Biliary Malignancy associated with Anomalous Pancreaticobiliary Ductal Union

Abstract

Biliary Malignancy associated with Anomalous Pancreaticobiliary Ductal Union

Jae Won Joh, M.D., Jong Kyun Lee, M.D.,* Kyu Taek Lee, M.D. * Department of Surgery, Internal Medicine*

Sung Kyun Kwan University College of Medicine Samsung Medical Center, Seoul, Korea

(Background/Aims) Anomalous connection between the choledochus and the pancreatic duct is con- sidered to be a factor in the development of carcinoma of the biliary tract. There is especially a malig- nant potential for gallbladder cancer without dilatation of bile duct. We intend to find the clinical sig- nificance of anomalous pancreaticobiliary ductal union (APBDU) and biliary malignancy, and the cor- relation between type of APBDU and that of biliary malignancy (gallbladder of bile duct). Our purpose is to certificate the propriety of prophylactic cholecystectomy and to recall operation. (Method and Results) We reviewed 880 ERCP cases from September 1994 through February 1996. There were fif- teen cases of APBDU and six cases of biliary tumor associated with APBDU. They consisted of three gallbladder cancer with all P-C type union, two bile duct cancer with C-P type union and one villous adenoma in dilated bile duct. In one reoperation case in which cystojejunostomy had already been performed, there was no evidence of malignancy, but one was inoperable due to multiple liver metas- tasis. (Conclusion) The patients with APBDU showed an increase of gallbladder cancer occurrence and furthermore those with the C-P type of APBDU, not associated with bile duct dilatation had a higher occurrence. And therefore were censidered preventive cholecystectomy and in operation to divide the biliary duct and pancreatic duct. Preoperative CA 19-9 test is helpful in finding the hidden cancer and is a guide to preventive operation in APBDU patients and to post-operative follow-up.

Key word : Anomalous pancreaticobiliary ductal union, Biliary neoplasm

성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 외과학교실, 내과학교실*

최 성 호 , 김 용 일 , 손 태 성 , 노 재 형 , 조 재 원 , 이 종 균 * , 이 규 택 *

서 론

담관낭종의 원인으로 1969년 Babbit이 담췌관 합 류이상을 제시한 이후 낭종기원 담관암과의 관계에 대 하 여 많 은 실 험 적 연 구 가 있 었 으 며 Komi, Kimura, Todani 등은 새로운 분류법을 제창하였 고, 1983년 일본에서 표준 진단법 및 분류 등에 대 하여 학술모임이 형성되어 1990년 정의와 진단법 등을 개정하였다. 낭종없이 담췌관 합류이상만 존 재할 경우 담낭암의 발생이 증가한다는 임상연구 및 실험논문이 발표되고 있다. 담관낭종의 각 형태 별 분류, 합류이상 정의와 그분류, 그리고 담도계 종양과의 연관성에 대한 많은 연구가 진행중이다.

담췌관 합류이상시 종양 발생의 원인으로는 역류 된 췌액이 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀지고 있 어 향후 치료법의 정립이 중요한 과제이다.이에 저 자들은 최근 6예의 담췌관 합류이상을 동반한 담도 계 종양환자를 경험하였기에 내시경적 역행성 담췌 관 조영술상 합류이상을 보인 증례를 분석하고 참 고 문헌을 고찰하여 종양과의 관계를 알아보고 향 후 합류이상 환자의 치료의 지침을 얻고자하였다.

대상 및 방법

94년 9월 개원 이후 2년6개월 동안 본원에서 시행 한 내시경적 역행성 담췌조영술 880예를 분석하여 합류 이상 15 예와 이중 담도계 종양을 동반한 6예 를 대상으로 하여 성별, 연령, 담췌관 합류이상의 형태와 낭종 및 종양과의 관계, 수술력 및 악성 종

양과의 관계, 암종시 종양 표지자의 의미와 치료 술 식 등의 임상 고찰을 하여 각각의 관련성에 대하여 알아보고자 하였다.

담췌관 합류이상의 정의상 담관과 췌관의 합류부 가 각각의 괄약근의 영향을 받지 않는 것을 증명하 여야 함으로 내시경 검사를 시행한 내과의의 도움 을 얻어 담췌관 합류이상으로 분류된 환자의 자료 를 분석 하였고 common channel의 길이가 15mm 이상인 경우를 확인하였으며 Todani 등의 분류법 을 이용하였다.

