DOI 10.17480/psk.2018.62.3.158
항체-약물 중합체의 시장 개발 동향 및 신규 플랫폼
신석호* · 박민호* · 변진주* · 이병일* · 박유리* · 최장미* · 김나혜* · 신영근*,#
*충남대학교 약학대학
(Received April 8, 2018; Revised May 19, 2018; Accepted May 21, 2018)
Market Trends of antibody-drug conjugate and its new platform technologies
Seok-Ho Shin*, Min-Ho Park*, Jin-Ju Byeon*, Byeong ill Lee*, Yuri Park*, Jangmi Choi*, Nahye Kim*, and Young Geun Shin*,#
*College of Pharmacy, Chungnam National University, Daejeon, 305-764, Korea
Abstract — The antibody-drug conjugate (ADC) is one of the most rapidly growing next generation antibody therapies used in oncology, autoimmunity and chronic inflammatory diseases. ADC is consisted of monoclonal antibody conjugated via chemical linker with highly cytotoxic small molecules, called payloads. Due to the rising prevalence of cancer and population aging, there is a consistent unmet needs on novel therapeutics for patients where the traditional antibody therapy does not work. With the successful market settlement of FDA-approved Adcetris® and Kadcyla®, global pharmaceutical companies have put their resources for development of this innovative drug class. There are still some drawbacks in this class of drug including linker stability and heterogenous drug antibody ratio (DAR) profile. However new platform technologies are mak- ing progress to overcome these problems and further investment will drive growth in the next generation antibody therapies market. In this manuscript, we review the market drivers and restraints and introduce four approved ADCs. We then mainly discuss the important aspects considered while developing ADCs (cytotoxic drug, linker, DAR) and ADC platforms widely used in the industries.
Keywords Antibody-drug conjugate, linker chemistry, next generation biotherapeutics, ADC platform
서 론 (Introduction)
혁신 항체의약품의 종류 및 항체-약물 중합체의 개발 역사 혁신 항체의약품은 암 또는 자가면역질환 등의 다양한 질병 치료 수단으로 사용된 단일 클론 항체의 여러 단점을 극복하고 개선하도록 설계되거나 유전자를 변형한 항체를 기반으로 한 의 약품이다. 혁신 항체의약품은 2009년에 급성 유전성 혈관부종 치 료제로 승인된 ecallantide(항체 유사 단백질, ALP)와 악성 복수 치료제인 catumaxomab(이중 특이적 항체, bispecific antibody)의 승인과 함께 시장에 진입했으며, 현재까지 항체-약물 중합체
(antibody-drug conjugate, ADC), 그리고 항체 절편(antibody fragment)에 이르기까지 다양한 신규 혁신 항체의약품이 개발되 고 있다.1)
항체-약물 중합체(ADC)는 기존 항체의약품보다 높은 치료 효 과를 가지며, 기술적인 측면과 개발 측면에서 모두 상당한 어려 움이 있는 혁신 항체의약품 중 하나이다. ADC의 개발은 2000년 Pfizer에서 개발된 최초의 항체-약물 중합체인 Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin)에 대한 승인 직후 그 개발 속도에 더 욱 박차를 가하게 되었다. Mylotarg은 2010년에 안전성에 대한 우려가 제기되며 미국 시장에서 철수되었지만, 2017년 9월에 새 로운 적응증으로 BLA (biologics license application, 생물의약품 허가 신청) 재심사를 거쳐 재승인 되었다. 2009년과 2013년에 각 각 미국 식약청에서 허가 받은 Adcetris와 Kadcyla의 경우 Mylotarg이 시장에서 철수된 기간에 성공적으로 시장에 정착하 였으며, 현재 전체 혁신 항체의약품 시장에서 가장 많은 비중 (2015년 기준 전체 혁신 항체의약품 시장 매출의 57%)을 담당
#
Corresponding Author Young Geun Shin
College of Pharmacy, Chungnam National University, Daejeon, 305-764, Korea
Tel.: 042-821-5931 Fax.: 042-823-6566 E-mail: [email protected]
Short Report
종설하고 있다. 2017년 4번째로 승인된 Besponsa 외에도 현재 전세 계적으로 250종 이상의 ADC 후보물질이 개발중이며, 이 중 72 종이 2017년 하반기 기준으로 임상에 진입한 상태이다.
본 논문에서는 혁신 항체의약품 중에서도 가장 왕성한 임상 개발이 이뤄지고 있는 ADC의 개발 동향을 고찰하고, ADC의 혁 신 기술 플랫폼을 소개함과 동시에 ADC 기술의 미래에 대해 논 하고자 한다.
결과 및 고찰 (Results and Discussion)
항체-약물 중합체(antibody drug conjugate, ADC) 항체-약물 중합체 (ADC)는 크게 3가지 요소로 구성되어 있다 (Figure 1).
- 정상 세포에서 제한적으로 발현되는 표적 항원에 대하여 특 이적으로 작용하는 항체(antibody).
- 표적 암 세포를 사멸하기 위해 고안된 세포 독성 약물 (payload).
- 항체에 세포 독성 약물을 부착시키는 화학적 연결고리 (linker).2,3)
즉, ADC는 단일 클론 항체의 표적화 능력과 세포 독성 약물 의 강력한 세포 살상 능력을 결합시킨 항체의약품이다(Figure 2).
ADC에 결합된 세포 독성 약물(payload)의 효력은 독성 약물 단독으로 사용할 때의 효력보다 보통 100~1000 배 더 크다.3,4,5) 이처럼 정상 조직에서 심각한 부작용을 유발하지 않으면서 표적 암 세포에 매우 특이적으로 작용하는 약물을 개발하는 것이 ADC 의 개발 목적이다. 혁신 항체의약품에 대한 국내외 제약회사들 의 관심은 매우 높지만, 실제로 개발 능력을 갖춘 회사는 매우 드물다. 2000년 Pfizer의 Mylotarg이 처음 출시된 이래로 현재 까지 4개의 ADC 만이 미국 식약청의 승인을 받았다. 그 중 Seattle Genetics/Takeda의 Adcetris (brentuximab vedotin)와
Fig. 1 − Structure of Antibody-Drug Conjugate.
Fig. 2 − Cell killing mechanism of ADCs.
Roche/Genentech의 Kadcyla (trastuzumab emtansine)가 현재 혁신 항체의약품 시장을 선도하는 두 가지 주요 ADC로 전체 혁 신 항체의약품 시장의 매출의 50% 이상을 차지하고 있다.1)
한편, 의료 기술이 발전하면서 세계 혁신항체의약품 시장에서 ADC가 차지하는 비중은 더욱 커질 것으로 기대된다. 특히 암 발 병률 및 유병률의 증가, 고령 인구 증가 및 비만 인구 증가는 이 시장의 성장에 도움을 주는 3가지 핵심 요인으로 볼 수 있다.
Adcetris와 Kadcyla의 경우 기존 항체의약품과의 경쟁이 필요 불 가결한 상황이지만, 두 ADC는 모두 블록버스터급 항체의약품으 로 성장 중이며, 추후 개발될 ADC들도 기존의 치료요법을 대체 하는 것을 목표로 하고 있다. 현재 개발 단계에 있는 대부분의 ADC 파이프라인은 주로 Kadcyla와 Adcetris의 2가지 플랫폼 형 식을 따르고 있는데, 이들은 안전성과 유효성 측면에서 이미 검 증이 완료되었다는 점에서 개발에 따른 어려움이 적다는 장점이 있다. 그 외에도 2017년 하반기 기준으로 알려진 약 250개의 ADC 임상 파이프라인은 Kadcyla와 Adcetris의 플랫폼을 더욱 개선한 기술을 사용하고 있으며, 이는 ADC 시장의 성장동력으 로 작용할 것이다. 그러나 다른 치료제와 비교하여 개발 절차에 소요되는 많은 시간과 높은 비용은 ADC 시장의 성장을 제한할 수 있는 요소이며, 특히 항체와 세포 독성 약물을 연결하는 링커 의 안정성은 임상시험에서의 독성과 밀접한 관계가 있다(Figure 3).
