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17-베타 에스트라디올이 OLETF 쥐의 지방세포 Lipin-1 발현에 미치는 영향
이성규
을지대학교 의과대학 생화학-분자생물학교실 및 을지대학병원 내분비내과
Effect of 17-beta Estradiol on Adipocyte Lipin-1 Expression in OLETF Rat
Seong-Kyu Lee
Department of Biochemistry-Molecular Biology, School of Medicine, Eulji University and Department of Internal Medicine, Eulji University Hospital, Daejeon, Korea
Endocrinol Metab 25(3):177-179, September 2010
DOI: 10.3803/EnM.2010.25.3.177
EDITORIAL
폐경후호르몬 보충요법은 The Heart Estrogen Progestin Re- placement Study (HERS) [1] 및 The Women’s Health Initiative
(WHI) 연구[2,3]에서당뇨병에유익한효과가있는것으로보고되었
다. Manson 등[4]과 Pentti 등[5]의연구에서도폐경후호르몬보충 요법은당뇨병발생률을낮추었다. 폐경후호르몬보충요법의당뇨 병예방효과는장기간호르몬사용에의한효과로추정하고있으 며, 폐경기동안복부에축적된지방의분포가호르몬치료에의하 여변하므로인슐린저항성이개선되어당뇨병예방효과가나타나
는것으로추론하고있지만[6], 그이외의여러가지다양한작용기
전들도보고되고있다. 그러나여성호르몬중 17-베타에스트라디올 이당대사이상을어떻게호전시키는지그분자생물학적기전은아 직도명확하게다밝혀지지않았다.
17-베타에스트라디올은스테로이드호르몬으로서 세포내수용 체혹은핵수용체인에스트로겐수용체알파및베타를통하여유
전자발현을조절한다(genomic action). 뿐만아니라 17-베타에스
트라디올은비유전자수준작용(non-genomic action)을통하여도
그효과를발휘한다[7]. 현재까지밝혀진바로는이러한기전을통하
여 17-베타에스트라디올은에너지대사에관여하며포도당항상성 에도관여한다. 에스트로겐합성효소인 Aromatase (Ar)의유전자
제거(knockout, KO) 마우스는에스트로겐을만들지못하는데, 수
컷및암컷 ArKO 마우스모두에서글루코스산화가감소되어있고,
지방량과인슐린수치가증가되어있다[8]. 수컷 ArKO 마우스에서
포도당불내인성및인슐린저항성이생기는데, 에스트로겐을투여
하면이것이 역전된다[9]. 인간에서도 Aromatase가부족한남성에
서높은인슐린수치를가지고있음이보고되어[10], 남성에서도에
스트로겐이당대사에관여하고있다는것을추정할수있다. 에스 트로겐수용체알파유전자제거마우스에서는지방량이증가하고,
간에서인슐린저항성이발생하며, 근육조직에서포도당흡수가저
하되는것으로보고되었고, 17-베타에스트라디올의포도당항상성
에서의작용은에스트로겐수용체알파를통하는 것으로알려져
있다[11,12]. 그러나, 유전자제거마우스는인간의폐경모델도아니
고, 인체에서의에스트로겐작용기전을연구하기위한아주적절한 모델도아니므로유전자제거마우스이외의더많은연구가이루어 져야한다.
인간의폐경모델인난소적출설치류에서, 난소적출후장기간경 과하면비만이발생하고, 인슐린감수성이저하되어, 당대사이상이 발생하는데, 이러한 결과는 에스트로겐 결핍에 의한 식욕증진
[13,14] 효과및지방의축적에관련된유전자발현의증가[15]에의
한비만의 2차적인효과, 그리고에스트로겐결핍에의한아직밝혀 지지않은여러가지대사적효과로현재생각하고있다. 이러한장 기간난소적출상태에있는설치류모델에그기간동안에스트로겐 을투여하면비만, 인슐린저항성, 포도당불내인성을예방할수있
다[16,17]. 그러나, 난소적출후비만이발생하기전인단기간난소적
출상태의설치류에는당대사이상에큰변화는없다. 본연구자의 연구[18]에의하면마우스에서난소적출후 1-2주이내는체중증가 도없었고지방량도증가하지않았으며당대사이상에도큰변화는 없었는데, 이마우스에에스트로겐을단기간투여하였을때는, 공복 혈당이감소하였고포도당항상성에관련된분자들의변화가있었 다. 그러므로, 단기간에스트로겐결핍시비만이발생하지않은상 태에서에스트로겐이포도당항상성에서분자생물학적으로어떻게 영향을미치는지는더연구가필요한것으로생각된다.
