Received June 25, 2010 / Accepted June 25, 2010 Address for correspondence: Jong Kuk Kim, MD, PhD.
Department of Neurology, Dong-A University Medical Center 3ga-1, Dongdaesin-dong, Seo-gu, Busan 609-715, Korea Tel: +82-51-240-5266, Fax: +82-51-247-8338, E-mail: [email protected]
항-강글리오시드 항체와 Guillain-Barre 증후군
동아대학교 의료원 신경과
김 종 국
Anti-Ganglioside Antibodies and Guillain-Barre Syndrome
Jong Kuk Kim, MD, PhD
Department of Neurology, Dong-A University Medical Center, Busan, Korea
KEYWORDS
Guillain-Barre syndrome, Miller Fisher syndrome, Ganglioside,
Campylobacter, GM1, GD1a, GQ1b
Guillain-Barre syndrome (GBS) is a representative form of acute post-infectious immune mediated neuropathies. Anti-ganglioside antibodies play a core pathogenic role in the pathophysiology of major subtypes of GBS and Miller Fisher syndrome (MFS). Nerve injury mediated by anti-ganglioside antibodies is known to be associated with disruption of structural stability at node of Ranvier. It results in damage of voltage-gated sodium channel and conduction failure. Some types of antibodies such as GM1, GD1a, GalNAc-GD1a and GM1b are associated with pure motor variant of GBS. Anti-GQ1b antibody is found from MFS or GBS with ophthalmoplegia and anti-GT1a antibody is highly associated with bulbar palsy though they can cross react with each other. As in the study from China and Japan, anti-ganglioside antibodies are frequent in Korean GBS patients and correlated well with clinical manifestations.
서 론
Guillain-Barre 증후군(Guillain-Barre syndrome; GBS)은 감 염 후 발생하는 자가면역질환을 대표하는 전형적인 형태 로서 대칭적인 사지 근력 저하와 심부건반사의 소실을 특 징으로 한다. 현대에 와서 예방접종 사업의 결과로 소아마 비(poliomyelitis)가 거의 사라진 후 GBS는 급성 이완성 마 비의 가장 흔한 대표적인 원인이 되었는데 그 발생률 (incidence)은 10만명당 약 1.3명 정도이다(0.4-4.0).1 GBS의 경과는 치명적인 경우가 적지 않아서 약 25%의 환자에서 는 기계환기에 의존해야 할 정도의 호흡근 약화가 동반되 고 20%는 적절한 치료에도 불구하고 심각한 장애를 남기
며 약 4~12%의 환자는 사망에까지 이르게 된다.2 최근 수 십년 동안 혈장교환술과 면역글로불린 정주 치료는 질병 의 경과에 긍정적인 영향을 미쳤으나 아직 이 질환의 병태 생리가 충분히 밝혀져 있지 않아 더 이상의 치료법의 발달 은 현재까지 없는 실정이다.
20여 년 전 처음 항-강글리오시드 항체와의 연관성이 보 고된 이래 GBS에서 이 자가 항체와 연관된 많은 연구들이 있었다. 특히 몇몇 GBS 아형과 특정 종류의 강글리오시드, 그리고 항원 항체 반응을 일으키는 감염원과의 관계가 밝 혀지면서 이 질병을 이해하는 데 비약적인 발전이 있었다.
그러나, 왜 흔한 감염원에 의해 소수의 환자들에서만 이 병이 발생하는지에 대한 물음에 아직 해답을 찾지 못하고
Antibodies against Clinical finding
GM1 AMAN, pure motor GBS
GD1a AMAN
GalNAc‐GD1a AMAN, pure motor GBS
GM1b Pure motor GBS
GD1b Ataxia in GBS
GD3 AIDP, CIDP
GQ1b MFS, GBS with ophthalmoplega
GT1a Bulbar palsy, PCB
AMAN, acute motor axonal neuropathy; GBS, Guillain-Barre syndrome; AIDP, acute inflammatory demylinating poly- radiculopathy; CIDP, chronic inflammatory demyelinating poly- neuropathy; MFS, Miller Fisher syndrome; PCB, pharyngeal-cer- vical-brachial variant.
Table 1. Clinical features of various kinds of auto-immune neuropathy according to each anti-ganglioside antibodies
Figure 1. Structures of various kinds of gangliosides. Terminal parts of lipopolysacharide determine the antigenic characteristics.
