Fig. 1. Peripheral blood smear shows microcytic hypo-
chromic red blood cells, normal shape of white blood cell and few platelets (H&E, ×400).
Fig. 2. Biopsy of bone marrow shows that the nucleated cellular elements are estimated about 40 to 50 percent and the fat accounts for about 50 to 60 percent of the area (H&E, ×100).
Fig. 3. Biopsy of bone marrow shows numerous mega- karyocytes (H&E, ×400).
Fig. 4. Aspiration of bone marrow shows the stages of normal deveolpment of red blood cells and white blood cells and there are no malignant cells (H&E, ×1,000).
천공, 혈관계 증상 그리고 신경계 질환 등 주요 장 기를 침범하는 심한 환자까지 다양하다. 이 환자는 반복되는 구강 궤양과 회음부 궤양 및 홍반성 결절 이 있어서 베체트병의 International Study Group 진단 기준에 합당했고 두 번 이상 시행한 항핵항체 검사 결과는 음성이었다.
베체트병과 연관되어 보고된 혈액학적 질환으로는 골수 이형성 증후군(Myelodysplastic syndrome) 및 백 혈병 등이 있고9,10), 그 이외 림프구 감소증 및 만성 호중구 감소증 등이 있다11,12). 치료와 연관되어 발생 한 혈액학적 질환으로는 cyclosporine 치료 중에 발 생한 용혈성 요독 증후군 및 혈전성 혈소판 감소성 자반증이 있고1-3), 치료에 관계없이 발생한 혈전성 혈소판 감소성 자반증이 있다4). 골수 이형성 증후군 으로 진단을 받은 후 혹은 진단과 동시에 베체트병 이 병발한 10개의 증례 중, 7예에서 염색체 이상인 trisomy 8이 있어서 이러한 이상이 골수 이형성 증후 군 환자에서 베체트병이 병발하는 소인임을 간접적 으로 시사하였으며 베체트병으로 진단된 후 골수 이 형성 증후군이 병발한 증례는 보고된 바가 없었다9). 베체트병에서 cyclosporine 치료 중 발생한 용혈성 요독 증후군 중 두 예는, 고용량의 cyclosporine 투여 로 인한 혈관 내피세포의 손상이 주된 기전임을 시 사하였으나 저용량의 cyclosporine 투여로도 용혈성 요독 증후군이 병발한 한 예가 있었다1,2). 베체트병 에서 포도막염과 뇌수막염으로 chlorambucil을 매일
0.1 mg/kg씩 투여하였을 때 한 예에서 혈소판 감소 증이 발생하였다5). 약물을 투여한 기왕력이 없이 혈 전성 혈소판 감소성 자반증이 발생하여 치료를 하던 중 베체트병으로 진단을 받은 증례가 있어서 혈전성 혈소판 감소성 자반증과 교원성 혈관 질환과의 발생 기전을 고려해 볼 필요가 있겠다4).
전신성 홍반성 루푸스에서 혈소판 감소증은 빈혈 과 함께 흔하게 일어나는 혈액학적 소견이다13). 전 신성 홍반성 루푸스에서 나타나는 빈혈은 만성 염증 성 질환의 영향이나 신부전, 실혈이나 약물의 영향 뿐 만 아니라 자가 면역성 용혈성 빈혈에 의해서도 나타날 수 있다. 혈소판 감소증은 전신성 홍반성 루 푸스의 활성도와 비례하여 나타날 수도 있으나 독립 적인 형태로도 나타날 수 있다. 전신성 홍반성 루푸 스 질환의 분류 기준 중 하나인 구강 궤양은 비강이 나 인두에서도 의료진이 관찰할 수 있으며 대개 통 증이 없는 것이 특징이다. 이 환자에서는 반복되는 구강 궤양과 양 무릎의 관절염 및 혈소판 감소증과 항 cardiolipin IgM의 상승이 있어서 전신성 홍반성 루푸스 진단의 11가지 분류 기준 중 4가지에 부합된 다고 할 수 있겠다. 그러나 이 환자에서 나타난 구 강 궤양과 회음부 궤양은 변연이 뚜렷하였고 통증을 동반하였으며, 전신성 홍반성 루푸스 환자의 90%
이상에서 양성으로 나타나는 민감도가 높은 항핵항 체가 3년 이상의 추적 검사에도 결과는 계속 음성이 었고, 특이도가 높은 항 이중나선 DNA 항체와 항 Smith 항체의 검사 결과도 모두 음성이었다. 홍반성 결절은 전신성 홍반성 루푸스에서도 드물게 나타날 수 있으나 구강이나 회음부 궤양과 동반하여 발생하 는 홍반성 결절은 베체트병에서 전형적으로 나타난 다는 점과 홍반성 결절을 제외한 피부의 이상 소견 이 없었고, 다른 동반 증상이 없었으며 베체트병에 서도 약 20%에서 항인지질 항체가 양성임을 고려할 때 베체트병의 진단 기준에 더욱 부합된다고 할 수 있겠다.
