Two Cases of Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma of Lung in Patients with Sjögren's Syndrome

Vol. 13, No. 3, September, 2006

서 론

쇼그렌증후군은 외분비선의 만성 염증성 질환으

로, 특히 침샘과 눈물샘의 정상조직이 파괴되어 눈 물과 침의 생성이 줄어드는 것을 특징으로 하는 자 가면역질환이다 (1). 조직학적으로 침샘과 눈물샘에 림프구의 침윤과 증식이 관찰되는 쇼그렌증후군에서

쇼그렌증후군에서 폐를 침범한 MALT 림프종 2예

성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 내과학교실, 순천향대학교 의과대학 내과학교실*, 울산대학교 의과대학 내과학교실**, 성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 병리과교실***

이유선․고은미․안중경․전찬홍*․채지영**․차훈석․정만표․한정호***

= Abstract =

Two Cases of Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma of Lung in Patients with Sjögren's Syndrome

You Sun Lee, Eun-Mi Koh, Joong Kyung Ahn, Chan-Hong Jeon*, Ji-Young Chai**, Hoon-Suk Cha, Man Pyo Chung, Joungho Han***

Department of Internal Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Soonchunhyang University College of Medicine*, University of Ulsan College

of Medicine**, Department of Pathology, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine***, Seoul, Korea

Sjögren's syndrome is an autoimmune exocrinopathy characterised by decreased lacrymal and salivary gland function, resulting in keratoconjunctivitis sicca and dry mouth. The occurrence of malignant lymphoma is the most serious complication of Sjögren's syndrome. Recent reports have found that MALT lymphoma accounts for 46~56% of the malignant lymphoma that develop in patients with Sjögren's syndrome. The most common site of MALT lymphoma in patients of Sjögren's syndrome is parotid gland, but we experienced two cases of MALT lymphoma of lung in patients with Sjögren's syndrome. We report these cases with review of literature.

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＜접수일：2006년 6월 7일, 심사통과일：2006년 7월 13일＞

※통신저자：고 은 미

서울시 강남구 일원동 50번지

성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 내과학교실

Tel：02) 3410-3433, Fax：02) 3410-3849, E-mail：[email protected]

악성 림프종의 발생 위험이 높다는 것은 익히 알려 진 사실이며, 특히 mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) 림프종이 상당 부분을 차지한다 (2-5). 쇼그렌 증후군에서 발생하는 MALT 림프종은 외분비선에 더 욱 잘 발생한다 (3-5). MALT 림프종의 보고는 많이 있으나 쇼그렌증후군에 동반된 보고는 극히 드물며, 한국에서 쇼그렌증후군에 동반하여 발생한 MALT 림 프종은 귀밑샘, 눈확, 폐, 가슴샘에 각각 한 예씩 있 었다 (6-9). 저자들은 쇼그렌증후군 환자의 폐에 발 생한 MALT 림프종을 2예 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

증 례 증례 1

환 자: 43세 여자

주 소: 흉부 병변에 대한 검사를 위하여 입원을 하였다.

현병력: 내원 3년 전에 침샘이 붓고 아프며 입이 마르는 증상이 있어서 치과와 이비인후과에서 진료 를 받고 만성이하선염이 있으며 침샘의 기능이 떨어 져 있다는 얘기를 듣고 인공침의 사용을 권유받아 사용하기 시작하였다. 내원 2년 전부터는 눈이 마르 는 증상이 발생하였으나 특별히 진료를 받거나 치료 를 하지 않고 지냈으며 건강검진으로 시행한 단순 흉부 방사선사진에서 이상 소견이 있어 큰 병원에서 의 진료를 권유받고 본원 호흡기내과 외래를 방문하 였다. 외래에서 시행한 단순 흉부 방사선사진에서 양측 폐야에 불투명 음영의 증가 소견이 있었고 흉 부 전산화단층촬영에서는 기관지확장증의 소견과 일 부 분절의 무기폐를 동반한 세기관지염의 소견이 우 측 중엽과 상엽, 그리고 좌측 상엽의 일부에서 관찰 되었다. 림프절병증의 소견은 관찰되지 않았다(그림 1). 쇼그렌증후군에서의 폐 침범을 감별하기 위한 정 밀검사를 위하여 입원을 하였다.

과거력 및 가족력: 특이 소견은 없었다.

사회력: 미용사로 미용실에서 근무하고 있었다.