있으며 밝혀진 원인 감염의 종류도 일부에 해당할 뿐이어 서 향후에 더 연구되어야 할 점들이 산적하다. 이 글에서 는 현재까지 잘 밝혀져 있는 특정 GBS에서 원인으로서의 인자에 해당하는 항-강글리오시드 항체의 종류에 따른 임 상 특징과의 개괄적인 관계들을 살펴보고 이와 관련한 최 근에 있었던 국내에서의 연구 결과를 간단하게 소개하겠 다.
본 론
1. 면역 매개 말초신경질환과 강글리오시드 및 항-강글리오시드 항체
강글리오시드(ganglioside)는 시알산(sialic acid; N-acetylneur- aminic acid)을 포함하는 당지질인 글리코스핑고리피드 (glycosphingolipids)로서 신경세포막의 외막(outer leaflet)에 모여 있고 소당류(oligosaccharides)로 구성된 가지를 세포 바깥쪽으로 노출시키는 형태를 띠고 있다(Fig. 1).3 강글리 오시드는 일종의 지질 소복합체로서 다른 종류의 스핑고 리피드, 콜레스테롤 및 단백질 등과 함께 덩어리의 형태로 모여 있을 것으로 추정한다.4 이는 세포 표면에 있는 막단 백질과의 상호작용을 통해 세포 성장, 신호전달의 조절, Siglec (sialic acid-binding immunoglobulin-like lecting)-4를 통 한 말이집(myelin)과 축삭(axon)의 상호작용, 자연세포독성 세포(natural killer cell) 기능의 조절 그리고 E-selectin을 통 한 염증반응 등에 관여한다.5
비록 그 병태생리가 완전히 밝혀진 것은 아니지만, 말초 신경계에 존재하는 강글리오시드(ganglioside)는 일부 GBS 나 Miller Fisher 증후군(Miller Fisher syndrome, MFS)과 같은 급성 면역 매개 신경병증에서 질병을 일으키는 자가항체
의 주 공격 대상으로 여겨지고 있다.6-8 항-강글리오시드 항 체에 의해 매개되는 신경의 손상은 특정 강글리오시드의 분포와 그 강글리오시드에 특이하게 작용하는 항체의 존 재에 의해 야기되는 것으로 생각된다.8-10 따라서, 효소면역 측정법을 이용하여 특정 강글리오시드에 항원에 대한 그 자가 항체를 검사하는 것은 이 질환의 진단과 연구에 많은 정보를 제공하였다.
2. 항-강글리오시드 항체와 Guillain-Barre 증후군의 여러 아형과의 관계
많은 연구와 축적된 자료들은 특정 항-강글리오시드 항 체가 서로 다른 임상형이나 특이 증상과 높은 연관성을 보 여주었다(Table 1). 이러한 관계들은 특정 강글리오시드가 각 신경계의 특이 위치에 더 많이 존재한다는 사실을 시사 하는 것이다.11
1) 순수 운동형(pure motor type)의 Guillain-Barre 증후군 순수 운동형의 Guillain-Barre 증후군(pure motor variant of GBS)은 임상적으로 감각기능이 정상이고, 뇌신경을 침범 하지 않으면서 상하지 원위부의 근력저하가 주증상으로 나타나며 전기진단검사에서 급성운동축삭신경병증(acute motor axonal neuropathy; AMAN)의 형태가 발견되기도 하는 것이 특징이다. 이러한 임상 아형은 GM1, GalNAc-GD1a, GD1a 그리고 GM1b 강글리오시드에 대한 자가항체와 밀
Figure 2. Motor conduction block and abnormal temporal dispersion with preserved conduction velocity in left median nerve from patient with positive IgG anti-GalNAc-GD1a antibody (Kim et al, unpublished data).