결 과

1. 연령 및 성별 분포

담췌관 합류이상이 진단된 환자의 평균 연령은 35.3세이었고, 이들중 종양을 동반한 환자의 평균 연령은 44.2세이었고 종양이 없는 경우는 29.3세이 었다. 연령분포는 17세에서 64세까지이었고 양성 종양을 포함한 종양동반 경우는 25세에서 64세이 었고 그중에 암종은 35세 이상이었으며 종양을 동 반하지 않은 경우의 연령분포는 17세에서 39세이 었다.

성별 분포는 남자가 3예, 여자가 12예이었다. 종 양을 동반한 경우는 남자가 1예, 여자가 5예이었다.

2. 담췌관 합류이상과 동반질환과의 관계

역행성 담췌관 조영술(ERCP) 880예중 합류이상 Table 1. Clinical data on 6 patients with biliary tumor associated with anomalous pancreatcobiliary

ductal union (APBDU)

CASE sex age Tumor Bile duct Type of CA19-9 Treatment Dilatation APBDU

1 F 25 Villous adenoma in cyst (+) C-P Cholecystectomy with cyst excision 2 M 64 GB cancer (stage II) (+) P-C Cholecystectomy with cyst excision 3 F 50 GB cancer (stage IV) (-) P-C >500 Palliative cholecystectomy 4 F 49 Bile duct cancer + (+) C-P >500 Cyst excision, Lt lobectomy of liver

cholangiocarcinoma (peripheral)

5 F 35 Bile duct cancer with liver meta. (+) C-P 211 No op.

6 F 42 GB cancer with liver meta (-) P-C >500 Palliative cholecystectomy

은 15예(0.17%)에서 관찰되었고, 이중 13예에서 담 관낭종을 동반하였다(87%). 담관낭종 13예중 종양 을 동반한경우는 4예에서 있었고(31%), 이들은 각 각 낭종내 융모성 낭종 1예, 낭종내 담관암 1예, 낭 종내 담관암과 말초형 간내 담관암이 합병된1예 및 담낭암 1예이었다(Fig. 1). 낭종이 없었던 경우가2 예에서 있었고(13%), 이들은 전부 담낭암이 합병되 었다(Table 1).

3. 기왕 수술력 및 악성종양과의 관계

담췌관 합류이상으로 진단된 15예중 3예에서 타 병원의 담도계 수술의 기왕력이 있었고(20%), 이들 은 담낭절제 및 담도절개 시행한 후 재발된 담석으 로 2년후 재 담도절개를 시행한 경우가 1예, 그리고 낭종공장 문합술을 시행한 경우가 2예이었다.7년 전 담낭 절제술 및 낭종공장 문합술만 시행받고 재 발되는 담관염으로 낭종절제를 시행한 29세 남자 환자 예에서는 종양의 발현이 없었으나, 16년전 담 낭절제 및 낭종 공장 문합술을 시행받은 35세 여자 환자의 경우 다발성 간내 전이를 동반한 담관암으 로 수술적 처치가 불가능 하였다(Fig. 2). 또 다른 1 예는 5년전 담낭 절제 및 담도 절개 하고 3년전 재 담도 절개를 시행받은 49세 여자환자로 지속적 상 복부 불쾌감으로 검사 시행 후 낭종절제 및 간 좌엽 절제술을 시행하여 낭종내 담관암 및 말초형 간내 담관세포암이 확진되었다(Table 2).

4. 담췌관 합류이상의 분류와 종양과의 관계 Todani의 3가지 분류법상 Type A인 담관이 췌관 에 합류하는 C-P 형이 12예이었고(80%), Type B인 췌관이 담관에 합류하는P-C형이 3예(20%)이었다.

P-C형 3예는 전부 담낭암을 동반하였고 이중 1예 는 담낭관 부위가 국소적 확장을 보여담관낭종 Todani 분류 1a에 해당 하였다(Fig. 3). C-P형 12예 는 전부 담관 낭종을 동반하였고

3예에서 종양이 병발하였다. 이중 1예에서는 전 암단계인 낭종내 융모성 선종이 존재하였고 (Fig.

