말기 신질환 환자들에서 발생한 말초신경병증

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말기 신질환 환자들에서 발생한 말초신경병증

고려대학교 의과대학 재활의학교실, 고려대학교 의과대학 내과학교실^�

강석석∙권희규∙편성범∙김규태∙이유나∙윤형석∙부창수^�∙조원용^�

– Abstract –

Peripheral Neuropathy in Patients with End-Stage Renal Disease

Seok Kang, M.D., Hee Kyu Kwon, M.D., Sung Bom Pyun, M.D., Kyu Tae Kim, M.D., Yoo Na Yi, M.D., Hyung Seok Yun, M.D, Chang Su Boo, M.D., Won Yong Cho, M.D.

Department of Physical Medicine and Rehabilitation,

Department of Internal Medicine, College of Medicine, Korea University*

Objective: To investigate and analyze prevalence and characteristics of peripheral neuropathy in patients with end-stage renal disease (ESRD) according to the cause of ESRD.

Methods: Cross sectional study was conducted in 112 patients who had undergone hemodialysis (n= 64) or peritoneal dialysis (n= 48). The medical records were reviewed. Standard motor and sensory nerve conduction studies, F waves, and H reflexes were performed. Peripheral neuropathy (PN) was diagnosed and classified into 4 grades.

Results: PN was diagnosed in 58 patients (51.8%): 34 in hemodialysis (HD) group and 24 in peritoneal dialysis (PD) group. Forty two out of 47 patient with diabetes mellitus developed PN whereas 16 out of 65 did in non-diabetic patients (p<0.01). The severity of PN was as follows: Grade I, 12; Grade II, 11;

Grade III, 26; Grade IV, 9. The duration of ESRD according to the severity of PN was not significant (p=0.056) in all the patients, but showed moderate correlation in non-diabetic patients (r=0.287, p<0.05).

Conclusion: The diabetic patients may develop severe degree of PN compared to those with other etiolo- gy of ESRD because the peripheral nerve could be affected from both diabetes mellitus and uremia.

Key Words: Peripheral neuropathy, End stage renal disease, Hemodialysis, Peritoneal dialysis, Diabetes mellitus

Address reprint requests to Hee Kyu Kwon, M.D.

Department of Rehabilitation Medicine, Korea University College of Medicine,

#126-1, Anam-dong 5ga, Sungbuk-gu, Seoul, Korea

TEL: 82-2-920-6480, FAX: 82-2-920-9951, E-mail: hkkwon@korea.ac.kr

투고일: 2009년 6월 18일, 1차 수정일: 2009년 8월 21일, 2차 수정일: 2009년 10월 14일, 게재확정일: 2009년 10월 26일

서 론

투석을 받고 있는 말기 신질환 환자들의 65%에서 신 경병증을 가지고 있다.¹ 신경병증을 일으킬 수 있는 인 자로는 신질환의 원인이 되는 당뇨, 혈관염, 아밀로이 드증, 다발골수종 등 일차적인 병변과 요독증이 있다.^2-5 말기 신질환 환자들에서 발생하는 요독성 신경병증은

1962년 Hegstrom 등²에 의해 최초로 기술되었고, Asbury 등과 Dyck 등에 의해 병리적 양상은 일차적 축삭변성과 이차적 탈수초 현상으로 이루어진다고 보고 되었다.^3,4 신경병증의 원인이 되는 요독 물질로 부갑상 선 호르몬, 마이오이노시톨, �-2 마이크로 글로불린 등이 제시되고 있으나 아직 직접적인 증거는 없는 상태 이다.⁵ 요독성 신경병증은 원위부 대칭성 감각운동 다발

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신경병증의 양상을 보인다. 상지 보다는 하지가 높은 빈도로 침범되고 원위부의 근력 약화와 감각둔화를 보 인다.^6-8

많은 저자들이 초기 혹은 경미한 요독성 신경병증에 서 임상증상이 나타나기 전 전기생리학적 검사에 이상 을 보인다고 보고하였다.^9-13 1979년 Halar 등⁹은 56%

의 요독증 환자에서 신경전도검사의 이상을 보고하였 고, 1980년 Bolton¹⁰은 60%의 요독증 환자에서 운동신 경전도검사의 이상을 보고하였다.