즉, ADC에서 발생 가능한 가장 큰 문제는 표적 암세포 외의 정상 조직에서 단일클론항체와 세포 독성 약물을 연결하는 링커 가 조기에 끊어지면 원하지 않는 독성이 나타날 수 있다는 점이 다. 미국 시장의 첫 번째 ADC인 Mylotarg가 2010년에 철수했 던 이유는 항체에 부착된 링커의 불안정성과 이로 인한 세포독 성 약물의 강력한 독성으로 인한 부작용과 관련된 것으로 알려 져 있다.6,7) 그 외의 독성 관련 문제는 정상 조직에서도 발견되 는 항원을 ADC가 표적화 할 때 이다. 많은 제약사가 이러한 우 려 사항을 극복하기 위해 노력하고 있지만, 새로운 링커 기술은 제조 및 치료비용을 높일 수도 있다는 점에서 또 다른 저해 요 소로 작용할 수 있다.
현재까지 승인된 ADC와 임상 파이프라인에 속한 ADC는 저 분자 세포 독성 약물을 항체의 라이신(lysine)이나 시스테인
(cysteine) 잔기에 링커를 통해 결합시켜 제조된다. Adcetris와 Kadcyla, 그리고 2017년 재승인 된 Mylotarg에 이르기까지 기존 의 제조 공정에서는 항체에 붙는 세포 독성 약물의 수를 제한적 으로만 통제할 수 있다. 예를 들어 Kadcyla의 약물-항체 비율 (DAR) 프로파일에 대한 연구 결과에 따르면 평균 4개의 약물이 항체에 결합되어 있지만 가용 결합 부위(lysine 잔기)가 단일클 론항체에 약 80개에 달하고, 반응성이 높은 표면의 라이신(lysine) 도 대략 8~10개 정도 되기에 이 DAR 프로파일은 0부터 8까지 다양하다. 2017년 새롭게 승인된 Pfizer의 Besponsa (Inotuzumab ozogamicin)를 포함하여 적절히 결합 가능한 약물-항체 비율(DAR) 을 위한 플랫폼 개발이 몇몇 회사에서 이루어 지고 있다.
이러한 우려에도 불구하고 종양 질환에 대한 항체 요법, 전임 상 연구 그리고 혁신 약물 개발에 대한 관심 증가 및 다양한 연 구 기관과 바이오 의약품 회사 간의 협력 증대 등의 연구 활동 이 활발히 이루어지고 있으므로 ADC 시장은 점점 더 커질 것으 로 전망한다.
승인된 4종의 ADC
1. Adcetris (brentuximab vedotin, Seattle Genetics/Takeda) - Adcetris는 2000년 최초 승인된 ADC인 Mylotarg이 2010년에 안 전성 문제로 철수한 후 미국 시장에 새롭게 승인된 ADC이며, 호 지킨 림프종(Hodgkin Lymphoma, HL)과 전신성 미분화 대세포 림프종(systemic Anaplastic Large Cell Lymphoma, sALCL)의 치 료제로 승인 받았다. Seattle Genetics는 혁신적인 항암 치료를 목 표로 ADC 플랫폼을 개발하는데 중점을 둔 바이오텍 회사로서 미국/캐나다는 직접 Adcetris를 판매하고 있으며, 나머지 국가는 Takeda에 시장 판매 권리를 부여하여 이를 통해 Adcetris에 대 한 순 매출액의 약 15-25%의 로열티를 받고 있다. Adcetris는 CD30을 발현하는 암세포를 표적으로 하는 단일 클론 항체에 cathepsin 효소에 의해 절단되는 펩타이드 기반의 valine-citrulline 링커를 연결하고, 이를 세포 독성 약물인 monomethyl auristatin E (MMAE, 약물명으로 ‘vedotin’)를 결합한 ADC이다. MMAE 는 미세소관에 결합하여 세포주기를 멈추고 세포 사멸을 유발한 다. Seattle Genetics는 AbbVie (Adcetris의 단일 클론 항체 부
Fig. 3 − Market drivers and restraints of ADCs.
분의 주요 공급자), Sigma Aldrich Fine Chemicals (SAFC, Adcetris의 링커 성분의 주요 공급자)와 Adcetris의 공급을 위한 광범위한 제조 약정을 체결하였다.
임상 시험에서 Adcetris로 치료한 호지킨 림프종(HL) 환자 중 32%가 효과를 보았으나, 재발성 전신성 미분화 대세포 림프종 (sALCL) 환자에서의 효과는 57% 였고 평균 13개월의 치료효과 를 보였다.8) Adcetris에 대한 다양한 국가의 보건 당국의 의약품 승인 상태는 다음과 같다:
• 재발성 HL 또는 재발성 sALCL에 대해 2011년 8월 미국에 서 승인을 받음.
• 재발성 HL 또는 재발성 sALCL에 대해 2012년 10월 유럽 에서 조건부 승인을 받음.
• 재발성 HL 또는 재발성 sALCL에 대해 2013년 2월 캐나다 에서 조건부 승인을 받음.
• 재발성 HL 또는 재발성 sALCL에 대해 2014년 일본에서 마케팅 허가를 받음.
• 2014년 3분기부터 호주, 스위스, 한국, 싱가포르, 멕시코 등 45 개국 이상에서 재발성 HL 또는 재발성 sALCL에 대한 마케 팅 허가를 받음.
• 2015년 8월에는 미국 식약청으로부터 재발성 또는 진행 위 험이 높은 것으로 판명된 자가조혈모세포 이식(Autologous Stem Cell Transplant, ASCT) 후 HL 환자에 대한 승인을 받음.
• 2016년 6월에는 유럽 의약품청으로부터 자가조혈모세포 이 식 후 재발 또는 진행 위험성이 있는 CD30-양성 HL 환자의 치 료제로 승인받음.
• 2017년 9월에는 CD30을 발현하는 균상 식육종(Mycosis Fungoides, MF)과 원발 피부 전신성 미분화 대세포 림프종 (pcALCL)에 대해 추가 적응증으로 미국 식약청으로부터 승인 받음.
• 2018년 1월, 임상 3상 ALCANZA의 긍정적인 결과에 따라 유럽 연합 집행위원회(EC)는 CD-30을 발현하는 재발성 피부 T 세포 림프종(Cutaneous T Cell Lymphoma, CTCL)에 대한 추 가 적응증으로 유럽 의약품청으로부터 승인 받음.9,10)
Adcetris와 그 관련 ADC 기술 플랫폼에 관한 특허는 2020년 에서 2026년 사이에 미국과 유럽에서는 만료되지만, 추가 특허 출원으로 인해 Adcetris에 대한 특허 보호가 2030년까지 연장될 수 있다. 또한, Adcetris에 대한 바이오시밀러 개발의 어려움으 로 인해 향후 바이오시밀러와의 경쟁에서도 유리할 것으로 예측 된다.
2. Kadcyla (trastuzumab emtansine, Roche/Genentech) - Kadcyla (trastuzumab emtansine; ado-trastuzumab emtansine, T-DM1)는 Genentech에서 개발한 HER2 표적 항체인 Herceptin (trastuzumab)에 대하여 MCC ([N-maleimidomethyl] cyclohexane-
1-carboxylate) 링커를 통해 세포 독성 약물인 emtansine(또는 maytansine)을 결합시킨 ADC 이다. Kadcyla는 Herceptin 및 taxane계 화학 요법에 반응하지 않은 환자의 HER2 양성 진행성 또는 전이성 유방암 치료제로서 미국, 유럽, 캐나다 및 기타 특 정 시장에서 승인되었다. Roche는 유럽의 유방암 환자 중 약 20- 30%가 HER2 양성 환자이며, 기존 Herceptin이 HER2 양성 암 세포에 매우 효과적이지만, 일정 시간이 지나면 내성이 생기는 문제를 내포하고 있다고 보고하였다. 아울러 Kadcyla는 최근 실 망스러운 3상 임상 시험(MARIANNE11)) 결과에도 불구하고 HER2 양성 유방암 치료제의 표준으로서 사용중인 Herceptin을 대체할 약물로 평가된다. Herceptin은 2014년에 EU에서 특허가 소멸되었고 미국에서는 2019년에 특허 소멸 예정이다. Kadcyla 에 관한 HER2 양성 전이성 유방암에 대한 임상 3상 시험 (EMILIA12))을 진행하였고, 2017년 5월 전체생존율 측면에서 더 향상된 결과를 보였다. 그리고 Kadcyla와 Perjeta (pertuzumab, Roche)의 병용 요법으로서 HER2 양성 유방암에 대한 임상 3상 시험(KAITLIN13))도 현재 진행 중이다.