진찰 소견: 수축기혈압은 90 mmHg, 이완기혈압은 64 mmHg, 심박수는 75회/분, 호흡수는 20회/분, 체 온은 36^oC였으며, 의식은 명료하였고 특별히 아파 보이지는 않았다. 결막은 창백하지 않았고 결막염의

소견은 없었으나 Schirmer 검사에서 5 mm 미만으로 눈물의 분비가 많이 감소 되어있었고 혀와 입안 점 막은 많이 말라있었다. 흉부 청진상 심음은 규칙적 이었으며 잡음은 청진되지 않았고 호흡음도 정상이 었다. 복부 및 사지에도 이상소견은 관찰되지 않았 다. 신체검사에서 만져지는 림프절은 없었다.

검사실 소견: 내원 당시 시행한 혈액검사상 백혈구 5,440/mm³, 혈색소 11.7 g/dL, 혈소판 259,000/mm³였 고, 적혈구침강속도는 40 mm/hr, C-반응단백은 0.08 mg/dL (정상 0.0∼0.3 mg/dL)였다. 혈청총단백과 알 부민은 각각 6.7 g/dL, 3.2 g/dL이었고 AST, ALT, 총 빌리루빈, 혈당, 혈액요소질소(BUN), 혈청 크레아티 닌은 모두 정상이었다. 혈액응고검사에서 PT와 aPTT 는 정상이었다. 요검사에서도 정상소견을 보였고 류 마티스인자는 7.2 IU/mL로 음성이었다. 항핵항체는 speckle 형태로 역가는 1：40이었고 항SSA항체와 항 SSB항체도 모두 양성이었다. 항C형간염항체와 항 HIV항체는 음성이었다. 폐기능검사와 폐확산능검사 는 모두 정상이었다. 기관지내시경에서 이상 소견은 없었으며 기관지세척액 검사에서 암세포는 발견되지 않았다.

조직 검사: 전신마취하에 비디오 흉강경을 이용한 생검을 시행하였고 우측 상, 중, 하엽에서 3개의 절 편을 채취하였다. 우상엽에서는 림프상피병터(lymph- oepithelial lesion)와 함께 광범위한 홑형태성 림프구

Fig. 1. The chest HRCT shows bronchiectasis, bronchiolitis and subsegmental atelectasis in right middle lobe, and subtle bronchiolectasis and fibrotic band in both lower lobe.

침범(diffuse monomorphous lymphoid infiltration)이 있 으면서 면역조직화학검사에서 CD3와 CD20에 양성 소견을 보여 MALT형의 변연부 B세포 림프종(margi- nal zone B cell lymphoma)에 합당하였고 중엽과 하 엽에도 기관지 주변에 MALT 림프종의 침윤을 시사 하는 림프구 침윤이 보였다(그림 2).

기타 검사: 쇼그렌증후군에 동반하여 폐에 발생한 MALT 림프종으로 진단을 하고 추가적인 검사를 진 행하였다. 복부전산화단층촬영에서 림프종을 의심할 만한 병터는 찾지 못하였고 위내시경에서도 만성위 축성위염 이외에 특이소견은 없었으며 골수검사에서 도 정상소견을 보였다.

경과 및 치료: 쇼그렌증후군에 대해서는 pilocar- pine과 hydroxychloroquine을 투여하였고, MALT 림프 종은 저등급 림프종이고 폐 이외의 부위에 침범을 한 소견이 없어서 경과관찰을 하기로 하였다. 퇴원 후 6개월이 지난 시점까지 더 진행하는 소견은 보이 지 않고 있다.

증례 2

환 자: 33세 여자 주 소: 기침, 가래

현병력: 3년 전 임신 8개월째에 눈이 뻑뻑한 증상 이 있어서 개인 안과병원에 방문을 하여 안구건조증 으로 진단을 받았다. 2년 전 같은 증상으로 본원 외 래에 방문하여 쇼그렌증후군으로 진단을 받고 hydro-

xychloroquine과 인공눈물을 처방 받았다. 당시에 혈 액검사에서 항핵항체가 1：640으로 양성이었고 항 SSA항체가 양성이었다. 항dsDNA항체, 항Sm항체와 항RNP항체는 모두 음성이었다. 적혈구 침강속도는 89 mm/hr로 증가되어 있었고 C-반응단백도 1.31 mg/

dL로 증가되어 있었다. 항C형간염항체와 항HIV항체 는 음성이었다. 총단백과 알부민은 각각 10.6 g/dL, 3.4 g/dL로 알부민/글로불린 비가 역전되어 있었다.

다른 말초혈액검사와 혈청생화학검사는 정상이었다.