접한 연관이 있다(Fig. 1).6,12-15 특히 그 중에서 GM1 강글리 오시드에 대한 항체와 관련된 임상 특징과 병태 생리가 가 장 잘 알려져 있는데, 토끼를 이용한 AMAN의 동물 모델 연구에서 항-GM1 항체는 운동신경의 Ranvier 결절 부위 축 삭(axon) 세포막을 공격하는 것으로 밝혀졌다.16,17 GM1 강 글리오시드는 Ranvier 결절 주변의 구조와 나트륨 이온 통 로(voltage gated sodium channel)의 군집(cluster)의 형태를 유 지시키는 데 중요한 역할을 하는데, 항-GM1 항체는 보체 인자의 활성화를 통해 이 구조물들을 파괴하면서 세포막 을 손상시키는 것으로 밝혀졌다.18,19
(1) 항-GM1 항체
임상적으로 항-GM1 항체가 GBS의 발생에 중요한 역할 을 하는 것으로 처음 알려진 것은 1990년이다.6 이 증례에 서 Campylobacter jejuni 감염에 따른 설사를 앓았던 25세 환자는 빠르게 진행하는 순수 운동형의 다발신경병증이 발병하게 되고 급성기의 혈청에서 항-GM1 항체가 발견되 었다. 이후 유사한 증례들의 축적으로 AMAN에 대한 전기 진단학적인 기준이 제시되었고, 유럽이나 북미에서 많은 비율의 환자들이 탈수초성질환의 형태로 나타나는 것과는 달리 AMAN은 아시아권에서 GBS의 중요한 한 가지 형태로 인정되었다.20 다촛점운동신경병증(multifocal motor neuropathy) 환자나 소수의 운동신경원질환(motor neuron disease)에서는 IgM 형의 항-GM1 항체가 발견되는데 반해 GBS에서 발견 되는 GM1 항체는 대부분 IgG 형이며 선행하는 설사와 연 관성이 있고 그 원인으로서 C. jejuni 감염과는 매우 밀접한 관계가 있다.21-24
(2) 항-GD1a 항체
항-GD1a 항체는 GM1 항체가 양성으로 나오는 환자들과 유사한 패턴을 보이면서 동시에 그에 비해 좀 더 특이적인 양상을 띤다. 항-GM1 항체와 마찬가지로 AMAN 양상을 보이는 GBS 환자들에서 처음 발견되었으며, 이 환자들은 빠른 속도로 진행하는 심한 운동신경 마비의 증상을 보였 고 호흡근이 마비되어 기계환기에 의존하였다.25 이후 보 고된 다른 증례들에서도 항-GD1a 항체가 발견되는 GBS 환자들은 흔히 호흡근의 위약이 동반되어 상당기간 동안 기계 환기를 하게 되고, 장기적 예후도 불량한 것으로 알 려졌다.26
현재까지 항-GD1a 항체는 여러 항-강글리오시드 항체 중에서 AMAN 형태의 GBS와 가장 특이적인 관계가 있는 것으로 생각되며 AMAN을 AIDP와 감별하는 중요한 한 요 인으로도 인식되고 있다. 실제 사람에서 GD1a 강글리오시
드는 운동신경과 감각신경 모두에서 발견되는데, 그 정확 한 미세 분포는 아직 잘 알려져 있지 않으며, 왜 이 항체가 발견되는 환자들이 AMAN에 더 특이적인 양상을 보이는 지는 더 연구가 되어야 할 대상이다. 아마도 GD1a 강글리 오시드도 해부학적인 분포에 따라 조금씩 다른 형태적 특 성을 가지는 아형이 있어, 원인이 되는 면역 유발 항원의 종류에 의해 그 병태생리와 임상양상이 결정되는 것이 아 닌가 추정한다.
(3) 항-GalNAc-GD1a(N-acetylgalactosaminyl-GD1a) 항체 GalNAc-GD1a는 사람 뇌와 말초신경계에 소량으로 존재 하는 강글리오시드의 한 종류이다.27 항-GalNAc-GD1a 항체 역시 C. jejuni 감염 후 발생하는 AMAN 환자의 급성기 혈 청에서 처음 검출되었다.28 IgG 형의 항-GalNAc-GD1a 항체 가 발견되는 환자들은 감각 이상이 없고, 뇌신경 마비를 동반하지 않으며 원위부 사지의 근력저하를 주 증상으로 하면서 전기진단학적 검사에서 주로 AMAN의 형태로 나 타나는 순수 운동형 GBS의 한 전형에 해당한다.12 이러한 임상 증상의 특징은 사람의 말초신경을 이용한 면역조직 화학적(immunohistochemical) 연구에 의해 뒷받침되었는 데, GalNAc-GD1a 강글리오시드가 운동신경의 배쪽(ventral) 신경뿌리(nerve root)와 근육내 신경(intramuscular nerve)의 Ranvier 결절 주변 말이집(myelin) 부착부위 및 축삭집 (axolemma)에 주로 분포하는 것으로 확인되었다.29 이 강글 리오시드에 대한 자가 항체의 공격으로 Ranvier 결절 주변 의 말이집과 축삭이 손상되고 운동신경의 전도 차단을 야 기하는 것으로 추정되며 전기생리학적으로는 전형적인 말 이집탈락에 의해 야기되는 현상과 유사한 형태로 관찰된
다(Fig. 2).30
(4) 항-GM1b 항체
GM1b 강글리오시드 역시 인체에서 소량으로 존재하는 소수 강글리오시드(minor ganglioside)이다. 이에 대한 항 -GM1b 항체 역시 GBS 환자를 진단하는 데 중요한 표지자 로 알려졌다.31 다른 AMAN 형의 GBS와 마찬가지로 C.