Seattle Genetics와 달리 Roche는 독점적인 ADC 개발 및 생 산 플랫폼을 소유하지 않고 Kadcyla 개발을 위해 ImmunoGen 의 기술에 의존하고 있다. 항체 영역인 Herceptin은 자사의 제 품이지만, MCC링커와 DM1은 ImmunoGen에서 개발된 혁신 ADC 플랫폼 약물들이다. 그 대가로 ImmunoGen은 약물 판매에 대한 단계별 수수료와 로열티를 지불 받고 있으며, 2013년 11월 Kadcyla의 유럽 승인으로 Roche는 ImmunoGen에 500만 달러 를 지급한 바 있다.
여러 임상 시험을 통해 Herceptin보다 Kadcyla가 더 우수하다 는 것이 밝혀졌다. 예를 들어, 602명의 환자를 대상으로 2013년 9월부터 시행된 TH3RESA14) 시험의 결과에 따르면, Kadcyla 투 여 환자는 화학요법 + Herceptin 투여 환자와 비교했을 때, 1차 평가변수인 질병 무진행 기간이 평균 2배 이상 증가되었다. 이 결과는 Kadcyla가 질병 진행을 거의 두 배로 지연시켰음을 보여 준다. 비록 2014년 12월부터 시행된 MARIANNE11)시험에서 얻 은 결과에서는 Kadcyla의 높은 비용에도 불구하고 Herceptin과 비교했을 때 질병 진행을 지연시키는 기간에서 우위에 있지 않 는 것으로 나타났지만, 2017년 5월 발표된 EMILIA12)시험 결 과에서는 Kadcyla를 capecitabine + lapatinib 복용군과 비교하 여 HER2양성 진행성 유방암에 대하여 전체생존율과 무진행 생 존율에 대해 긍정적인 결과를 보여주었다. 현재 임상 3상 진행 중인 KAITLIN13) 은 Kadcyla + Perjeta의 병용 요법을 Herceptin + Perjeta + 화학요법과 비교하여 HER2 양성 유방 암 치료에서의 우위 여부를 판단하는 시험으로 2020년 종료를 목표로 하고 있다.
Kadcyla는 HER2 양성 유방암(IHC 점수 3+이상)에서 2차 치 료제로 지정됨에도 불구하고, 2013년 3사분기에 1800억원 이상
의 수입을 올렸다. 이는 2월 이후 미국의 승인만 이뤄진 상태에 서 (캐나다와 유럽에서는 각각 9월, 11월에 승인됨) 얻은 결과였 다는 점에서 더욱 인상적이었다. Roche는 연례 보고서에서 Kadcyla가 유럽, 미국 및 일본 등의 시장에서 계속 성장하고 있 다고 밝혔다. 특히 유럽에서의 높은 수요 덕분에 2017년에도 1 조원 이상의 매출을 기록하였음을 밝혔다.
Roche는 Herceptin과 Xeloda, 그리고 최근 승인된 Perjeta (pertuzumab)를 판매하여 이미 HER2 양성 유방암 시장을 독점 하고 있다. Kadcyla는 이러한 HER2 표적 의약품 목록에 추가되 었다. Herceptin은 향후 10년 내 바이오시밀러와 경쟁하게 될 것 으로 보이며, Roche가 이전의 항체의약품 요법에서 새로운 항체 의약품 요법으로 환자 치료를 전환하도록 할 수 있다면 향후 10 년간 HER2 표적 제품에 대한 지속적인 높은 수익을 보장할 수 있을 것이다.
3. Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin, Pfizer) – Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin)은 미국 식약청의 가속 승인 프로그램에 따라 2000년 5월에 승인을 받은 최초의 ADC로 AML(급성 골수 성 백혈병) 암세포의 CD33을 표적화하는 항체와 세포 독성 약 물인 calicheamicin을 산성 환경에서 분해되는 AcBut (4-4- [acetylphenoxy] butanoic acid) 링커로 결합하였다. Mylotarg은 급성 골수성 백혈병 (AML)의 2차 치료제로 지정되었는데, 특히 기존 화학 치료 요법이 듣지 않는 60세 이상의 재발성 AML 환 자를 대상으로 하였다. Mylotarg은 희귀의약품으로 조건부 승인 된 2004년 이후 추가 임상시험을 진행했으나 추가 시험 결과 Mylotarg 시험군에서 AML에 대한 개선점이 보이지 않았으며, Mylotarg 군에서 더 많은 사망자가 발생하여 시험이 중단되었다.
Mylotarg의 추가적인 안전성 문제로 대두된 것은 정맥 폐쇄증 이었는데, 이는 세포 독성 약물의 조기 방출을 유도하는 링커 안 정성 문제와 AML 암세포의 CD33 표적과 무관한 정상세포를 표 적으로 하여 작용하였기 때문이다.
이러한 안전성 논란 때문에, 2010년 6월 Pfizer는 자발적으로 미국 시장에서 Mylotarg을 철회시켰다.6,7)
Mylotarg의 철회 이후에도 AML 치료에 대한 임상적 이점과 미 충족 의료요법으로 인하여 새로운 적응증으로 재평가를 받기 위한 노력이 이어졌다. 또한, 소량의 약물을 자주 투여하는 방법 으로 안전성 문제를 해결하였다.
2017년 Mylotarg의 재승인을 위해 제출된 자료 중 가장 의미 있는 시험결과들은 다음과 같다.
• ALFA-0701, 3상 임상: Mylotarg + 표준 화학 요법 (daunorubicin 및 cytarabine)이 화학 요법 단독 치료에 비해 성인 AML 환자의 무사건 생존율과 무재발 생존율을 3년간 향상시켰 음을 확인했다.15)
• AML-19, 3상 임상: Mylotarg 단독요법이 기존 치료법 중
최선의 보조 요법 (BSC, best supportive care)과 비교하여 전체 생존율을 유의하게 향상시킨 것으로 나타났다.16)
• MyloFrance-1, 2상 임상: CD33-양성 AML이 재발한 환자 를 대상으로 Mylotarg을 단독 투여한 결과 재발없는 생존기간 (relapse-free survival, RFS)이 평균 1년 이상 향상되었으며, 완 전 관해에 이른 환자도 확인되었다.17)
위의 2가지 3상 임상과 한 건의 2상 임상결과를 바탕으로 2017 년 1월 미국 식약청에 BLA 재승인 요청이 이뤄졌으며, 2000년 승인 당시보다 낮은 용량으로 2017년 9월에 신규/재발성/난치성 CD33-양성 AML에 대한 치료제로 Mylotarg이 미국 식약청으로 부터 재승인을 받았다. 기존보다 낮은 용량으로 승인되고, 더 넓 은 치료군에서의 적용이 가능해짐으로 AML 시장에서의 높은 수 익이 예상된다.
4. Besponsa (inotuzumab ozogamicin, Pfizer) – Besponsa (inotuzumab ozogamicin)은 4번째 ADC 약물로 승인을 받았다.
이 혁신 항체의약품은 Mylotarg과 마찬가지로 세포 독성 약물인 calicheamicin을 ALL 암세포의 CD22를 표적화하는 단일클론항 체와 AcBut 링커로 결합한 ADC이다.
326명의 재발성 또는 난치성 CD22-양성 ALL 환자를 대상으로 실시된 3상 임상시험인 INO-VATE ALL18) 임상에서 Besponsa를 단독 투여받은 환자군이 기존 화학 치료요법을 적용한 대조군과 비교하여 완전관해(complete remission, CR)에 이른 비율이 훨 씬 많았다(Besponsa 투여군은 81%, 대조군은 29%). 이 3상 시 험 결과를 토대로 2017년 6월과 8월에 각각 유럽 의약품청과 미 국 식약청으로부터 승인되었다.
최근 영국의 NICE(국립보건임상연구원)에서는 3상 임상 결과 를 토대로 Besponsa를 투여한 환자가 추가로 조혈 줄기세포 이 식을 시행하였을 때 완전관해에 이른 비율이 늘어난 것이 아닌지 에 대하여 의문을 표하며, Besponsa의 재평가를 요구하였다.19) Pfizer는 이에 영국에서 Besponsa가 필요한 환자군에 대한 약물 접근성을 보장하기 위해 NICE와 지속적으로 협력할 것을 약속 하였으며, 영국 보건당국의 허가를 위해서도 노력할 것으로 보 인다.
Besponsa는 앞서 승인 받은 ADC 및 기존 치료 요법과 경쟁 을 앞두고 있는 상황이지만, ALL 시장의 특성상 적절한 치료법 이 적다는 점에서 그 시장성이 높다고 할 수 있다.