불현성 신경증의 진단에 관해서는 Bolton, Mits 등 이 운동신경검사의 예민함을 주장하였고,^11,12 1979년 Halar⁹와 1981년 Ackil 등¹³은 F파와 H반사의 이상이 운동신경전도검사보다 예민함을 발표하였다. Ackil은 같은 연구에서 F파, H반사와 함께 비복신경의 감각신 경전도검사의 예민도가 높음을 주장하였다.

신경병증은 말기 신질환 환자에서 투석을 시작하는 적응증 중의 하나이다.⁵ 이전의 연구에서 정기적인 투석 을 시행 받으면 신경병증의 전반적인 증상은 소실되나 전기생리학적 이상소견은 호전되고 안정화하는 경향을 보이지만 완전히 사라지지는 않았다.^6,14,15 일부 환자에 서는 투석 후에도 증상이 여전히 남아있었다.¹⁶ 일반적 으로 투석 환자의 신경병증의 회복의 결정 인자는 투석 시작시기의 신경상태가 가장 중요하며 투석 시작 당시 매우 심한 신경손상 상태라면 신경병증은 느리게 회복 될 것이다.⁴

이러한 요독성 신경병증은 혈액 투석과 복막 투석과 같은 투석술의 발달과 신장 이식술의 발달로 그 중요성 이 더욱 커지고 있다. 신경병증이 치료의 성공에 제한 점이 될 수도 있으나 치료효과의 판정 기준이 될 수도 있다.¹⁷

본 연구에서는 말기 신질환 환자 중 투석을 시행하고 있는 환자를 대상으로 신질환의 원인에 따른 다발성 신 경병증의 유병률 및 심도 그리고 그에 따른 특성에 대 해서 알아보고자 하였다.

연구 방법

1) 연구 대상

이 연구는 단면조사연구로, 말기 신질환으로 혈액투 석이나 복막투석을 받으며 경과관찰 중인 환자 112명을 대상으로 하였다. 남자는 55명, 여자가 57명 이었으며 평균 연령은 55.6±13.0세이었다. 혈액투석을 시행 중 인 환자는 64명이었고 복막투석 중인 환자는 48명이었 다. 혈액투석을 받고 있는 환자들 중 남자는 30명, 여 자는 34명 이었고, 평균연령은 57.8±13.0세(24~78 세)였다. 복막투석을 시행 중인 환자들 중 남자는 25 명, 여자는 23명 이었으며 평균연령은 52.7±12.5세 (25~79세)였다. 혈액투석을 받고 있는 환자군과 복막 투석을 시행중인 환자군 사이에서 나이와 성별의 차이 는 보이지 않았다.

전체 환자의 말기 신질환 이환기간은 평균 69.3±

55.0개월로 혈액투석군은 63.7±57.6개월, 복막투석군 은 76.8±50.9개월이었다. 평균 투석기간은 혈액투석 군이 45.7±41.9개월이었고, 복막투석군이 61.8±47.6 개월이었다. 혈액투석군과 복막투석군 간 혈액 검사소 견은 차이가 없었다(Table 1).

2) 연구 방법

말기 신질환의 원인질환과 유병기간 그리고 투석기간 등에 대한 병록조사를 시행하였고 전기생리학적 검사와 근접한 시기에 시행한 BUN, creatinine, electrolyte 및 �2-microglobulin 등의 혈액검사를 조사하였다.