다음 내원 시 추적한 혈액검사에서 다른 차이는 없 었으나 백혈구가 2,240/mm³, 혈소판이 128,000/mm³로 감소되어있어 전기면역영동검사를 시행하였고 면역 글로불린 G, 람다(lamda)형의 단세포군감마글로불린 병증(monoclonal gammopathy)으로 진단을 하였다. 골 수조직검사를 시행을 하였는데 형질세포(plasmacell) 가 5.8%로 증식되어 있을 뿐 정상골수의 소견을 보 였다. 염색체분석(Chromosone analysis)은 정상이었다.

이후 쇼그렌증후군과 의미불명 단세포군감마글로불 린병증(monoclonal gammopathy of undetermined signi- ficance)으로 외래를 다니면서 경과관찰을 하고 있었 다. 5개월 전부터 기침, 가래와 열감이 있어 시행을 한 단순 흉부 방사선사진에서 양측 하 폐야에 기관 지확장증으로 의심이 되는 병변이 있으며 우중엽에 폐렴의 소견이 있어서 기관지확장증에 동반된 폐렴 으로 진단을 하고 항생제 치료를 하였다. 하지만 증 상이 반복되고 기관지확장증도 이전에는 보이지 않 Fig. 2. The lung biopsy shows (A) patchy infiltration of lymphocytes (H&E stain, ×1). (B) The tumor is composed of

small monotonous lymphocytes with somewhat plasma cell differentiation. A characteristic lymphoepithelial lesion is also found (H&E stain, ×400).

A B

던 병변이어서 추가적인 정밀검사를 위하여 입원을 하였다.

과거력 및 가족력: 특이 소견은 없었다.

사회력: 특이 소견은 없었다.

진찰 소견: 수축기혈압은 108 mmHg, 이완기혈압 은 80 mmHg, 심박수는 94회/분, 호흡수는 20회/분, 체온은 36.3^oC였으며 의식은 명료하였으나 만성병색 을 띄고 있었다. 결막은 약간 충혈되어 있었고 혀와 입안점막은 약간 말라있었으나 환자는 크게 불편해 하지 않았다. 흉부 청진상 심음은 규칙적이었으며 잡음은 청진되지 않았고 호흡음은 양측 하 폐야에서 흡기 시에 미세한 수포음이 청진되었다. 복부 및 사 지검사는 정상이었다. 신체검사에서 만져지는 림프 절은 없었다.

검사실 소견: 입원 당시 시행한 혈액검사 상 백혈 구 2,760/mm³, 혈색소 9.1 g/dL, 혈소판 170,000/mm³ 였고, 적혈구침강속도는 120 mm/hr, C-반응단백은 2.49 mg/dL (정상 0.0∼0.3 mg/dL)였다. 혈청총단백, 알부민과 글로불린은 각각 11.7 g/dL, 2.3 g/dL 그리 고 9.3 g/dL로 알부민, 글로불린 비가 역전되어 있었 다. 면역글로불린 G는 9,510 mg/dL (정상 700∼1,600 mg/dL)로 상승되어 있었고 면역글로불린 A도 1,380 mg/dL (정상 70∼400 mg/dL)로 상승되어 있었다. 면 역글로불린 M은 52.6 mg/dL (정상 40∼230 mg/dL)로 정상 범위에 있었다. AST, ALT, 총빌리루빈, 혈당, 혈액요소질소, 혈청 크레아티닌은 모두 정상이었다.

혈액응고검사에서 PT와 aPTT는 정상이었다. 요검사

에서도 정상소견을 보였다. 단순 흉부 방사선사진에 서는 양 하 폐야가 흐릿하게 보였고 흉부 전산화단 층촬영에서는 양측 폐야에 간유리혼탁화(ground glass opacification)가 있으면서 경화(consolidation)와 림프절병 증(lymphadenopathy)이 여러 군데에서 관찰되었다(그 림 3A). 폐기능검사에서는 가벼운 제한성환기장애가 있었고 폐확산능도 약간 감소되어 있었다. 기관지내 시경을 시행하였는데 기관내병터(endobronchial lesion) 는 관찰되지 않았다.

조직 검사: 기관지내시경을 시행하면서 경기관지 폐생검을 통하여 조직을 채취하였고 형질세포성림프 구(plasmacytoid lymphocytes)의 간질침윤(interstitial in- filtration)이 관찰되었으며 MALT형의 변연부 B세포 림프종에 합당하였다(그림 3B).