ADC 개발의 고려사항
ADC의 개발을 위해서는 표적 항원의 선택, 종양 세포에 의한 ADC의 내포작용, 약물 역가 및 약물과 항체 사이의 링커의 안 정성에 대한 이해가 필요하다. 뿐만 아니라 세포 독성 약물과 항 체의 접합 방법, 약물-항체 비율(DAR), 항체의 특성 및 링커 종 류에 따른 약물 결합력에 대한 효과는 안전하고 효과적인 ADC
를 개발하는 데 아주 중요하다.2,3)
세포 독성 약물 − 오늘날 ADC에 사용되는 2가지 범주의 주요 세포 독성 약물로는 미세소관 파괴 약물과 DNA 변형 약물이 주 를 이룬다.20,21)미세 소관은 세포주기에서 매우 중요한 역할을 하는데, 미세 소관에서 이상이 발생하는 경우 세포 분열이 일어 날 수 없다. 대부분의 알려진 미세 소관 파괴 제제는 천연물에서 유래되었으며 높은 세포 독성을 나타낸다. 미세 소관에 영향을 미치고 세포 주기의 특정 단계에서만 작용하는 약물과 달리 DNA 변형 제제는 어느 시점에서나 세포를 죽일 수 있다. Table 1에는 임상 단계의 ADC에 주로 사용되는 세포 독성 약물을 작용 기전 에 따라 분류하였다.
대표적으로 사용되는 미세 소관 파괴 약물은 Seattle Genetics 의 auristatin 계열이다. Monomethyl Auristatin E (MMAE) 또 는 vedotin이라 불리는 세포 독성 약물은 인도양 바다의 Dolabella auricularia로부터 분리된 자연 세포 독성 유사 펩타이드인 dolastatin 10의 유도체로 강력한 미세 소관 중합 억제제이다. 이 약물은 Cathepsin B 효소에 의해 항체에서 절단되어 방출되도 록 고안된 반면 2차 유도체인 MMAF의 경우 비-분해성 링커에 결합되어 세포 방출이 제한된 형태로 개발 중이다.
또 다른 미세 소관 억제제로 Immunogen에서 개발한 ansamycin 항생제는 Maytenus serrata속의 에티오피아 관목에서 분리된 천 연물 maytansine에서 유래된 것이다. Maytansine은 tubulin에 결 합하여 미세 소관 집합을 억제하고 미세 소관 해체를 유도하여 세포 분열을 방해한다. Maytansine은 많은 종양 세포주에서 세 포 독성을 나타내 종양 성장을 억제할 수 있다. 이러한 유도체는 thiol기를 통해 링커에 접합시키도록 설계되었다. DM1의 경우 세포 내부의 환원성 조건에서 쉽게 절단된다. 반면 DM4의 경우 이황화 결합(disulfide bond)에 대해 메틸기가 치환되어 환원이 쉽게 일어나지 않는다.
암 세포와 같이 빠르게 분열하는 세포는 천천히 분열하는 정 상 세포보다 세포 독성 물질의 영향에 훨씬 더 민감하기 때문에 DNA 변형 제제를 사용하여 암세포를 제거할 수 있다. DNA 손 상은 가장 보편적으로 사용되는 많은 화학 요법 제제의 작용기 전이지만, 임상에서 사용되는 치료제는 효력이 증가함에 따라 치
료역(therapeutic window)이 좁아짐으로 인한 독성의 위험으로 치료제로 사용하기 어려워진다. 하지만 이러한 강력한 효력을 가 진 약물을 표적성이 높은 항체에 결합하면 약물의 안전성과 효 력을 동시에 높일 수 있게 된다.
대부분의 DNA 변형 제제도 천연물로부터 유래했다. Bristol- Myers Squibb와 Medarex는 돌연변이 유발을 일으키기 위해 DNA 알킬화 기전의 다양한 천연물 유래 원료의약품을 개발했다. 네덜 란드 기반 Synthon(구 Syntarga)의 duocarmycin 유사체라고 불 리는 합성 독소물질도 이 방식으로 DNA에 결합한다. 현재 Synthon에서 개발하여 임상 3상에 진입한 SYD985 (Trastuzumab duocarmazine)은 duocarmycin을 이용한 것으로 알려져 있다.
DNA 변형 제제로 쓰이는 그 외 약물로 calicheamicin, pyrrolobenzodiazepine (PBD), SN-38 (irinotecan의 활성 대사체) 등이 있다. Pfizer가 세균에서 분리한 calicheamicin은 DNA minor groove에 결합한 후 DNA 가닥을 절단시킨다. Calicheamicin은 Pfizer의 Mylotarg와 Besponsa 두 개의 ADC에 모두 사용되고 있다. PBD 이량체의 경우 Seattle Genetics에서 auristatin 계열 의 ADC 플랫폼 이후로 새로 개발한 세포 독성약물로 CD-70을 표적화하는 ADC에 적용하여 임상에 진입하였으나 현재 개발이 중단된 상태이다. SN-38은 irinotecan의 활성대사체로 DNA topoisomerase를 저해하는 역할을 한다. 기존 승인 ADC에 사용 된 세포 독성 약물인 auristatin, maytansinoid, calicheamicin에 비하여 저효력 약물로 알려져 있다. 이로 인하여 부작용을 낮추 되 약물-항체 비율을 높인 ADC 개발이 가능하다. 현재 Immunomedics에서 개발하여 임상 단계에 있는 IMMU-130 및 IMMU-132가 대표적으로 SN-38을 세포 독성 약물로 적용한 ADC이다.
링커 – ADC를 구성하는 요소 중 항체와 세포 독성 약물을 결 합시키는 것이 링커이다. 가장 이상적인 링커는 ADC가 전신 순 환될 때는 안정하면서도 표적 세포 내에서는 절단되어 세포 독 성 약물을 적절히 방출시켜 ADC가 효능과 안전성을 동시에 갖 도록 하는 것이다. 안전하고 효과적인 ADC 개발을 위한 주요 과 제 중 하나는 세포 독성 약물과 단일 클론 항체 사이에 적절한 화학적 링커를 개발하는데 있다. 링커의 합성은 상당히 복잡하 며 어떤 링커를 사용하는지에 따라 세포 독성 약물의 효율적인
Table II − Properly used linkers in ADCs
링커 약물 방출 메커니즘
Hydrazone 세포질 내의 산성환경에서 약물 방출
Peptide Cathepsin B 와 같은 리소좀 단백분해효소에 의해 효소적 가수분해
Disulfide 세포 내 글루타치온의 thiol과의 disulfide exchange에 의 해 분해
Thioether 세포 내 단백 가수분해에 의한 분해 Table I − Cytotoxic drugs used in clinical stage of ADCs
세포 독성 약물 작용 기전
Auristatins Tubulin polymerase inhibitor Maytansines Tubulin depolymerisation Calicheamicins DNA cleavage
Duocarymycins DNA minor groove alkylating agent PBD dimers DNA minor groove cross-linker
SN-38 DNA topoisomerase inhibitor
방출에 영향을 주게 된다.3,23)
1) 링커 안정성 - 링커의 개발은 단일 클론 항체(mAb)의 장점 인 긴 반감기를 반영하여 mAb가 전신 순환 중에는 안정해야 하 며24), 링커와 세포 독성 약물의 결합이 항체의 안정성 및 약물 동태에 영향을 주지 않는 것이 중요하다.21) 적절한 링커를 사용 하지 못해서 초기에 유망한 전임상 데이터를 보여준 여러 ADC 가 그 잠재력에도 불구하고 임상 개발에 실패한 사례도 많다. 임 상 개발에서 실패한 ADC에 사용된 링커는 항체에 결합된 세포 독성 약물을 조기에 방출하였음이 밝혀졌다. 따라서 ADC 개발 과정에서 링커 제조 전략의 중요성이 더욱 부각 되고있다. 개선 된 링커 기술을 보유한 신규 ADC 임상 파이프라인은 기존 ADC 와 비교하여 더 안전하고 좋은 약효의 잠재력을 보여주고 있다.
현재 임상 개발중인 대부분의 ADC는 hydrazone, disulfide, peptide 또는 thioether 결합을 포함하여 제한된 종류의 화학적 링커를 사용한다(Table 2).
원칙적으로, 이러한 화학적 링커는 세포 내 pH, 효소 농도의 차이 등을 이용하여 암세포 내에서 세포 독성 약물 방출을 유도 한다. 투약 후 신체 내 약물-링커의 안정성을 확보하는 것은 ADC 개발과정에서 가장 큰 어려움인데, 화학적으로 불안정한 hydrazone과 disulfide 링커는 혈장에서 충분히 안정하지 않다.
