핵심면역학
7장. 체액면역반응
서론
체액면역은 항체에 의해 매개되며, 세포 밖 미생물과 미생물 독소를 중화 하고 제거하는 기능을 갖는 적응면역반응의 한 부분임.
체액면역은 다당류, 지질 및 단백질 등의 항원에 대해 B세포가 반응한 후 항체를 생산하기 때문에 가능함.
B세포 활성화와 항체 생산 과정 및 기작에 대해, 다음 두 가지 질문에 초점 을 맞추어 강의할 것임:
1. 수용체를 발현하는 숫 B림프구가 어떻게 활성화되고 항체분비세포(형질 세포)로 전환되는가?
2. 다양한 종류의 미생물에 대해 반응하는 항체를 생산할 수 있는, 가장 유 용한 종류의 B세포를 활성화하는 과정이 어떻게 조절되는가?
체액면역반응의 단계와 유형
B림프구에 의한 항원인식, 활성화 및 작동세포로의 분화(그림 7-1. 체액 면역반응의 단계).
• 클론팽창(clonal expansion)
• 중사슬 동형(혹은 클래스)전환[heavy-chain isotype (or class) switching]
• 친화력 성숙(affinity maturation)
항원에 대한 항체반응은 T세포 도움의 필요성에 따라 T의존 혹은 T비의존 반응으로 나눔.
각각의 B세포 아부류(subset)들은 단백질 및 비단백질 항원에 대해 선택 적으로 반응함(그림 7-2).
항원에 대한 첫 번째 및 그 이후의 노출에 대한 항체반응을 각각 1차 및 2 차 반응이라 부르며, 두 반응들은 양적, 질적으로 다름(그림 7-3).
항원에 의한 B림프구 자극
체액면역반응은 항원특이적 B림프구가 비장, 림프절 및 점막조직에 서 항원을 인식할 때 시작됨.
항원 인식은 B세포 활성화를 개시하는 신호전달경로를 자극함.
B세포 활성화의 생화학적인 기작에 대해 다룰 것이며, 그 다음 항원 인식의 기능적인 결과들에 대해 이야기할 것임.
B세포에서의 항원-유도성 신호전달
세포막 Ig 수용체의 항원-유도성 집단화(clustering)는 수용체 관련 신호전달 분자에 의해 변환되는 생화학적인 신호를 자극함(그림 7- 4).
• B세포 수용체 복합체[B cell receptor (BCR) complex]
B세포 활성화에 대한 보체 단백질 및 그 밖의 다른 선천면역 신호들의 역할
B림프구는 활성화 신호를 제공하는 보체계 단백질에 대한 수 용체를 발현함(그림 7-5).
• 2형 보체수용체(complement receptor type 2, CR2 혹은 CD21)
• CD19
• CD81
► 미생물 산물들이 B세포의 TLR [Toll유사 수용체(toll-like
receptor)]과 결합하면 항원수용체로부터의 신호와 협력하여 활성 신호를 자극함.
► 이러한 신호들의 조합은 최적의 B세포 증식, 분화 및 Ig 분비 를 유발함으로써 미생물들에 대한 항체반응을 증진시킴.
항원에 의한 B세포 활성화의 기능적 결과들
항원 (및 다른 신호들)에 의한 B세포 활성화를 통해 B세포의 증식과 분화가 시작되며, 단백질 항원일 경우 B세포는 보조 T림프구와 상호 작용할 준비를 함(그림 7-6).
단백질 항원에 대한 항체반응은 보조 T세포의 도움을 필요로 함.
단백질 항원에 대한 체액면역반응에서 보조 T림프구의 기능
단백질 항원에 대한 항체반응이 자극되기 위해서는, 항원특이적 B림프구와 보조 T림프구가 림프기관에서 함께 어우러져야 하며 B세포 증식과 분화를 자극하는 방향으로 상호작용해야 함.
T-B세포 상호작용 과정과 T세포의존 항체반응은 순차적인 단계의 연속으로 일어남(그림 7-7).
• 소포외 집중부위
• 배중심 반응(germinal center reaction)
보조 T세포의 활성화와 이동
수지상세포에 의해 활성화된 보조 T세포는 B세포구역으로 이동 하여, 말초림프기관의 부소포(parafollicular) 구역에 있는 항원 에 의해 자극된 B림프구와 상호작용함(그림 7-7 참조).
서로를 향한 활성화된 B 및 T세포의 방향성 이동은 활성화된 림프 구의 특정 케모카인 수용체들의 발현 변화에 따름.
• CCR7
• CXCR5
보조 T세포로의 B림프구 항원제시
B림프구는 막 Ig 항원수용체를 통해 단백질 항원과 결합하고 이 항원을 흡수한 다음, 엔도솜 소낭내에서 가공 처리하여 CD4+ 보조 T세포가 인 식할 수 있도록 2형 MHC 결합 펩티드 형태로 제시함(그림 7-8).