기타 검사: 쇼그렌증후군에 동반하여 폐에 발생한 MALT 림프종으로 진단을 하고 추가적인 검사를 진 행하였다. 복부 전산화단층촬영에서 림프종을 의심 할 만한 다수의 림프절이 관찰되었다.

경과 및 치료: 쇼그렌증후군에 대해서는 pilocar- pine과 hydroxychloroquine을 투여하였고, MALT 림프 종은 이전 환자와는 다르게 여러 림프절로의 침범이 의심이 되어 chlorambucil로 항암제 치료를 시작하였 다. 약 3개월간 투여를 하였는데 범혈구 감소가 진 행하여 더 이상 투여를 하지 못하고 경과관찰 중이 다. 추적관찰한 흉부 전산화단층촬영에서는 병변의 진행은 없었다.

Fig. 3. (A) The chest HRCT showed subsegmental consolidation with ground glass opacities (GGO) in right upper lobe anterior segment, and subpleural distributed GGO lesion and interlobular septal thickening in both lower lobe. (B) The lung biopsy shows dense interstitial infiltration of monotonous lymphocytes (H&E stain, ×100).

A B

고 찰

쇼그렌증후군은 외분비선에 림프구의 침입이 주요 특징이며 샘의 상피조직을 침범한 단핵세포들이 소 위 양성 림프상피질환적 병터(benign lymphoepithelial lesion)을 형성하게 된다 (2). 쇼그렌증후군의 분류기 준을 보면 입술타액샘 조직검사에서 4 mm² 내에 50 개 이상의 림프구가 모여 있는 병소가 1개 이상 있 어야 한다. 이런 단핵림프구들이 침투 이후에 변연 부 B세포 병터를 만들어 MALT를 형성할 수 있지만 여전히 양성이며 기능성 병소이다 (3). 쇼그렌증후군 은 일반적으로 양성경과를 밟지만 악성 림프종의 발 생 가능성을 가지고 있다. 쇼그렌증후군과 악성림프 종의 연관성은 1963년에 처음 보고되었으며 주로 B 세포 림프종인 것으로 확인되었다 (10). 쇼그렌증후 군의 림프상피질환적 특성으로부터 가성 림프종, 그 리고 악성 림프종으로 여러 단계를 거쳐 진행을 한 다. 림프상피질환은 다클론성의 B세포들과 T세포들 로 구성되어 있지만 악성 림프종은 단일클론의 B세 포들로 구성되어 있다. 가성 림프종은 양성에서 악 성으로 전환하는 중간 단계로 생각된다. 1987년에 Fishleder 등은 악성 림프종으로 발전한 림프상피질 환을 가진 모든 환자에서 면역글로불린 유전자 재배 열이 있음을 발견하였고 이런 유전자 재배열이 단일 클론 B세포 증식과 밀접한 관련이 있음 알았다. 또 직접적이고 지속적인 자극이 단일클론 B세포 증식 에 의한 악성 림프종 발생에 중요한 역할을 할 것으 로 생각된다 (4). 최근 BAFF (BLyS, TALL-1, THANK, zTNF4)의 수준이 쇼그렌증후군 환자에서 자가항체 의 수준과 관련이 있다고 알려졌는데, BAFF는 B세 포의 분화와 증식을 조절하는 B세포 활성인자이며 B세포를 특이적으로 활성화하여 자가항체를 형성하 게 하는데 관여할 것으로 생각된다. 최근 연구에서 B세포 종양세포들이 BAFF와 BAFF 수용체를 가지 고 있으며 이들 B세포들은 생존경로를 통제하여 세 포자멸사를 피하는 것으로 알려졌다 (11).

쇼그렌증후군 환자에서 림프종의 발생은 연간 환 자의 6% 정도이며 이는 정상 인구에 비하여 약 44 배 더 많은 것이다 (3,5). 쇼그렌증후군에서 발생하 는 악성 림프종은 다양한 조직아형을 가지는데 대표

적으로 소포림프종(follucular lymphoma), 미만성큰B 세포림프종(diffuse large B-cell lymphoma), 면역모세 포림프종(immunoblastic lymphoma), MALT 림프종이 있다. 특히 MALT 림프종이 쇼그렌증후군 환자에서 발생하는 악성 림프종의 46∼56%를 차지하여 가장 흔 한 것으로 알려져 있다 (12).

MALT 림프종은 Isaacson과 Wright에 의해 1983년 에 처음 보고되었고, 후소포분화기(postfollicular differ- entiation stages)의 세포, 즉 중심세포성세포(centrocyte- like cells)와 림프형질성세포(lymphoplasmocytoid cell) 들로 구성되어 있으며 저등급B세포림프종이다 (13).