Fig. 1. Microscopic finding of gallbladder carcinoma.(case2)

Fig. 2. Cysto-jejunostomy state;cyst fillen with advanced bile duct cancer.(case 5)

Fig. 3. P-C type union and cystic dilatation(Type Ic) of bile duct, carcinoma of gall bladder was hidden(case 2)

4), 2예는 낭종내 담관암이 있었으며(25%) 이중 1 예는 간내 담석 및 간내 담관세포암을 합병하였다.

5. 종양 표지자와 암종 과의 관계

술전 종양이 의심되었던 4예에서 종양 표지자 검 사를 시행하였고 전 예에서 CA19-9의 상승이 관찰 되었으며 이들은 표와 같다(Table 1).

6. 치료

담관 낭종 환자는 모두 담낭 및 낭종 절제와 Roux-en-Y 간관 공장 문합술을 시행하였고 술전 다발성 간내 전이가 확인된 1예는 수술이 시행되지 않았고, 술중 원격 전이가 발견된 2예의 담낭암의 경우 고식적 담낭절제술만 시행되었으며, 술전 종 양을 의심하지 못하였던 2예는 담낭 및 낭종 절제 와 간관 공장 문합술을 시행하였다. 낭종내 담관암 과 말초형 간내 담관세포암이 합병되었던 경우는 간 좌엽 절제술과 낭종 절제술 및 임파절 곽청을 시 행하였다. 6예의 종양환자중 근치적 절제가 시행된 경우는 3예이었다(Table 1).

고 찰

담췌관 합류이상은 십이지장 벽 밖에서 췌관과 담 관이 합류하는 선천성 기형으로 Oddi씨 괄약근이 합류부에 영향을 미치지 못하여, 췌액이 담관으로 또는 담즙이 췌관으로 양방향 역류가 발생하는 병 적인 상태로 정의된다. 종양, 담석 및 유두염 등으 로 인한 후천적 원인은 제외되며 담관염, 담도 확 장, 담석증 및 담도암 등의 담도계 질환과 급만성 췌장염, 췌석, 분리췌 및 췌장암 등의 췌장 합병증 과 연관이 많은 것으로 보고되고 있다³⁾.

합류 이상의 영상진단은 내시경적 역행성 담췌관 조영술, 경피경간 담도조영술 및 술중 담관조영술 로 할 수 있으며, 기능적 소견은 담관투시, 담관 압 력 측정 및 담도경으로 합류부에 괄약근이 작용하 지 않는 것을 규명하여야 한다⁴⁾. 본원의 예들은 ERCP 도중 담췌관 합류이상으로 분류하였던 예들 Table 2. The association of biliary malignancy and previous operation

CASE Previous operation time interval Diagnosis

1 1) cholecystectomy with 4yr choledochal cyst with bile duct cancer choledocholithotomy

2) choledocholithotomy 2yr Intrahepatic cholangiocarcinoma with IHD stone 2 Cysto-jejunostomy 7yr choledochal cyst with cholangitis

3 Cysto-jejunostomy 16yr choledochal cyst with bile duct ca.

multiple liver metastasis

Fig. 4. Mictoscopic finding of villous adenoma in choledochal cyst.(case 1)

을 사진 판독하여 common channel이 15mm 이상 을 확인하였던 경우였으나 현재에는 common channel의 길이를 진단 기준에 포함시키지 않는다.

합류 이상의 형태학적 분류는 Kimura⁵⁾, Komi⁶⁾및 Todani⁴⁾ 등의 여러 분류법이 있으나 현재는 Todani 에 의한 3가지 분류법이 널리 이용되고 있다. 이들 분류법은 현재까지 표준화가되지 못하였고 사진 판 독의에 따라 다르게 읽혀지고 있다. 전 등의²⁾보고 에 따르면 P-C type이 91%로 월등히 많은 것으로 되어있으나, 정 등의¹⁾보고는 Kimura type 2인 C-P type이 64%를 차지하였고 저자들의 결과는 C-P type이 80%를 차지하였다. 일본 예에서도 저자들 에 따라 빈도에서 많은 차이를 보이고 있어 이에 대 한 표준화가 절실하다 하겠다.