펩타이드 기반의 링커는 우수한 혈장 내 안정성을 가지면서도 잘 조절된 약물-링커 안정성과 약물 방출 능력을 가지고 있다. Valine- Alanine (Val-Ala) 및 Valine-Citrulline (Val-Cit)와 같은 절단 가 능한 dipeptide 링커는 리소좀 추출물 또는 정제된 인간 cathepsin B의 존재 하에서 신속한 가수 분해를 거치기 때문에 링커의 절 단 원리는 세포 내부의 환경에 의존한다.
2) 비절단성 링커와 절단성 링커 − 미국 식약청에서 승인된 ADC에 사용된 링커는 크게 2가지 방식으로 세포 독성 약물과 항체를 결합시키고 있다
- 비절단성 링커: 비절단성 thioether 링커의 경우 단일 클론 항체가 세포내에서 비선택적으로 분해된 후에 약물이 방출된다.
- 절단성 링커: peptide 링커는 리소좀 내부의 cathepsin B에 의해 선택적으로 분해된다.21)
Brentuximab vedotin (Adcetris)의 경우 표적 암세포의 리소 좀에 존재하는 cathepsin B에 의해 선택적으로 분해되어 MMAE 를 방출하는 절단성 Val-Cit dipeptide 링커로 구성되며, 체내에 서 순환할 때는 안정하다. Val-Ala 및 Val-Cit와 같은 절단 가능 한 dipeptide 링커가 사용된 ADC는 표적 암세포의 항원에 ADC 의 항체영역이 결합하여 ADC-항원 복합체를 형성한 후 endosomal-lysosomal 경로로 암세포 내부로 내포화 된다. 이 경 우 세포 독성 약물의 세포 내 방출은 엔도솜/리소좀의 내부 환경
에 의해 조절된다. 즉, hydrazone 링커는 산성에서 불안정하여 분해되면서 약물을 방출하고, Val-Cit dipeptide 링커는 리소좀 내의 단백분해효소인 cathepsin B에 의해 MMAE를 방출한다.
반면 ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla)의 경우 비절단성 SMCC 링커를 갖는다. 비절단성 링커는 표적 세포 내에 유입된 ADC가 리소좀에 의해 분해되면서 세포 독성 약물을 유리시키므 로 불필요한 체내 약물 방출을 피할 수 있을 뿐만 아니라 결합 된 약물의 화학적 성질을 변경하여 운반체에 대한 친화성을 조 정하거나 효능을 향상시킬 수도 있다.
표적으로 이동하는 동안의 ADC 안정성은 절단성, 비절단성 링커 등 어떤 종류의 링커를 사용하던지 간에 원하는 치료 지표 를 달성하는데 아주 중요하다.
약물-항체 비율 (DAR) 및 PEG (polyethylene glycol) 링커 – DAR은 ADC의 약물 동태학적 특성과 생체 내 분포에 영향을 주 는 가장 중요한 특성 중 하나이다. 더 높은 DAR을 가진 ADC는 시험관 내 실험에서는 더 큰 효능을 나타낸다.25) 하지만 높은 DAR을 가진 ADC는 생체 내 효능은 낮은데, 이는 더 많은 약물 이 결합된 ADC의 혈장 청소율이 그렇지 않은 ADC의 혈장 청 소율보다 높기 때문일 것으로 알려져 있다. 이러한 관찰 결과로 인해 승인된 ADC들을 포함하여 개발 중인 현재의 ADC는 DAR 이 2~4로 조절되어 있고, 그로 인해 항체의 시스테인 또는 라이 신 잔기에 대한 약물 결합 방식에 사용되는 기술이 주로 사용되 고 있다. DAR을 높이려는 시도는 많았으나 대부분 실패했으며, 그 원인은 특히 세포 독성 약물과 링커가 모두 소수성이기 때문 이며, 또 다른 이로는 ADC의 응집, 표적 항원에 대한 친화력의 상실 또는 높은 혈장 청소율 때문이다. 최근에 시스테인 결합을 통해 DAR값이 8인 균질 ADC가 생성되었으나, 이 ADC도 독특 한 약물-링커 복합체와 항체에 대한 큰 변형으로 인해 혈장 내 청소율이 높아졌다.26)
유기 용매와 수용액 모두에서 높은 용해도를 나타내는 sulfonate- 또는 PEG-를 함유한 친수성 링커는 소수성 링커에서 관찰되는 여러 문제점을 해결한다.27) PEG 링커는 수용성, 낮은 독성, 낮은 면역원성 및 조절된 링커 사슬 길이 등의 장점을 가 지고 있다. 이와 관련하여 PEG 링커를 사용하면 생체 내 약물 동태 프로파일이 크게 향상되고 반감기 및 혈장 농도가 증가하 여 혈장 농도-시간 곡선 (AUC)이 증가하는 연구가 보고되었다.
“이상적인” ADC의 개념은 표적 암세포에 최대의 세포 독성 약물을 전달하는 것이다. 장기간 혈장 내 존재하는 high-DAR ADC를 개발하기 위해서는 항체에 결합하는 약물의 수와 항체의 변형 정도 간의 정교한 균형을 연구하고 설정해야 한다. 또한 기 존 ADC 링커 기술을 극복한 PEG 링커 등의 친수성 링커 또는 분지형 링커에 대한 기술 개발이 더 필요하다.
ADC 기술 플랫폼
ADC 기술 플랫폼은 일반 조직에 대한 손상을 최소화하면서 표적이 되는 조직에만 세포 독성 약물을 유도하는 것을 목표로 하여 개발되었다. 현재까지 승인된 ADC 중 가장 성공적으로 시 장에 정착한 두 가지 ADC인 Adcetris와 Kadcyla는 각각 Seattle Genetics 독점 기술과 ImmunoGen의 기술 플랫폼을 사용하여 개발되었다. Mylotarg와 Besponsa는 Wyeth(현재 Pfizer의 일부) 의 기술 플랫폼을 사용하여 개발되었다. 2015년 기준으로 이 Seattle Genetics와 ImmunoGen의 플랫폼이 개발 중인 전체 ADC 파이프라인에서 가장 많은 비중(48종의 ADC 후보 물질 중 80%)을 차지하고 있다. 2017년에는 후보 물질이 약 250종으로 늘어났으며 여전히 Seattle Genetics와 ImmunoGen의 플랫폼이 강세를 보인다. 이는 해당 플랫폼을 사용한 ADC가 성공적으로 시장에 정착했으며, 관련 임상 ADC 파이프라인 분야에서 플랫
폼 검증이 뒷받침되었기 때문이다.
2017년 하반기 기준으로 72종의 ADC 후보 물질이 임상 단계 에 진입하였고, 특히 2017년의 가장 큰 성과는 Mylotarg의 재승 인과 Besponsa의 승인으로 볼 수 있다.그 외에도 2017년에는 새롭게 시작된 임상 3상이 7건, 3상 진입을 준비 중인 약물이 2 건, 2상 진입을 준비 중인 약물이 3건 있다. 아래 그래프(Figure 4)에는 2008년부터 2017년 하반기에 이르기까지 매년 임상에 진 입하고 있는 ADC의 수 (2017년 3사분기 기준)를 나타냈으며, Table 3에는 중/후반기 임상시험 중인 주요 ADC를 정리하였다 (2017년 9월 기준).2)
Roche와 Bayer과 같은 몇몇 주요 제약 회사들은 Seattle Genetics와 ImmunoGen과 모두 협약을 맺음으로 둘 이상의 플 랫폼으로 ADC를 개발하고 있다. 이는 개발 위험을 분산시키면 서도 상대적으로 ADC 자체 기술력이 부족한 경우 시장 승인을
Table III − ADCs in clinical development in middle to late stage (Phase I/II, II or III)
ADC 회사 임상 단계
Mirvetuximab soravtansine (IMGN853) ImmunoGen 3상
Sacituzumab Govitecan (IMMU-132) Immunomedics 3 상
Rovalpituzumab tesirine (Rova-T, SC16LD6.5) AbbVie (Stemcentrx) 3상
Depatuximab mafodotin (ABT-414) AbbVie 2b/3상
Vadastuximab talirine (SGN-CD33A) Seattle Genetics 3상, 2017년 6월 중단
AGS-16C3F Agensys/Astelas 2 상
Anetumab ravtansine (BAY 94-9343) Bayer HealthCare 2상
Coltuximab Ravtansine (SAR3419) ImmunoGen 2상
Denintuzumab mafodotin (SGN-CD19A) Seattle Genetics 2상
DS-8201a Daiichi Sankyo 2 상
Glembatumumab vedotin (CDX-011) Celldex Therapeutics 2상
Indusatumab vedotin (MLN-0264 or TAK-264) Takeda-Millenium 2상
Labetuzumab govitecan (IMMU-130) Immunomedics 2상
Lifastuzumab vedotin (RG-7599 or DNIB0600A) Genentech/Roche 2 상
Lorvotuzmab mertansine (IMGN901) ImmunoGen 2상
Naratuximab emtansine (IMGN529) ImmunoGen/Debiopharm 2상
Pinatuzumab vedotin (RG-7593) Genentech 2상
Polatuzumab vedotin (RG-7596, DCDS4501A) Genentech/Roche 2 상
PSMA ADC Progenics/Seattle Genetics 2상
SAR566658 Sanofi 2상
BMS-986148 Bristol-Myers Squibb 1/2a상
CDX-014 Celldex 1/2 상
Humax-Axl-ADC Genmab 1/2상
Indatuximab Ravtansine (BT-062) BioTest 1/2a상
Milatuzumab doxorubicin (IMMU-110 or hLL1-DOX) Immuno-medics 1/2상
SAR408701 Sanofi 1/2 상
Tisotumab vedotin (HuMax-TF-ADC) Genmab 1/2상
U3-1402 Daiichi Sankyo 1/2상
위한 유용한 전략이다.