근전도 검사는 Dantek 사의 Counter Point MK2 Machine (Skovlunde, Denmark)을 사용하였다. 운 동신경전도 및 F파 검사는 정중신경, 척골신경, 비골신 경, 경골신경에서 시행하였고 감각신경전도검사는 정중 신경, 척골신경, 비복신경에서 시행하였다. 그리고 H

Table 1. Demographic Data and Characteristics of the Subjects

Hemodialysis Peritoneal dialysis Total

No. of patients 64 48 112

Age (years) 57.8±13.0 52.7±12.5 55.6±13.0

ESRD duration (months) 63.7±57.6 76.8±50.9 69.3±55.0

Dialysis duration (months) 45.7±41.9 61.8±47.6 54.8±46.9

BUN (mg/dL) 60.5±15.5 55.2±19.6 58.2±17.5

Creatinine (mg/dL) 9.8±3.0 11.1±3.8 10.4±3.4

K (mmol/L) 5.2± 0.9 4.4 ±0.9 04.9±1.0

Uric acid (mg/dL) 7.6±7.1 6.4±1.1 05.1±1.7

Beta-2-microglobulin (mg/L) 34.7±14.8 34.6±13.8 34.7±14.4

ESRD: end stage renal disease

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반사 검사를 시행하였다.

다발성 신경병증은 1995년 당뇨병 연구팀의“당뇨병 과 그 합병증의 조절(The diabetes control and complication trial, DCCT)¹⁸”에서 제시한 근전도 소 견을 기초로 본원 전기진단 검사실에서 설정한 진단기 준을 근거로 하였으며, 심도에 따라 I-IV의 단계로 분 류하였다(Table 2). 수근관 증후군이 동반된 환자들의 경우 정중운동신경 및 감각신경, 그리고 정중신경의 F- 파를 제외한 나머지 소견으로도 진단기준을 충족할 때 말초신경병증으로 진단하고, 분류하였다. H-반사는 양 측에서 측정하여 양측 모두 진단기준을 충족할 때 이상

소견으로 판단하였다.

통계분석방법은 SPSS-PC version 15.0을 이용하였 다. 투석종류에 따른 성별, 나이, 투석기간, 신질환의 유병기간, 혈액검사 소견의 차이와 다발성 신경병증의 유무에 따른 투석기간, 신질환의 유병기간, 혈액검사 소견 등의 차이는 Student t-test 검사를 실시하였고 당뇨병과 다발성 신경병증의 발생과의 관계는 Chi square test 를 시행하였다. 또한 다발성 신경병증의 심도와 신질환의 유병기간과의 관계는 ANOVA와 Pearson’s correlation 을 실시하여 p<0.05 를 통계 적으로 유의성이 있다고 하였다.

결 과

총 112명의 환자들 중 말기 신질환의 주 원인은 당뇨 성 신질환 47명, 고혈압 45명, 사구체 신염 14명이었 고, 그 외 세뇨관간질질환 1명, 외상 1명, 기타 4명이 었다. 이들 중 다발성 신경병증의 유병율은 51.8%(58 명) 이었다. 혈액투석을 받고 있는 환자들(64명) 중에 서는 53.1%(34명), 복막투석을 받고 있는 환자들(48 명) 중에서는 50.0%(24명)가 다발성 신경병증을 진단 받아서 투석의 종류에 따른 신경병증의 발생은 통계적 으로 유의한 차이를 보이지 않았다. 다발성 신경병증의 소견을 보인 58 명에서 당뇨로 인한 말기 신질환 환자 가 42명(72.4%)으로 다른 원인에 의한 말기 신질환 환 자들에 비해서 높은 비율을 보였다(Table 3).

Table 3. Peripheral Neuropathy According to the Etiology of End Stage Kideny Disease

DM HTN GN TID Trauma Others Total

PN 42* 9 4 0 1 2 58

No PN 5 36 10 1 0 2 54

PN: peripheral neuropathy, DM: diabetes mellitus, HTN: hypertension, GN: glomerulonephritis, TID: tubuloinsterstitial disease, *p <

0.01

Table 2. Diagnostic Criteria of Peripheral Neuropathy 1. Sural sensory amplitude ≤5 μV 2. Median sensory amplitude ≤10 μV 3. Peroneal motor amplitude ^�1 mV

4. Peroneal motor velocity Distal latency ≥6 ms or NCV^�40 m/s 5. Peroneal F latency Absent or > 55 ms 6. Median & Ulnar F latency Absent or > 35 ms 7. Tibial F latency Absent or > 55 ms

8. H reflex Absent or > 35 ms

Grade I: Sural > 5 μV, but at least two, Grade II: Sural plus at least two, Grade III: Grade II plus two, Grade IV: Grade III plus.