과거에는 담관 낭종에서 암성변화를 한다는 보고 가 1944년 Irwin의 첫 보고 이후 근간을 이루었으 나 근자에는 낭종성 확장 유무에 관계없이 담췌관 합류이상을 가진 환자에서 담관암과 담낭암의 발생 이 증가하고 있어 담췌관 합류이상이 악성 종양과 밀접한 관계를 갖는 것으로 되어있다⁷⁾. 담관 낭종 에서의 암 발생율은 정상인보다 15내지 20배가량 높으것으로 알려져 있으며 담췌관 합류이상시 담낭 암의 발생빈도가 높고 담낭암 환자에서 합류 이상 이 많음을 보고하고 있다⁸⁾.

Chijiiwa 등의 보고에 따르면 담췌관 합류이상 환 자에서 낭종을 동반하지 않을 경우 담낭암의 발생 이 50%에 달하며 낭종을 동반한 경우 담낭암 발생 이 5%인 것과 대조를 이룬다고 하였고 또한 이들 담낭암의 발생은 담췌관 합류이상의 형태와는 관련 이 없는 것으로 보고하고 있다⁹⁾. Kimura 등도 이와 유사한 보고를 하여 담낭암 발생이 낭종없이 담췌 관 합류이상만 있을경우 73%로 낭종이 있는 경우 의 10%보다 높은 것으로 보고하고 있다⁵⁾. 저자들의 경우에 의하면 3예의 담낭암은 전부 P-C 형의 담췌 관 합류이상에서 발생하였으며 낭종을 동반한 경우 는 1예 있었다.

담췌관 합류 이상시 암발생의 원인 기전으로는 여 러가지 가설이 있으나 역류된 췌액이 담즙과 작용 하 여 중 요 한 역 할 을 한 다 고 알 려 지 고 있 다 .

Reveille 등은 2차 담즙산인 lithocholic acid와 deoxycholic acid가 상피이형성 및 암 발생에 중요 한 역할을 한다고 하였고¹⁰⁾, Shimada 등은 이차 담 즙산 보다는 세포 독성 물질인 lysophosphatidyl- choline이 담도계 암 발생의 주요 인자로 언급하고 있다¹¹⁾. Shimada 등의 이론에 의하면 역류된 췌액 의 phospholipase A2가 담즙내 phospholipid인 phosphatidylcholine을 lysophosphatidylcholine으 로 변화시켜 담도계 점막에 손상을 가져와 상피 이 형성의 결과를 가져온다고 하였다¹²⁾. Nakamura 등 은 동물 실험을 통하여 담췌 합류 이상이 있을때 prophospholipase A2가 activated phospholipase A2로 변화되는 것을 증명하여 이론적 근거를 보충 하였다¹³⁾.

Funabiki 등은 분자 생물학적 연구를 통하여 K- ras point mutation이 암성 조직 뿐만 아니라 담췌 관 합류이상을 가진 비암성 조직에서도 빈발하는 것을 관찰하였고 p53 단백이 담낭암 세포의 원형질 에서는 강력히 표현되나 합류이상에 관계없이 비암 종 세포에서는 표현되지 않는 것을 관찰하여 이들 K-ras 유전자의 변성과 p53 단백의 표현이 합류 이 상을 가진 환자에서 암성 변화의 초기 증명이므로 합류 이상 환자에서 수술적 처치를 고려하여야 한 다고 하였다¹⁴⁾.

예방적 치료에 대하여는 많은 논란이 있으나 Nagata 등은 실험적 연구를 통하여 담췌관 합류 이 상이 있을 경우 담즙이 정체되는 곳의 제거와 췌액 이 담도내로 역류되는 것을 방지하기 위하여 예방 적 담낭 절제술과 간관 공장 문합술과 같은 담도계 의 재건이 필요하다고 하였다¹⁵⁾. Murakami 등은 담 도 확장없이 합류이상만 있을 경우 담낭암의 발생 이 호발하지만 절제된 간외 담관에도 암 전단계인 과증식과 이형성이 존재함으로 담관과 췌관의 분류 (分流) 수술이 필요하다고 하였다¹⁶⁾. 본원에서는 예 방적 절제를 시행한 예는 없었으며 담낭암의 경우 낭종 절제시 우연히 발견된 1예에서만 근치적 절제 가 가능하였고 증상 발현후 진단된 2예의 담낭암 환자는 진단 당시 다발성 간전이가 있어 근치 절제 가 이루어지지 못하였다.

이에대해 Shinozaki 등은 낭성 확장을 동반하지 않은 합류이상은 진단이 매우 어렵지만 중요하므로 일반적으로 많이 시행되고 있는 초음파 검사 및 CT 조영술상 담석증없고 담낭벽의 비후가 있을 경우 합류 이상을 의심하여 ERCP를 시행하자고 하였다

17).