1. Seattle Genetics ADC 플랫폼
현재 개발중인 여러 ADC 파이프라인 중 Seattle Genetics의 기술 플랫폼을 사용하여 임상에 진입한 물질이 20종 이상이다.
Seattle Genetics은 Roche의 자회사인 Genentech와 함께 ADC 2건(3상에 진입한 Polatuzumab vedotin과 1상의 RG7882)에 대 한 협업 계약을 맺고 있다. 그 외에도 Pfizer, Bayer, GSK, Abbvie, Celldex, Progenics, Astellas, Takeda, Agensys 등의 회사와도 적극적인 ADC 협업 계약을 맺고 있다. Seattle Genetics의 ADC 기술 플랫폼은 auristatins이라고 하는 독점적 인 세포 독성 약물과 항체를 valine-citrulline 링커를 통해 결합 한 형태이다. 이러한 약물군에는 MMAE (monomethyl auristatin E)와 MMAF (monomethyl auristatin F)가 있으며, 표적 세포에 서 미세 소관을 파괴함으로써 작용한다. Auristatins은 비임상 시 험에서 기존의 화학 요법 약물보다 100배 이상 강력한 효능을 나 타낸다. 이러한 valine-citrulline 링커와 auristatins으로 구성된 형태 로는 vc-PAB-MMAE, vc-PAB-MMAF가 있으며, maleimidocaproyl
(mc) 링커와 auristatin으로 구성된 mc-MMAF ADC도 개발 중에 있다. 최근에는 자사의 vc-PAB-MMAE 플랫폼을 사용한 Adcetris 에 대하여 호지킨 림프종의 1선 치료제 사용을 목표로 진행된 임 상 3상인 ECHELON-128)을 2017년 6월 성공적으로 마쳤음을 발표하였다. 아래 Table IV에는 Seattle Genetics의 ADC 플랫 폼을 사용하여 임상 후기단계에 진입한 ADC를 정리하였다.
최근에, Seattle Genetics는 새로운 세포 독성 약물로 pyrrolobenzodiazepine (PBD) 이량체를 사용하기 시작했다.
CD70을 표적으로 하는 첫 번째 PBD-ADC인 SGN-CD70A는 NHL 치료를 목표로 임상 1상에 진입했으나 2016년 10월 임상 이 중단되었다. 또 다른 PBD 약물을 사용한 ADC인 vadastuximab talirine (SGN-CD33A)의 경우 AML치료를 목표 로 임상 3상(CASCADE 임상29)) 단계에 도달하였으나 2017년 6 월 중단되었고, 현재 다른 적응증인 골수 이형성 증후군 (myelodysplastic syndrome, MDS)의 치료를 목표로 임상 1/2상 을 진행 중이다. Seattle Genetics는 auristatins과 PBD보다 더 향상된 효능을 가지면서 약물 저항성을 극복한 새로운 세포 독 성 약물에 대한 지속적인 개발을 진행 중이며, ADC의 특정 부
Fig. 4 − Yearly clinical trial entry of ADCs.
Table IV − ADC clinical pipeline using Seattle Genetics’ platform
ADC 회사 임상 단계 적응증 ADC 플랫폼
CDX-011 Celldex 3상 유방암 vc-MMAE
PSMA-ADC Progenics Pharmaceuticals 3 상 전립선암 vc-MMAE
RG-7596 Genentech/Roche 3상 NHL vc-MMAE
RG-7593 Genentech/Roche 2b/3상 NHL vc-MMAE
RG-7599 Genentech/Roche 3상, 2017년 6월 중단 난소암 vc-MMAE
PF-06263507 Agensys/Astelas 2 상 고형암 mc-MMAF
ABT-414 AbbVie 2b/3상 악성 뇌교종 mc-MMAF
위에 선택적으로 결합하는 링커 기술을 개발하여 1세대 ADC에 서 발견된 문제를 극복해나가고 있다.
2. ImmunoGen: TAP 기술
두 번째로 보편적인 ADC 플랫폼은 Maytansinoid 독소로 알 려진 DM-1 (emtansine)과 DM-4 (ravtansine)에 단일 클론 항체 를 결합시키는 링커로 구성된 ImmunoGen의 표적 항체 페이로 드(targeted antibody payload, TAP) 플랫폼이다. 이 플랫폼은 Roche의 Kadcyla (T-DM1)에 사용되었다. Seattle Genetics의 auristatins과 마찬가지로 DM-1과 DM-4는 신속한 세포 분열을 억제하는 항-튜불린 약물이다.
지난 10년 동안 ImmunoGen은 Roche 외에도 Amgen, Bayer, CytomX, Debiopharm, Biotest, Eli Lilly, Novartis, Takeda 및 Sanofi와 ADC 공동 연구에 대한 협약을 맺었다. 2018년 2월 발 표된 연간 보고서에 따르면, ImmunoGen은 2017년에 7,950만 달러의 라이선스 및 마일스톤 비용의 계약을 체결하였으며, 이 계약에는 Sanofi와의 협업 및 라이센스 계약 수정안, IMGN529 에 대한 Debiopharm으로의 양도 등이 포함되었다.
현재 ImmunoGen의 maytansinoid을 이용해 개발된 mirvetuximab soravtansine (IMGN853)에 대하여 진행 중인 임상 시험은 다음과 같다.
• 임상 3상 FORWARD1: IMGN853 단독 투여 요법과 기존 화 학 요법을 비교하는 시험으로 FR α 양성 난소암 환자를 대상으로 진행 중이다. 최근 발표에 따르면 북미와 유럽에 100개 이상의 임 상 시험 센터와의 계약을 통해 빠르게 임상을 진행하고 있다.30)
• 임상 1b/2상 FORWARD2: IMGN853과 Bevacizumab, Carboplatin, Pembrolizumab과의 병용 요법에 대한 안전성, 내약 성, 최대 허용 독성 용량 시험을 진행 중이다.31)
• 임상 2상 STARLYTE: Sanofi와 공동 개발한 Coltuximab ravtansine (SAR3419)은 DLBCL과 기타 B세포 악성종양에 대한 적응증으로 임상 시험을 진행 중이다.32)
ImmunoGen은 maytansinoid 계열의 약물(DM-1, DM-4)을 이 용한 ADC 플랫폼 외에도 DNA에 작용하는 세포 독성 약물인 IGN (Indolino-benzodiazepine dimers, DGN462)을 이용한 새로 운 플랫폼도 개발하였다. IGN은 DNA의 두 개 사슬에 모두 결 합하여 가교를 형성하는 cross-linking IGN 형태와 DNA의 이중 가닥의 한쪽에만 온전히 결합하는 알킬화제와 유사한 alkylating IGN 형태가 존재한다. Alkylating IGN의 경우 그 효능은 기존 ADC의 세포 독성 약물과 유사하면서도 치료역(therapeutic window)이 넓어서 안전성이 높은 약물이다. 이 플랫폼을 사용한 ADC인 TAK-164는 AML(급성 골수성 백혈병)과 BPDCN (Blastic Plamacytoid Dendritic Cell Neoplasm, 모구형질세포양 수지상세포종양) 적응증의 치료를 위해 Takeda와 공동으로 개발
하였으며, Takeda에서 현재 임상 1상을 위한 IND(임상시험 신 청)을 준비 중이다.