Table 4. Characteristics of Peripheral Neuropathy Patients

PN No PN

ESRD duration (months) 64.5±36.3 74.4±56.3 Duration of HD (months) 36.3±25.4* 56.3±53.5 Duration of PD (months) 66.8±47.2 56.8±48.4

BUN (mg/dL) 57.8±15.0 63.5±15.7

Creatinine (mg/dL) 9.3±3.1 10.3±2.9

K (mmol/L) 5.0±0.9 5.5±0.9

Uric acid (mg/dL) 6.8±1.4 8.5±10.4

Beta-2-microglobulin (mg/L) 33.5±14.6 36.1±15.1 ESRD: end stage renal disease, PN: peripheral neuropathy, HD: hemodialysis, PD: peritoneal dialysis, *p < 0.05

Table 5. Severity of Peripheral Neuropathy

DM HTN GN TID Trauma Others Total

Grade I 8 2 2 0 0 0 12

Grade II 5 2 1 0 1 2 11

Grade III 20 5 1 0 0 0 26

Grade IV 9 0 0 0 0 0 9

DM: diabetes mellitus, HTN: hypertension, GN: glomerulonephritis, TID: tubuloinsterstitial disease

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다발성 신경병증 유무에 따른 말기 신질환의 이환기 간, 투석기간, BUN, creatinine, electrolyte 및 � 2-microglobulin 등의 혈액검사 소견 등은 차이가 없 었다. 단, 혈액투석을 받고 있는 환자들의 투석기간은 다발성 신경병증을 진단 받은 환자들이 신경병증이 없 는 환자들에 비해서 유의하게 짧았다(Table 4).

다발성 신경병증을 심도에 따라 나누었을 때, Grade I이 12명, Grade II가 11명, Grade III가 26명, Grade IV는 9명이었다. Grade IV의 환자들은 모두 당뇨병성 말기 신질환 환자들이었다(Table 5). 각 군 에서 신질환의 평균 이환기간은 각각 35.4±13.2개월, 76.6±69.9개월, 81.4±54.7개월, 39.8±24.3개월로 신질환의 이환기간과 다발성 신경병증의 심도와는 통계 적으로 유의한 관계는 없었다(p=0.056). 그러나 당뇨가 아닌 다른 원인에 의한 신질환 환자에서는 신질환의 이 환기간과 다발성 신경병증의 심도는 중등도의 상관관계 를 가지고 있었다(r=0.287, p<0.05, Table 6).

고 찰

말기 신질환 환자에서 발생되는 다발성 신경병증에 대해서 1974년 Nielsen 등⁷은 13~86%로 1976년 Raskin 등¹은 65%, 1979년 Halar 등⁹은 20% 로 보 고하였다. 이 연구에서는 다발성 신경병증의 유병율이 58% 였다. 이렇게 빈도가 다양한 이유는 대상 환자군 의 연령, 신질환의 심한 정도, 투석기간의 차이 등에 의한 것으로 생각된다.

말기 신질환의 원인 질환은 당뇨, 고혈압 순으로 흔 한 것으로 알려져 있다. 이번 연구에서도 당뇨에 의한 말기 신질환 환자가 가장 많았으며 다음이 고혈압 순으 로 나타났다. 당뇨병의 3대 합병증은 일반적으로 신경 병증, 망막병증, 신장병증의 순서로 나타나는 것으로 알려져 있는데 이번 연구에서 당뇨성 말기 신질환 환자 의 89.7%에서 신경병증이 진단되어 이는 당뇨성 신경 병증과 신질환에 의한 요독성 신경병증이 병발한 상태 로 생각된다.