합류 이상이 있을 경우 담도계암이 발생하는 연령 은 일반 대조군보다 약 20년 정도 낮은 것으로 되어 있어 젊은 사람의 담도계 종양에 대하여는 반드시 담췌 합류 이상 유무를 확인하고 경험이 축적되면 합류 이상의 조기 발견에 대한 방법이 고안될 것으 로 기대되어진다.

기왕에 담관 낭종에 대하여 낭종 배액술만 시행한 경우 환자를 다시 불러(Recall) 낭종 절제술을 시행 하여야 할 것인가에 대하여는 논란이 많다¹⁸⁾. Todani 등은 낭종공장 문합술을 시행받았던 환자 에서 악성종양이 진단되면 대부분이 곧바로 사망하 는 것을 관찰하였고 낭종장관 배액술이 시행되면 장관액의 영향으로 낭종내의 췌장액이 활성화되어 서 낭종벽의 염증은 더욱 심화되고 악성종양으로 쉽게 발전할 것이라 하였다¹⁹⁾. Chijiiwa는 낭종 배액 술만 시행하였던 경우 72%에서 담관염 등의 합병 증으로 인하여 재수술이 필요하다고 하였고 진행된 담관암도 발견하였다²⁰⁾. 본원의 경우 기왕의 수술 력이 있는 3예의 합류 이상 환자를 경험하였는데 2 예의 환자에서 담도계 종양이 발생하였다. 종양이 의심되었던 4예에서 시행한 CA19-9 검사상 전 예 에서 증가하였다는 것은 암 발생의 진단과 추적 관 찰에 의미있는 검사라 할 수 있겠다. 후향적 조사는 없지만 높은 후기 합병증의 발생율과 암 발생 가능 성을 고려할 때 재수술은 합리적이라고 생각된다.

요 약

목적 : 담췌관 합류 이상시 담도계(담낭+담관)에 악성종양이 호발하는 것으로 되어있으며 특히 담도 의 낭성 확장이 없을 경우 담낭암이 젊은 연령에서 호발하는 것으로 알려져 있어, 담췌관 합류이상이 진단될 경우 예방적 수술의 타당성에 대하여 알아 보고자 하였다.

대상 및 방법 : 1994년 9월부터 1994년 2월까지 본원에서 시행된 880예의 역행성 담췌관 조영술 (ERCP)를 검색하여 15예의 담췌관 합류이상과 이 중 6예의 담도계 악성종양 환자를 임상 분석하였 다.

결론:

1. 담관 낭종내 상피 이형성을 동반한 양성 종양이 1예 존재함이 확인되어 담관 낭종에서 암의 발생 은 담관벽의 화학적 자극에 의하여 점막의 이형 성, 선종이 악성으로 변화한다고 추정하는것을 가능케 하였다.

2. 16년전 담관 낭종에 대하여 낭종공장 문합술만 시행하였던 예에서 증상이 발현되어 병원에 내 원하였던 1예에서는 악성종양이 간 전이 및 주변 조직으로의 침윤이 발견되어 수술이 불가능하였 으나 7년전 낭종 문합술만 시행받고 재발하는 담 관염으로 낭종 절제를 시행한 예에서는 종양을 관찰할 수 없었으므로 기왕에 낭종배액술만 시 행하였던 예들은 조기에 recall operation이 시행 되어져야 한다고 사료되어진다.

3. 합류이상이 있을경우 담낭암의 발생빈도 증가하 며 특히 낭종을 동반하지 않고 C-P형의 합류이 상에서 특이적으로 담낭암의 발생빈도가 높음으 로 예방적 담낭절제술의 적응이 되며 근본적으 로 화학적 자극을 차단하기 위하여 담관과 췌관 의 분류 수술이 필요할 것으로 생각되어진다.

4. 4예의 악성 종양 환자에서 시행된 CA19-9 검사 는 전부 양성 반응을 보이므로 담관 낭종 환자에 서 술전 CA19-9 검사가 숨겨진 종양을 찾는데 도움을 줄 것이며 합류 이상 환자에서 예방적 수 술의 지침이 될 수 있을 것으로 사료되고 술후 추적 관찰에 도움을 줄 것이다.

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