합텐-담체 결합체
결합백신(conjugate vaccine)
보조 T세포가 매개하는 B림프구 활성화 기작
B세포에 의해 제시된 항원을 인식하는 보조 T림프구는 CD40 리간드 (CD40L)를 발현하고 사이토카인을 분비하는데, 이들은 항원특이 B세 포를 활성화시킴(그림 7-9).
CD40L-CD40 상호작용
소포외 및 배중심 반응
림프소포의 가장자리에서 일어나는 초기의 T-B 상호작용의 결과로 인 해, 동형전환은 되었으나 (일반적으로) 낮은 친화력을 가진 항체가 낮 은 수준으로 생산됨(그림 7-7 참조): 이러한 반응에서 생성된 형질세포 는 대개 단명하고 몇 주 동안만 항체를 생산하며, 기억 B세포 생성은 거의 없음.
소포보조 T (follicular helper T, TFH)세포
배중심(germinal center)
배중심 B세포는 Ig 유전자의 광범위한 동형전환과 체세포돌연변이를 겪게 됨.
친화력이 가장 큰 B세포는 배중심 반응이 끝날 때 선별되는 세포인데, 기억 B세포와 장수형질세포로 분화함.
중사슬 동형(클래스)전환
보조 T세포는 여러 가지의 중사슬 동형(클래스)의 항체를 생산하기 위해 IgM 및 IgD를 발현하는 B림프구를 자극함(그림 7-10).
각기 다른 항체 동형들은 각각 다른 기능을 수행하므로 동형전환 과정을 통해 체액면역반응의 기능적 능력이 신장됨.
중사슬 동형전환은 CD40L매개 신호와 사이토카인에 의해 유도됨.
X연관 고IgM증후군(X-linked hyper-IgM syndrome)
분자 수준에서의 중사슬 동형전환 기작(그림 7-11).
• Activation-induced (cytidine) deaminase (AID)
• 클래스전환 재조합(class switch recombination)
친화력 성숙
친화력 성숙은 단백질 항원에 대해 지속적이고 반복적으로 노출됨에 따라, 그 항원에 대한 반응에서 생산되는 항체의 친화력이 증가하는 과정임.
친화력 증가는 V 부위의 점돌연변이에 의해 일어나며, 특히 항체 생 산을 코딩하는 유전자의 항원결합 고변이 부위에서 발생함(그림 7- 12).
친화력 성숙은 보조 T세포의존 단백질 항원에 대한 반응에서만 나타 나는데, 이는 보조세포가 이 과정에서 중요하다는 것을 의미함.
친화력 성숙은 림프소포의 배중심에서 일어나며, 분열하는 B세포 Ig 유전자의 체세포 돌연변이에 의해 유발되는 것이며, 친화력 성숙 이 후에는 항원에 의해 고친화력 B세포가 선별됨(그림 7-13).
동형전환을 위해 요구되는 AID효소는 체세포돌연변이에서도 중요 한 역할을 함.
체세포고돌연변이(somatic hypermutation)
친화력 성숙
체세포고돌연변이가 일어난 B세포는 소포수지상세포(follicular dendritic cell, FDC)에 있는 항원과 결합하고, 사멸로부터 구제됨.
고친화력 B세포는 항원과 가장 효율적으로 결합하며, 항원을 내재 화 및 가공 처리하여 배중심 TFH세포에게 펩티드를 제시하는데, 이 후 TFH세포는 B세포에게 중요한 생존 신호를 제공함.
배중심에서 생산된 항체분비세포는 충분히 분화되지 않았기 때문 에, 형질모세포(plasmablast)라고도 부름.
장수형질세포
활성화된 B세포의 일부(동형전환된 고친화력 B세포 계통)는 활동적 인 항체분비세포로 분화하는 대신, 기억세포(momory cell)가 됨.
T비의존 항원에 대한 항체반응
다당류, 지질 및 그 밖의 비단백질 항원들은 보조 T세포 참여 없이 항체반응을 이끌어 냄.
T비의존 항원에 대한 항체반응은 단백질에 대한 반응과 다르며, 이 러한 차이점의 대부분은 단백질에 대한 항체반응에 있어서 보조 T세 포의 역할에 기인함(그림 7-14).
다당류와 지질 항원들은 동일한 에피토프의 다가 집합체
(multivalent array)를 포함하고 있기 때문에, 특이적 B세포에 있는 많은 항원수용체들을 교차결합시킬 수 있음: T세포 도움 없이 B세포 증식과 분화를 충분히 자극하는 만큼 B세포를 강하게 활성화시킬 수 있음.
체액면역반응의 조절: 항체되먹임
B세포가 항체 생산을 멈추게 하기 위해 특별한 기작.
항체되먹임(antibody feedback) (그림 7-15).