당뇨병 환자에서 발생한 신경병증의 연구에서 Wine- grad 등¹⁹은 대사 이상에 의한 분절 탈수초가 일차적

병변이라고 주장하였으며, Dyck 등²⁰은 분절 탈수초와 재수초화가 당뇨병성 신경병증의 주된 병리학적 변화이 지만 심한 증례에서는 현저한 축삭변형이 동반된다는 것을 밝혀 내었다. Finegold 등²¹은 포도당이 전환된 sorbitol이 다시 fructose로 전환되어 이들의 세포내 농도 증가가 신경내초에 문제를 일으킬 것이라고 주장 하였고, Sima 등²²은 신경조직이 전기자극을 받아들이 기 위한 세포내외의 전위차 유지에 작용하는 Na-K ATPase 의 활성이 당뇨병성 신경병증과 관계가 있을 것이라고 강조하였다.

한편, 말기 신질환 환자의 요독성 신경병증에 대해서 는 Asbury 등과 Dyck 등에 의해 병리적 양상이 1차 적 축삭변성과 2차적 탈수초 현상으로 이루어진다고 보 고되었다.^3,4 그 후 Mayor 등²³은 축삭막의 기능 손상으 로 신경장애가 발생되고 이로 인하여 수초의 저항이 감 소하여 Ranvier 결절에서 전류밀도가 저하되어 신경 전도속도가 감소한다고 하였다. 이것은 근접한 결절에 서 막전위의 탈분극을 지연시키고 따라서 자극의 전달 을 지연시킨다는 것이다. 한편 Bricker 등²⁴은 말기 신 질환 환자의 요독에 의해 Na-K ATPase 가 감소되어 휴지기 막전위가 감소되기 때문이라고 설명하기도 하였 다. 이런 요독성 신경병증과 관련된 독성 물질은 아직 확실히 밝혀진 바는 아니지만 Man²⁵은 중간 분자량 투 석 물질이 효율적으로 제거되지 않는 것이 말초신경에 이상을 준다고 하였고, Blumberg 등²⁶과 Di Giulio 등²⁷은 부갑상선 호르몬과 Myoinositol 등이 신경병증 을 유발시킬 수 있다고 하였다. 그 외에도 수분과 전해 질의 불균형, 비타민과 단백질 결핍, vasa nervorum 의 변성 등이 신경병증의 발생에 관여하는 것으로 알려 져 있다.

따라서 말기 신질환 환자들 중 당뇨병성 신질환이 원 인인 환자의 신경병증은 당뇨병과 말기 신질환에 의해 나타나는 대사 및 내분비 이상 등에 의해 신경기능의 장애를 초래하는 것으로 생각된다. 1993년 김 등²⁸에 의 해 시행된 연구에서도 비복신경과 비골신경의 전위폭 및 신경전도속도가 당뇨 환자들 중 신기증 저하군에서 더욱 의미있는 감소를 보인바 있다. 이번 연구에서 다 발성 신경병증이 있는 당뇨성 말기 신질환 환자들 중 Table 6. Severity of Peripheral Neuropathy and Duration of End-Stage Renal Disease

Severity Duration (months)

Diabetic ESRD (42) Non-diabetic ESRD (16) Total (58)

Grade I 34.5±36.0 37.3±27.4* 35.4±13.2

Grade II 27.0±25.3 118.0±68.9* 76.6±69.9

Grade III 65.6±45.9 134.0±51.7* 81.4±54.7

Grade IV 39.8±24.3 39.8±24.3

ESRD: end stage renal disease, *r = 0.287, p < 0.05, Parentheses are number of subjects

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Grade III 또는 IV의 환자가 69.0%로 나타나서 당뇨 병성 신질환 환자에서 신경병증이 발생한 경우 당뇨성 신경병증과 요독성 신경병증이 병발하여 신경기능이 더 많이 손상되었을 것으로 생각된다.