jejuni 감염과 밀접한 연관이 있으며 뇌신경과 감각 신경은 침범하지 않고 빠르게 진행하는 심한 근력저하를 나타내 나 면역글로불린(immunoglobulin) 치료에 비교적 좋은 반응 을 보였다.15,32 이 항체가 발견되는 환자들 중 일부는 GalNAc-GD1a나 GM1에 대한 항체가 같이 양성으로 나오 기도 하나 상호간에 연관성은 없는 것으로 생각된다.31
2) Miller Fisher 증후군과 항-GQ1b 항체 증후군 Miller Fisher 증후군은 눈운동마비(ophthalmoplegia), 실조 증(ataxia) 그리고 무반사(areflexia)의 세 가지 증상을 특징 으로 하는 매우 드문 질환이다.33,34 MFS는 GBS의 한 아형 으로서 완전히 자리잡았는데, 이는 MFS에서도 흔히 감염 의 증상이 선행하고 뇌척수액검사에서 알부민세포해리 (albuminocytological dissociation)가 발견되는 것에 뒷받침되 며, 질병의 경과 중에 실제 GBS로 발전하는 환자도 있기 때문이다.35 이 질환을 일으키는 대표적인 요소인 항-GQ1b 강글리오시드 항체는 1992년에 6명의 MFS 환자의 급성기 혈청을 이용한 연구에서 보고되었다.7 이 항체는 MFS의 발병과 밀접한 연관이 있으며 임상적으로 합당한 증상을 가진 전형적인 환자들에서 매우 높은 빈도로 발견되어 민 감도가 높은 것으로 여겨진다.36,37
GQ1b 강글리오시드와 눈운동마비 및 실조증 현상의 관 계는 몇 몇 실험적 연구들에서 그 기전이 밝혀졌다.9,38,39 마 우스 유래 항-인간 단클론 GQ1b 항체를 이용한 실험에서 이 항체는 사람의 눈돌림신경(oculomotor nerve), 도르래신 경(trochlear nerve) 및 가돌림신경(abducens nerve)의 말초신 경 영역 Ranvier 결절 주변부에서 면역염색(immunostain)되 는 것으로 확인되었다.9,39 또한 이와 더불어 눈근육마비가 없이 실조증만 가지고 있는 환자의 혈청에서 항-GQ1b 항 체가 발견되고 인간의 등뿌리신경절(dorsal root ganglion)에 서 GQ1b 강글리오시드에 대한 단클론 항체가 면역염색되 는 것으로 확인하여 병리학적인 방법으로 MFS에서 나타 나는 다양한 증상들을 설명할 수 있게 되었다.38,40
항-GQ1b 항체는 여러 유사한 구조를 가진 다른 강글리오 시드와 교차반응을 할 수 있는데, 그 대표적인 것이 GT1a 강글리오시드이며, GD3와 GD1b도 이에 해당한다.9,41 이와 동시에 전형적인 세 가지 증상을 가지지 않은 다양한 아형
들에서도 항-GQ1b 항체가 발견되는데, 그 예로서 실조증 을 동반하지 않으며 눈근육마비만으로 나타나는 경우(acute ophthalmoparesis), 속눈근육마비(internal ophthalmoplegia)가 주증상인 경우, 눈근육마비가 없는 실조성 GBS(ataxic GBS), GBS로 발현하면서 눈근육마비를 동반한 경우(ophthalmoplegic GBS) 그리고 Bickerstaff’s 뇌간뇌염(Bickerstaff’s brainstem encephalitis)에서와 같이 MFS의 증상을 모두 가지면서 다 른 신경학적 이상을 동반하는 경우를 들 수 있다(Table
1).40,42-45 항-강글리오시드 항체 검사가 가능해지면서 급성
기 혈청에서 항-GQ1b 항체가 발견되는 다양한 증례들을 항-GQ1b 항체 증후군(anti-GQ1b antibody syndrome)이라는 하나의 개념에 포함시켜 비전형적인 임상양상으로 발현되 는 환자들을 좀 더 쉽게 판단할 수 있게 되었다.46 이를 통 해 항-GQ1b 항체를 검사하는 것은 질병을 이해하는 것에 서 더 나아가 진단적 가치를 가지게 되었고 치료 방침을 결정하는 데에도 영향을 미치게 되었다.