Kang 등[19]의이번연구는자연적으로제2형당뇨병이발생하는
당뇨병동물모델인 Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty (OLETF) 쥐를가지고한연구이다. 이쥐는특징적으로수컷에서만당뇨병이
Lee S-K
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발병하는데, 이러한이유중의하나로추정되는것은에스트로겐의 효과이다. Kang 등[19]은수컷 OLETF 쥐를거세(castration) 하였으 며, 거세후에스트로겐을한달에한번생후 6주부터 42주까지장 기투여하였다. 에스트로겐투여시거세수컷쥐에서체중증가속 도가둔화되었고, 당내성도호전되었다. 이러한효과는수컷 OLETF 쥐에서거세의결과는아니었다. 이연구결과는에스트로겐은장기
투여시에수컷 OLETF 쥐에서도당대사에영향을준다는것을제
시하는소견이다. 그러나 Kang 등[19]의저자들이지적한바와같이
이번연구에서에스트로겐투여에의해식이섭취량이감소되었으며 이로인한체중감소가있어, 체중감소로인해혈당강하가일어났을 가능성을배제할수없다.
Lipin-1은세포질과핵내에존재하는데, 서로다른기능을하며,
지방세포에서의 lipin의결핍은 지방이상증(lipodystrophy)을유발 해인슐린저항성을 일으킨다고보고되었다[20]. 인슐린감수성이 있는사람들은지방조직에서 lipin의발현이증가되어있으나, 당대 사이상이있고인슐린저항성이있는사람들은지방조직에서 lipin 의발현이감소되어있으며근육에서는지방량이증가되어있고, 지
방조직의 lipin 발현과근육의지방량과는역비례관계가있다는연
구결과가보고되어있다[21]. 이러한연구결과를근거로, 강등[19]
은이번연구에서에스트로겐이 OLETF 쥐의지방세포에서 lipin-1 의발현에미치는영향을분석하였다. Kang 등[19]의저자들은에스 트로겐의포도당항상성에서의작용에서지금까지보고된것이외 의새로운내용을연구하고자 lipin-1을연구하였지만, OLETF 수컷 쥐에서의혈당강하효과를설명할직접적인연구결과가이번 Kang 등[19]의연구에서는부족한것으로생각된다. 분자생물학적변화로
는유일하게 lipin-1의단백질발현만이이번연구에서제시되었다.
Lipin-1의 mRNA 발현도보지않았고, 또한 lipin-1의단백질발현도
핵내에위치한 lipin-1과세포질내에위치한 lipin-1을구별하여보
지않아서정확한해석에어려움이있는것으로생각된다. 그리고 에스트로겐과 lipin-1의단백질발현이어떻게관련이되는지, 혈당 과는또어떻게관련이있는지직접적인증거를제시하지못하여서
많은아쉬움이남는연구로사료된다. Kang 등[19]의이번연구의지
방세포주실험에서에스트로겐용량에따라 lipin-1의단백질발현 이달라지므로, 쥐에서도에스트로겐의용량에따라그발현이달
라질수있음을추정할수있다. 그럼에도이번 Kang 등[19]의연구
에서쥐의혈중에스트로겐농도를측정하지않은것은이연구의 큰제한점으로사료된다. 한달에한번의에스트로겐의투여가얼 마나효과적으로혈중에스트로겐농도를유지하는지, 그리고얼마 나일정하게혈중에스트로겐농도를유지하는지등은향후연구에 서꼭이루어져야할것으로사료된다. Kang 등[19]의저자들이지적 한것처럼이번연구가에스트로겐의지방세포분화및이소성지방 침착에대한연구를위한자료로활용되기위하여는에스트로겐이
lipin-1의발현을직접조절하는지, 에스트로겐이지방세포 분화를
직접조절하고그결과로 lipin-1 발현이변하는지등에대한연구결
과를확인해보아야할것으로생각된다.
수컷설치류혹은인간남성에서의포도당항상성에서에스트로 겐의역할에대한규명은남성에서의포도당항상성을이해하고포 도당 항상성이상을 치료하는데큰 기여를 할것으로 사료된다.
Kang 등[19]의이번연구를토대로향후수컷설치류혹은인간남
성에서의포도당항상성에서에스트로겐의역할에대한후속연구 들이많이이루어질것으로기대된다.
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