당뇨병이 원인이 아닌 말기 신질환 환자들 중에서 다 발성 신경병증을 진단받은 환자는 16명(24.6%)이었고, 심도 Grade IV의 신경병증 환자는 없었다. 이 환자들 에서 다발성 신경병증의 심도는 신질환의 이환기간과 통계적으로 유의하였다. 하지만 각 원인에 따른 다발성 신경병증의 유병률이 너무 낮아서 원인별 비교분석에는 제한이 있었다. 투석환자의 신경병증 회복의 결정인자 는 투석 시작시기의 신경상태로 알려져 있으며, 특히 투석 시작 당시 심한 신경손상 상태라면 신경병증의 회 복은 느릴 것으로 생각된다.⁴ 이번 연구 결과에 따르면, 말기 신질환의 이환 기간이 오래될수록 신경손상은 더 심해질 수 있으므로 말기 신질환 환자들은 가능한 빨리 투석을 시작하는 것이 신경손상의 악화 방지에 도움이 될 것이다.

하지만 이전 연구에서 정기적인 투석으로 신경병증의 증상은 호전되지만 전기생리학적 이상소견의 회복은 없 었다고 하였다.^6,14-16 1991년 Bazzi 등²⁹이 시행한 연구 에서는 정기적이고 지속적인 투석에도 불구하고 전기생 리학적 이상소견은 오히려 시간에 따라 점점 진행하였 다. 이번 연구에서는 혈액투석을 받는 환자들의 경우, 다발성 신경병증이 진단된 환자들의 투석기간이 다발성 신경병증이 없는 환자들에 비해 오히려 짧았다. 그러나 혈액투석 기간과 다발성 신경병증의 심도의 관계에서 Grade I, II, III, IV의 혈액투석 기간은 각각 28.7±

19.0개월, 38.8±30.4개월, 45.5±25.8개월, 29.7±

30.7개월로 의미있는 관계를 보이지 않은 것으로 보아 혈액투석이 신경병증의 호전에 기여하기 보다는 신경병 증의 발생을 지연하는 효과가 있는 것으로 생각된다.

다발성 신경병증의 진단에 있어 Bolton, Mits 등이 운동신경검사의 예민함을 주장하였고,^11,12 1979년 Halar⁹와 1981년 Ackil 등¹³은 F파와 H반사의 이상이 운동신경전도검사보다 예민함을 발표하였다. Ackil은 같은 연구에서 비복신경의 감각신경전도검사의 예민도 가 높음을 주장하였다. 1989년 김 등²⁵은 체성감각유발 전위가 불현성 신경병증 진단에 더 예민하다고 하였다.

이번 연구에서는 체성감각유발전위를 제외한 모든 신경 전도 검사 지표들이 신경병증의 진단에 사용되었고, 이 상이 있는 지표들의 개수에 따라서 다발성 신경병증의 중증도를 구분하여 객관성을 유지하려 하였다. 하지만 전기생리학적 검사 소견에 대하여 임상증상과의 상호관 련성을 배제한 상태로 엄격한 진단기준이 적용되어 신 경병증이 다소 과소평가되었을 가능성이 있다. 본 연구 의 제한점으로는 당뇨가 아닌 다른 원인들로 인해 발생 한 말기 신질환 환자의 말초 신경병증은 유병률이 너무

낮아 각 특성을 비교할 수 없었던 것과 신경병증 환자 의 60.3%가 Grade III 이상으로 진행되어 있어 탈수 초 병변과 축삭변성을 구분하여 분석 할 수 없었던 점 이다.

결 론

이번 연구를 통해서 말기 신질환 환자에서 발생한 다 발성 신경병증은 당뇨병이 일차적인 원인 질환인 경우 당뇨와 요독증에 의한 신경병증이 병발하여서 그 중증 도가 더 심하게 나타날 수 있음을 알 수 있었다. 또한 당뇨가 원인이 아닌 신질환 환자들의 경우 말기 신질환 의 이환기간이 길수록 신경병증의 심한 정도가 증가함 을 알 수 있었다.

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말기 신질환 환자들에서 발생한 말초신경병증