3) 인두-목-위팔 위약형(pharyngeal-cervical-brachial weakness type)의 Guillian-Barre 증후군
1986년에 Ropper는 특이한 국소 증상으로 발현하는 급 성 신경병증을 보고하면서 이 질환이 GBS의 한 형태임을 제시하였다.47 이 환자들은 심부건반사와 사지의 근력은 정상이거나 상대적으로 위약이 두드러지지 않은 반면 안 구운동 마비를 동반하지 않는 안검하수, 삼킴기능의 장애, 목근육의 위약 등을 주된 증상으로 발현하여 국소적 형태 의 GBS로 추정하였고 이후 인두-목-위팔 위약형(pharyngeal- cervical-brachial weakness type, PCB)이라 불리게 되었다.47 향후 이 질환은 IgG 형의 항-GT1a 항체와 연관성이 매우 높다는 사실들이 밝혀져 항-GT1a 항체는 PCB를 판단하는 데 중요한 한 가지 요소로 여겨졌다.48-50 앞서 언급한 것처 럼 항-GT1a 항체는 드물지 않게 GQ1b 강글리오시드와 교 차반응을 하며, 임상적으로도 PCB와 MFS은 상호 연속 선 상에 있는 GBS의 아형들이다.51 그러나 GQ1b와 같은 다른 항원에 반응하지 않는 단독 항-GT1a 항체는 연수 마비 (bulbar palsy)의 발생에 특이적인 의미를 가지는 것으로 생 각된다(Table 1).48,50
4) 실조성(ataxic) Guillain-Barre 증후군
Kusunoki 등은 1996년 GD1b 강글리오시드를 토끼에 민 감화주사(sensitizing injection)하여 실조성 신경병증(ataxic neuropathy)의 동물모델을 성공적으로 만들었다.52 사람의 신경을 이용한 면역조직화학 연구에서도 GD1b 강글리오 시드는 등뿌리신경절의 굵은 직경 신경에 주로 분포하는
것으로 확인하여 GBS에서 동반되는 실조 현상이나 실조 증상을 주로 보이는 실조성 GBS는 항-GD1b 항체와 밀접 한 연관이 있음으로 보여주었다(Table 1).53 그러나 실제 임 상에서는 항-GD1b 항체가 발견되는 환자들 모두에서 실조 증을 동반하는 것은 아니어서 항원 항체 반응을 유발하는 분자적인 수준에서 제3의 요인이 관여할 가능성도 있다.54
3. 항-강글리오시드 항체와 선행 감염과의 관계
일반적으로 GBS에서 급성인후염이나 설사와 같은 선행 감염의 병력이 확인되는 경우는 약 70% 전후인데, 이 중 잘 알려진 것들이 C. jejuni, cytomegalovirus, Mycoplasma pneumoniae, Epstein-Barr virus 그리고 Haemophilus influenza 이다.55 각 감염원들 간의 빈도는 연구마다 조금씩 차이가 있고, 실제 GBS에서 감염원의 종류가 밝혀지는 빈도는 높 지 않다. H. influenza도 중요한 강글리오시드 항체에 의해 매개되는 GBS를 일으키지만, 알려진 것들 중에서 가장 빈 도가 높고 항-강글리오시드 항체와의 연관성이 잘 밝혀진 것은 C. jejuni이다.56 C. jejuni 균주의 종류에 따라 세포 표 면에 노출되는 당지질 말단구조의 형태가 달라지고 이런 차이에 의해 만들어진 항체의 종류가 달라짐으로써 공격 의 대상이 되는 강글리오시드의 종류가 결정되며 GBS나 MFS에서와 같이 서로 다른 임상 양상을 보이게 된다.57
4. 항-강글리오시드 항체의 빈도와 한국에서의 경험