3. Immunomedics: 저효력 세포 독성 물질
Immunomedics는 승인된 4종의 ADC에 사용된 강력한 효능 의 세포 독성 약물 대신 중등도 효력의 세포 독성 약물을 이용 한 ADC 플랫폼을 보유하고 있다. 이러한 독성이 낮은 약물의 경 우 일반적으로 환자에서 발생 가능한 독성을 낮추며 치료 주기 (cycle)를 늘려서 장기간 치료효과를 얻을 수 있다는 장점이 있 다. Sacituzumab govitecan(IMMU-132)의 경우 irinotecan의 대 사체로 알려진 SN-38을 항-Trop-2 항체(hRS7)에 부위 특이적으 로 결합한 ADC이다. 이 SN-38의 낮은 독성으로 인하여 높은 약 물-항체 비율(DAR ≒ 7.6)을 가지고 있으며, 2017년 7월에 소세 포폐암(Small cell lung cancer, SCLC), 비소세포폐암(non- Small cell lung cancer, NSCLC), 그리고 전이성 3중 음성 유방암 (metastatic triple negative breast cancer, mTNBC)에 대한 성 공적인 임상 2상 결과를 논문화하여 발표하였다.33)현재는 Seattle Genetics가 선수금을 포함하여 총액 20억 달러에 이 ADC에 대 한 독점권을 사들였으며, 현재는 임상 3상을 위한 지원자를 모 집 중이다.
Immunomedics는 또 다른 SN-38을 사용한 ADC인 IMMU- 130(labetuzumab govitecan)을 이용하여 대장암 적응증으로 현 재 임상 2상을 진행중이다. 2017년 8월 임상 종양학회지에 성공 적인 2상 시험 결과를 논문화하여 발표하였다.34)
4. 신규 ADC 플랫폼
현재까지도 ADC 플랫폼의 대다수는 이미 승인된 ADC의 검증 된 기술을 주로 사용하고 있으며 대형 제약회사들도 ImmunoGen 과 Seattle Genetics와 연구 협력 계약을 맺고 해당 회사들의 플 랫폼을 통한 ADC를 개발하고 있다. 하지만 기존 ADC에서 보 인 균일하지 않은 DAR 프로파일과 링커의 안정성 문제, 그리고 high DAR ADC에 대한 필요성에 따라 다른 여러 회사에서 새 로운 플랫폼을 개발 중이다. 실제로 2017년 기준으로 신규 플랫 폼을 사용한 ADC 임상이 진행 중이다. 여기서는 2017년 하반기 에 실시된 세계 ADC 포럼에서 가장 성공적인 ADC 신규 플랫 폼 및 국내에서 개발 중인 ADC플랫폼을 소개하고자 한다.
1) SMARTag (Catalent) - Catalent의 독자적인 SMARTag 플 랫폼은 위치-특이적 단백질 변형 및 링커 기술로 이뤄져 있으며 Redwood Bioscience가 개발한 기술이며, 효능, 안전성 및 안정 성을 향상시키기 위해 조작된 동종(homogenous)의 생물 접합체 를 생산한다. 이 기술은 세포에서 이뤄지는 자연적인 번역 후 변 형(post-translational modification) 만을 이용함으로 유전자 조작 을 최소화하여 단백질 분자의 지정된 부위에 하나 이상의 aldehyde 태그를 생성한다. 이 aldehyde기가 세포 독성과 안정적
으로 결합하여 전신으로 방출되는 것을 막아준다. SMARTag 플 랫폼은 정확한 세포 독성 약물 포지셔닝, 안정적인 부위 별 접합 및 조절된 약물-단백질 비율을 제공한다. 현재 SMARTag 플랫 폼을 활용한 자사의 CD22-4AP ADC(TRPH-222)는 Triphase와 공동으로 개발 중이며 NHL와 ALL 적응증의 치료를 목표로 비 임상 시험을 완료하였다.
2) Fleximer (Mersana) - Mersana의 Fleximer 플랫폼은 생분 해성 고분자 중합체를 사용하여 기존 ADC보다 높은 DAR 프로 파일을 가진 (>15) high DAR ADC의 개발을 가능하게 한다.
Fleximer 골격에 독점적인 auristatin 세포 독성 약물을 부착한 Dolaflexin 기법을 사용한 ADC가 Mersana의 선도 물질이다.
Dolaflexin 기반의 ADC는 전임상 연구에서 기존 ADC 접근법보 다 넓은 치료역을 유지하면서 높은 효과를 보였다. Mersana의 주요 파이프라인은 XMT-1522으로 HER2 발현양이 상대적으로 적은 ‘HER2-음성’ 유방암 환자를 치료하기 위해 개발 중이며, 2017년 3월 기준으로 임상 1상 시험이 진행중이다.35)또 다른 후 보물질인 XMT-1536의 경우 2018년 임상 진입을 목표로 한다.
3) GlycoConnect (Synaffix) – Synaffix는 모든 항체에 존재하 는 당사슬의 일부를 효소적으로 변형하고 위치-특이적으로 세포 독성 약물을 안정하게 결합시키는 GlycoConnet 플랫폼을 가지 고 있다. 또한 독특한 aromatic linker를 사용하고 있으며, ADC 의 안정화를 위한 HydrasSpace라는 spacer 기술도 보유하고 있 다. 이로 인하여 각 당사슬에 대하여 1개 이상의 세포 독성 약물 을 결합시키는 것(dual-warhead ADC)이 가능하다. Synaffix는 기 존 승인된 ADC에 사용된 세포 독성 약물인 calicheamicin, auristatin, maytansine에 대하여 그 기능을 더욱 활성화시켜 자 사의 ADC와 결합 시너지를 낼 수 있는 toxSYN 기술을 보유하 고 있다.
4) ConjuALL™ (레고켐바이오) – 레고켐바이오는 ConjuAll ADC 플랫폼 기술은 고유의 링커와 중합(conjugation) 노하우를 활용하여 1세대 ADC 기술에서 보인 한계점인 균일하지 못한 DAR 프로파일과 링커 안정성을 극복하고자 하였다. 독자적으로 개발 중인 링커-약물과 추가적인 CAAX 서열이 포함된 항체의 결합으로 이뤄진 ADC가 레고켐바이오의 후보물질이다. 현재 중 국의 FosunPharma와 공동으로 연구중인 HER2를 표적으로 하 는 ADC(LCB14-0110)가 비임상 단계에 있다. 또한, 레고켐바이 오는 현재 ConjuAll 플랫폼을 활용하여 다양한 항체 전문회사들 과 ADC 후보 물질을 공동개발 중이다.
결 론 (Conclusion)
ADC는 혁신 항체의약품 치료 시장에서 가장 성공적으로 정착 했다. ADC 개발에 투자되는 시장 규모는 이중 특이적 항체, 항 체 절편, 알부민 유사 단백질 등 다른 혁신 항체의약품 시장과
비교해 볼 때 가장 크다. 최근 몇 년 동안 대형 제약회사들이 초 기 ADC를 개발하던 회사들과 맺은 여러 라이센싱 계약들은 앞 으로도 이 시장의 밝은 전망을 보여준다. 특히 향후 10년간 암 발병률이 급격히 상승할 것으로 예측되며 새로운 암 치료 요법 에 대한 수요는 계속 증가할 것이다.
승인 받은 ADC를 포함하여 현재 임상 후반기에 있는 물질들 의 임상 결과는 대부분 긍정적이며 기존 치료 요법보다 효과적 이라는 것이 입증되었지만 링커의 안정성이나 약물-항체 결합 특 이성, 균일하지 않은 DAR 프로파일 등과 관련한 몇 가지 우려 요소들이 남아있다. 앞서 소개한 신규 ADC 플랫폼은 기존 ADC 의 단점을 보완할 수 있으며, 향후 10년 동안 더 많은 기술 발전 이 이뤄짐에 따라 ADC에 대한 투자가 늘어나 신규 플랫폼 개발 자에게 도움이 될 것이다. 향후 다양한 플랫폼의 개발과 함께 혁 신 항체의약품 시장의 경쟁은 치열해질 것으로 예상된다. 하지 만 동시에 더욱 안전하고 효능 좋은 ADC가 개발되어 임상에서 의 성공율을 높일 것을 기대해 본다.