일반적으로 지속적인 감염이나 자가면역반응에 의한 만성 항원자극(chronic antigenic stimulation)에 의해서 발생한다. 즉, 위염균만성위염, 림프구간질폐렴, 하시 모토갑상선염, 쇼그렌증후군과 같은 만성 국소 염증 성 또는 자가면역질환에서 호발한다. 지금까지 MALT 림프종은 다양한 장기에서 발생할 수 있는 것으로 보고되었고, Thieblemont 등의 조사에 따르면 108명 의 MALT 림프종 환자를 조사하였는데 55명(51%)의 환자에서 위장관에 발생을 하였고 53명(49%)의 환자 에서는 타 장기에 발생을 하였는데 발생한 위치를 보면 눈확(13명), 폐(11명), 피부(10명), 귀밑샘(7명), 갑상선(6명), Waldeyer's tonsilllar ring(3명), 유방(2명), 췌장(1명)이었다 (14). Royer 등의 발표에 따르면 쇼 그렌증후군 환자에서 MALT 림프종의 발생이 가장 흔한 부위는 귀밑샘이며 위, 폐, 볼점막, 림프절이 그 뒤를 따른다고 하였다 (5). 우리나라에서는 귀밑 샘, 눈확, 폐, 가슴샘에 발생한 경우가 각각 한 예씩 있었다 (6-9).

MALT 림프종은 일반적으로 오랜 기간 동안 전이 없이 발생 장기에만 국한되어 존재한다. 여러 보고 에서 1년 또는 2년간 특별한 치료 없이 관찰하여도 특별한 일이 없었다고 하며 진행이 더딘 질환이라는 증거는 여러 보고에서 찾아볼 수 있다. 또 치료에도 반응이 좋아 완화(remission)가 되는 확률이 높은 것 으로 알려져 있다 (5,14). Voulgarelis 등도 쇼그렌증 후군 환자에서 발생하는 림프종의 대부분은 저등급, 저분화세포의 변연부B세포림프종 이며 고등급림프 종인 경우 예후가 좋지 않다고 하였다 (12). 그러나 몇몇 예에서는 장기간 추적관찰을 하였을 때 다른 점막부위로의 전이가 보고되었다. 하지만 다행인 것

은 다른 곳으로의 전이도 치료에 반응이 좋은 것으 로 알려져 있다. Tonami 등의 보고에 따르면 3명의 MALT 림프종 환자에서 초치료에서 모두 완전완화 에 도달하였고 9년간의 장기간 관찰에서 2명의 환자 가 재발을 하였는데 두 번째 치료에서도 완전완화를 유도하였다고 한다 (5).

쇼그렌증후군 환자에서 발생한 MALT 림프종의 가장 적절한 치료는 아직 명확하지 않다. 방사선치 료와 화학요법은 질환의 진행이나 전격성림프종에서 사망을 개선시키지 못한다. 오히려 방사선치료는 침 샘과 눈물샘에 통증을 유발하고 침과 눈물의 분비에 장애를 일으켜 증상이 더 악화될 수 있다. 화학요법 은 골수억제와 다른 심각한 전신 부작용이 발생할 수 있다. 수술절제는 10년 이상의 생존을 가능하게 할 수 있다 (14). Portlock과 Rosenberg는 저등급림프 종의 경우 초기의 치료가 생존률을 향상시키지 못하 며 치료 없이 경과를 관찰하는 것도 하나의 방법이 라고 제시를 하였다 (15). MALT 림프종으로 진단후 예후를 향상시킬 수 있는 적절한 치료 시기는 아직 명확하지 않고 적절한 감시와 함께 경과를 관찰하는 것이 불필요한 치료에 따른 부작용을 줄일 수 있을 지도 모른다. 또 쇼그렌증후군에서 지속적인 염증반 응이 림프종의 발생에 중요한 역할을 하므로 적절한 면역조절치료를 통한 면역반응의 억제가 림프종 발 생을 예방하고 치료할 수 있을 것으로 생각되며 이는 위에 발생한 MALT 림프종의 경우 위염균의 제균으로 림프종을 치료할 수 있는 것과 같은 이치라 하겠다.

요 약

저자들은 쇼그렌증후군 환자에서 폐에 발생을 한 MALT 림프종 2예를 경험하고 문헌고찰과 함께 보 고하는 바이다.

REFERENCES

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