1) Guillain-Barre syndrome에서 항-강글리오시드 항체의 빈도와 임상적 연관성
항-강글리오시드 항체는 전기생리학적으로 AMAN으로 분류되는 GBS와 MFS에서 높은 빈도로 발견되는 것으로 알려져 있다. 서구에서는 대부분의 GBS 환자가 AIDP로 분 류되며 이중 20% 미만의 환자에서 IgG 형의 GM1 항체 등 이 발견된다.58 이에 반해 중국과 일본의 환자들을 대상으 로 한 연구에서는 AMAN으로 분류되는 환자의 비율이 52~92%에 이르며, AIDP 환자에서는 상대적으로 낮은 빈도 로 나타나나, AMAN의 경우 많게는 85%에서 각종 항-강글 리오시드 항체가 발견되었다.14,59-61 이러한 연구 결과들은 서구와는 달리 동아시아권에서는 항-강글리오시드 항체가 GBS의 발병에 매우 중요하며 밀접한 관계를 가지고 있다 는 것을 의미한다.
2) 한국 Guillain-Barre 증후군에서의 항-강글리오시드 항체 1994년 보고된 한국 GBS 환자에서의 항-GM1 항체 양성
률은 30명 중 10명으로 약 33.3% 정도였다.62 이 연구는 비 록 GM1 강글리오시드 한 종류에 대한 것이었고 측정한 항 체의 종류가 IgM형에 국한되었다는 제한점은 있지만 국내 최초의 보고였다는 점에서 의의가 크다. 최근에는 발달된 제반 여건과 검사법에 따라 좀 더 다양한 종류의 항-강글 리오시드 항체 검사가 가능해졌다.
저자와 공동연구자들은 2008년부터 2009년까지 다양한 원인으로 검사가 의뢰된 574명의 환자들을 대상으로 임상 적으로 GBS에 합당한 119명을 선별하여 11종(GM1, GM2, GM3, GD1a, GD1b, GD3, GT1a, GT1b, GQ1b, asialo-GM1 및 galactocerebroside)의 강글리오시드에 대한 IgM 및 IgG 형 의 항체 검사를 재차 실시하고 임상양상을 조사하였다. 급 성기 GBS 환자의 혈청을 이용하여 시행한 면역효소측정 법(enzyme linked immunosorbent assay; ELISA) 검사에서 총 119명 중 60명에서 각종 항-강글리오시드 항체가 양성으로 확인되었다(50.4%) (Unpublished data). 항체 양성인 환자는 IgM형 항체의 양성 유무에 관계없이 모두 IgG형의 항체를 가지고 있었으며 그 중 가장 높은 빈도로 확인된 것은 GM1 항체로서 28명에서 양성이었다(23.5%). 특히 AMAN 의 중요한 인자로 알려진 항-GM1 항체와 항-GD1a 항체는 총 41명(34.5%)으로 젊은 남자에서 더 높은 빈도로 발견되 었고 흔한 위장관계 선행감염 그리고, 순수 운동형의 위약 으로 나타나는 신경학적 이상과 높은 상관관계를 보여 기 존의 연구와 일치하는 결과를 보였다. 이는 일본이나 중국 환자에서의 연구결과와 유사하여 상당수의 한국의 GBS도 서구의 그것과는 다른 양상의 병태생리적인 기전을 가지 고 있음을 시사하였다.
결 론
항-강글리오시드 항체의 유무와 종류는 GBS의 병태생 리, 진단 그리고 치료의 결정에 중요한 정보를 제공한다.
특히 한국을 포함한 동아시아권에서는 서양과는 다른 빈 도의 아형과 항체 양성률을 보이는 것으로 확인되었다. 이 는 선행 감염의 종류, 그 기저의 병태생리 또는 다양한 제 3의 요인 등에 기인할 것으로 추정되나 향후 체계적으로 더 연구되어야 할 것이다.
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