감사의 말씀 (Acknowledgement)
This research was supported by a research fund of Chungnam National University.
References
1) Next-generation antibody therapies market forecast pp.
Visiongain. (2016).
2) Hoffmann, R. M., Coumbe, B. G. T., Josephs, D. H., Mele, S., Ilieva, K. M., Cheung, A., Tutt, A. N., Spicer, J. F., Thurston, D.
E., Crescioli, S. and Karagiannis, S. N. : Antibody structure and engineering considerations for the design and function of Antibody Drug Conjugates (ADCs). Oncoimmunology 7, e1395127 (2018).
3) Jain, N., Smith, S. W., Ghone, S., Tomczuk, B. : Current ADC Linker Chemistry. Pharm Res 32, 3526 (2015).
4) Gromek, S. M. and Balunas, M. J. : Natural products as exquisitely potent cytotoxic payloads for antibody- drug conjugates. Curr Top Med Chem 14, 2822 (2015).
5) Masters, J. C., Nickens, D. J., Xuan, D., Shazer, R. L., Amantea, M. : Clinical toxicity of antibody drug conjugates: a meta- analysis of payloads. Invest New Drugs 36, 121 (2018).
6) Lo-Coco, F., Cimino, G., Breccia, M., Noguera, N. I., Diverio, D., Finolezzi, E., Pogliani, E. M., Di Bona, E., Micalizzi, C., Kropp, M., Venditti, A., Tafuri, A., Mandelli, F. : Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) as a single agent for molecularly relapsed acute promyelocytic leukemia. Blood 104, 1995 (2004).
7) Parigger, J., Zwaan, C. M., Reinhardt, D., Kaspers, G. J. : Dose- related efficacy and toxicity of gemtuzumab ozogamicin in pediatric acute myeloid leukemia. Expert Rev Anticancer Ther 16, 137 (2016).
8) Bartlett, N. L., Chen, R., Fanale, M. A., Brice, P., Gopal, A., Smith, S. E., Advani, R., Matous, J. V., Ramchandren, R., Rosenblatt, J. D., Huebner, D., Levine, P., Grove, L., Forero- Torres, A. : Retreatment with brentuximab vedotin in patients with CD30-positive hematologic malignancies. J Hematol Oncol 7, 24 (2014).
9) Prince, H. M., Kim, Y. H., Horwitz, S. M., Dummer, R., Scarisbrick, J., Quaglino, P., Zinzani, P. L., Wolter, P., Sanches, J. A., Ortiz-Romero, P. L., Akilov, O. E., Geskin, L., Trotman, J., Taylor, K., Dalle, S., Weichenthal, M., Walewski, J., Fisher, D., Dreno, B., Stadler, R., Feldman, T., Kuzel, T. M., Wang, Y., Palanca-Wessels, M. C., Zagadailov, E., Trepicchio, W. L., Zhang, W., Lin, H. M., Liu, Y., Huebner, D., Little, M., Whittaker, S., Duvic, M. : Brentuximab vedotin or physician's choice in CD30-positive cutaneous T-cell lymphoma (ALCANZA): an international, open-label, randomised, phase 3, multicentre trial. Lancet 390, 555 (2017).
10) Suri, A., Mould, D. R., Liu, Y., Jang, G., Venkatakrishnan, K. : Population PK and Exposure-Response Relationships for the Antibody-Drug Conjugate Brentuximab Vedotin in CTCL Patients in the Phase III ALCANZA Study. Clin Pharmacol Ther (2018).
11) Jhaveri, K. : MARIANNE: Impact on Current Treatment of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Metastatic Breast Cancer and Implications for the Future. J Clin Oncol 35, 127 (2017).
12) Baselga, J., Lewis Phillips, G. D., Verma, S., Ro, J., Huober, J., Guardino, A. E., Samant, M. K., Olsen, S., de Haas, S. L., Pegram, M. D. : Relationship between Tumor Biomarkers and Efficacy in EMILIA, a Phase III Study of Trastuzumab Emtansine in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. Clin Cancer Res 22, 3755 (2016).
13) Martinez, M. T., Perez-Fidalgo, J. A., Martin-Martorell, P., Cejalvo, J. M., Pons, V., Bermejo, B., Martin, M., Albanell, J., Lluch, A. : Treatment of HER2 positive advanced breast cancer with T-DM1: A review of the literature. Crit Rev Oncol Hematol 97, 96 (2016).
14) Kim, S. B., Wildiers, H., Krop, I. E., Smitt, M., Yu, R., Lysbet de Haas, S., Gonzalez-Martin, A. : Relationship between tumor biomarkers and efficacy in TH3RESA, a phase III study of trastuzumab emtansine (T-DM1) vs. treatment of physician's choice in previously treated HER2-positive advanced breast cancer. Int J Cancer 139, 2336 (2016).
15) Castaigne, S., Pautas, C., Terre, C., Raffoux, E., Bordessoule, D., Bastie, J. N., Legrand, O., Thomas, X., Turlure, P., Reman,
O., de Revel, T., Gastaud, L., de Gunzburg, N., Contentin, N., Henry, E., Marolleau, J. P., Aljijakli, A., Rousselot, P., Fenaux, P., Preudhomme, C., Chevret, S., Dombret, H. : Acute Leukemia French, A., Effect of gemtuzumab ozogamicin on survival of adult patients with de-novo acute myeloid leukaemia (ALFA-0701): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 379, 1508 (2012).
16) Amadori, S., Suciu, S., Selleslag, D., Aversa, F., Gaidano, G., Musso, M., Annino, L., Venditti, A., Voso, M. T., Mazzone, C., Magro, D., De Fabritiis, P., Muus, P., Alimena, G., Mancini, M., Hagemeijer, A., Paoloni, F., Vignetti, M., Fazi, P., Meert, L., Ramadan, S. M., Willemze, R., de Witte, T., Baron, F. : Gemtuzumab Ozogamicin Versus Best Supportive Care in Older Patients With Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia Unsuitable for Intensive Chemotherapy: Results of the Randomized Phase III EORTC-GIMEMA AML-19 Trial. J Clin Oncol 34, 972 (2016).
17) Pilorge, S., Rigaudeau, S., Rabian, F., Sarkozy, C., Taksin, A. L., Farhat, H., Merabet, F., Ghez, S., Raggueneau, V., Terre, C., Garcia, I., Renneville, A., Preudhomme, C., Castaigne, S., Rousselot, P. : Fractionated gemtuzumab ozogamicin and standard dose cytarabine produced prolonged second remissions in patients over the age of 55 years with acute myeloid leukemia in late first relapse. Am J Hematol 89, 399 (2014).
18) Kantarjian, H. M., DeAngelo, D. J., Stelljes, M., Martinelli, G., Liedtke, M., Stock, W., Gokbuget, N., O'Brien, S., Wang, K., Wang, T., Paccagnella, M. L., Sleight, B., Vandendries, E., Advani, A. S. : Inotuzumab Ozogamicin versus Standard Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 375, 740 (2016).
19) https://pharmaphorum.com/news/nice-reassess-pfizer-blood- cancer-drug/
20) Anderl, J., Faulstich, H., Hechler, T., Kulke, M. : Antibody-drug conjugate payloads. Methods Mol Biol 1045, 51 (2013).
21) Lu, J., Jiang, F., Lu, A., Zhang, G. : Linkers Having a Crucial Role in Antibody-Drug Conjugates. Int J Mol Sci 17, 561 (2016).
22) Junutula, J. R. and Gerber, H. P. : Next-Generation Antibody- Drug Conjugates (ADCs) for Cancer Therapy. ACS Med Chem Lett 7, 972 (2016).
23) Carter, P. J. and Senter, P. D. : Antibody-drug conjugates for cancer therapy. Cancer J 14, 154 (2008).
24) Ross, P. L. and Wolfe, J. L. : Physical and Chemical Stability of Antibody Drug Conjugates: Current Status. J Pharm Sci 105, 391 (2016).
25) Hinrichs, M. J., Dixit, R. : Antibody Drug Conjugates:
Nonclinical Safety Considerations. AAPS J 17, 1055 (2015).
26) Strop, P., Delaria, K., Foletti, D., Witt, J. M., Hasa-Moreno, A.,