항인지질 항체 증후군(antiphospholipid syndrome) 환자의 30%에서도 혈소판 감소증이 동반할 수 있으 며 기전은 정확히 밝혀지지 않았다. 항인지질 항체 가 혈소판 세포막의 인지질에 결합하여 혈소판의 파 괴를 유발한다는 증거가 있으나 항인지질 항체와 혈 소판 감소증의 관계는 아직 명확하지 않다. 일부 연 Fig. 5. Bone marrow smear is stained for free iron by the
Prussian Blue method (×400).
구진들은 항인지질 항체 이외에 혈소판 세포막의 당 단백에 결합하는 다른 항체가 항인지질 항체 증후군 환자에서 혈소판 감소증을 유발한다고 제시하고 있
다14,15). 이 환자는 혈전 형성이나 자연 유산의 기왕
력이 없었고 혈액 검사상 루푸스 항응고인자는 음성 이며 항 cardiolipin IgM만 36.4 MPL unit로 증가하여 항인지질 항체 증후군의 진단 기준에 합당하지 않았 고, 특발성 혈소판 감소증 환자 82명을 대상으로 한 전향적 연구에서 진단시 37.8%에서 항인지질 항체 가 양성이었으며, 이러한 군에서 특히 루푸스 항응 고인자가 양성일 때 항인지질 항체 증후군이 속발할 가능성이 높다는 보고가 있어서, 이 환자에서 향후 항인지질 항체 증후군의 발현 가능성을 고려해 볼 필요가 있겠다15).
이 환자는 30대의 여성으로 약물 복용력이나 바이 러스성 질환의 동반 없이 수년간 혈소판 감소증이 지속되었다. PT와 aPTT, LDH, TB은 정상 범위였고, iron과 ferritin은 감소하였고, TIBC는 증가하였고 말 초 혈액 도말에서 적혈구는 저색소성, 저구성이었고, 다른 혈구 세포의 모양은 모두 정상이었다. 골수 검 사상 세포 충실도는 정상 범위였고 거대핵세포의 수 는 증가하였고, 악성 세포는 없었으며 iron staining상 염색이 되지 않아서 철 결핍성 빈혈 및 특발성 혈소 판 감소증의 소견에 합당하였다. 특발성 혈소판 감 소증 환자에서, 출혈과 같은 임상 증상이 발생하는 경우에 혈소판 감소에 대한 치료를 하며 일차적으로 고용량 스테로이드를 투여하는 것으로 알려져 있다.
이 환자는 내원 시 임신 17주인 상태에서 점상 출혈 이 있었고 혈소판 감소로 인한 분만 시 대량 출혈이 예상되었기에 고용량 스테로이드를 투여하였고, 혈 소판 수가 정상화되어 23주 후 자연 분만을 하였다.
현재 스테로이드를 감량하는 중으로, 스테로이드 투 여를 중지한 후 대부분의 특발성 혈소판 감소증 환자 들의 혈소판 수가 감소하는 것으로 알려져 있어 혈소 판 수에 대한 추적 검사가 필요할 것으로 생각한다.
요 약
베체트병에서 혈소판 감소증이 발생한 경우는 cyclosporine이나 chlorambucil과 같은 치료제와 연관 이 있거나 용혈성 요독 증후군에 의해 나타난 경우
가 대부분이었다. 이 증례는, 베체트병에서 약물이나 다른 혈액학적 질환, 임신 등과 연관이 없이 특발성 혈소판 감소증이 발생한 예로 문헌 고찰과 함께 보 고하는 바이다.
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