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기도 알레르기 생쥐모델에서의 IL-18 발현에 대한 스테로이드의 효과
서울대학교 의과대학 이비인후과학교실,1 병리학교실,2 건국대학교 의과대학 이비인후과학교실3
김시환1·전윤경2·홍석찬3·원태빈1·김용민1·이재서1·민양기1
Effects of Corticosteroid on Expression of IL-18 in the Airway Mucosa of Allergic Rhinitis Mouse Model
Si Whan Kim, MD1, Yoon Kyung Jeon, MD2, Seok-Chan Hong, MD3, Tae Bin Won, MD1, Yong Min Kim, MD1, Chae-Seo Rhee, MD1 and Yang-Gi Min, MD1
1Department of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery and 2Pathology, Seoul National University College of Medicine, Seoul; and
3Department of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery, Konkuk University School of Medicine, Seoul, Korea
ABSTRACT
Background：This study aimed to investigate the release and response of IL-18 to steroid treatment in the allergic rhinitis (AR) mouse model. Materials and Methods：BALB/c mice were sensitized systematically using an intraperitoneal oval- bumin (OVA) injection and locally by OVA inhalation. The steroid treatment group had an intraperitoneal dexamethasone injection. Symptom scores, eosinophil counts in nasal septal mucosa, and IL-18 concentrations in nasal and lung lavage fluid were analyzed. Results：The symptom scores and eosinophil counts of the negative control and steroid treatment groups were significantly lower than those of the positive control group (p<.01). Meanwhile IL-18 concentrations of nasal lavage fluid of the three groups were not significantly different (56.68±9.57, 63.39±8.93, and 64.47±6.83 pg/mL, repectively).
IL-18 concentration of lung lavage fluid was significantly different between the positive control and steroid treatment groups (430.75±154.54 and 69.94±14.26pg/mL respectively, p=.028). Conclusion：In this study, IL-18 concentration increased not in the nasal lavage fluid but in the lung lavage fluid in AR mouse model. The increased IL-18 concentration decreased after the steroid therapy. This result suggests that the role of IL-18 in the pathogenesis of AR may be different from that of asthma.
KEY WORDS：Allergic rhinitis·Interleukin-18·Glucocorticoid·Corticosteroid.
서 론
알레르기 비염은 지난 20년간 유병률이 2배 이상 증가하 여 막대한 사회경제적 손실을 초래하게 되었으나 병태생리의 이해에는 아직도 미흡한 부분이 많고 근본적인 치료법의 개 발도 큰 진전을 보지 못하고 있는 실정이다. IL-18은 비교 적 최근에 알려진 사이토카인으로 알레르기 천식의 병인에 관여함이 알려지면서 천식 치료에의 활용이 시도되고 있다.
IL-18은 이전에는 IFN-γ 유도 물질(IFN-γ inducing factor)로 알려져 있던 염증 사이토카인 전구물질(pro-in- flammatory cytokine)로 구조, 기능 및 비활성형의 전구물 질로 생성되어 IL-1β 전환효소(IL-1β converting enzyme) 에 의해 활성형으로 분리되는 특성 등이 염증초기에 중요 한 역할을 하는 IL-1과 유사하다.1)2) 또한 대표적인 염증 사이토카인 전구물질인 IL-1β와 비슷한 성질이 생체내 실 험을 통해 밝혀졌다. 초기에는 IL-18이 주로 Th1 반응에 만 중요하여 T세포, B세포, 자연살해세포에서 IFN-γ 분 비에 중요한 역할을 하는 것으로 알려졌지만,3)4) 이후 많은 연구에서 Th1 반응뿐만 아니라 알레르기 병인에 중요한 역 할을 하는 Th2 반응에도 관여하여 IL-4, IL-10, IL-13 등 의 Th2 계열의 사이토카인의 분비도 촉진시키는 기능이 심사완료일：2006년 9월 4일
교신저자：민양기, 110-744 서울 종로구 연건동 28 서울대학교 의과대학 이비인후과학교실
전화：(02) 2072-2446·전송：(02) 745-2387 E-mail：[email protected]
알려졌다.5-9) 계절성 알레르기 비염과 통년성 알레르기 비 염 환자의 비루에서 IL-18의 분비가 증가되어 있음이 처음 으로 보고된바 있어,10) 알레르기 비염의 병태생리에서 IL- 18의 역할이 주목을 받고 있다.
이번 연구에서는 알레르기 비염과 하기도의 염증반응을 동시에 유발한 생쥐 모델의 비관류액과 폐관류액에서 IL- 18의 증가 여부를 관찰하고, 스테로이드를 이용하여 치료 한 후의 변화를 조사하여 알레르기 비염의 병태생리의 이 해에 도움을 주고자 하였다.
대상 및 방법
알레르기 비염 모델 제작
생후 3주 내지 4주령, 몸무게 15 g 내지 25 g의 BALB/c 생쥐를 특정 무병원체(specific pathogen free)환경에서 난 알부민(ovalbumin, chicken egg albumin, grade V, Sigma Chemical Co., NY, USA) 10 μg과 aluminum hydroxide (Al(OH)3) gel 1 mg을 300 μL phosphate-buffered saline (PBS)에 섞어 BALB/c 생쥐의 복강 내에 주사하고, 5일, 14 일, 21일째에 각각 한번씩 더 주사하였다. 실험 28일부터 34일까지 매일 1회씩 총 7일간 1% 난알부민 용액을 분무기
(Devilbiss PulmoAide®, Devilbiss, PA, USA)를 이용하여 30분간 분무하여 알레르기 비염 생쥐를 제작하였다. 음성 대조군 생쥐는 항원이 섞이지 않은 PBS를 양측 비강에 분 무하였다. 실험 28일에 음성 대조군과 양성 대조군 생쥐는 국소자극 30분 전에 복강내에 PBS를 주사하였고, 치료군 생쥐는 dexamethasone(덱사메타손 주, 5 mg/mL, 중외제 약) 5 mg/kg를 복강내에 주사하였다. 음성 대조군, 양성 대 조군, 치료군 각각 10마리씩 총 30마리로 실험하였다. 실 험 34일째에 마지막 비강내 국소자극을 시행하고 증상점수 를 기록한 후 생쥐를 희생하여, 모든 생쥐에서 비강조직을 얻었으며,비관류와 폐관류는 각 실험군에서 5마리씩 시행 하였다(Fig. 1). 폐조직은 각각의 실험군에서 폐관류를 시 행하지 않은 5마리에서 얻었다.
증상점수 기록
마지막 비강내 국소자극을 시행하고 15분이 지난 후 생쥐에 서 유발되는 재채기(sneezing) 횟수와 코를 긁는 동작(nasal rubbing)의 횟수의 합을 증상점수(symptom score)로 정의 하였다. 증상점수를 10분 동안 관찰하여 기록하였다.
비관류액(nasal lavage fluid), 폐관류액(lung lavage fluid) 및 조직의 채취
증상점수 기록이 끝나고, 드라이 아이스를 이용하여 생 쥐를 희생한 후 기관을 절개하였다. 22 gauge 정맥 도뇨관 (Ⅳ catheter)를 기관을 통해 후비공(posterior choana) 직 후방에 위치하고 생리식염수 1 mL를 조심스럽게 관류하여 비공으로부터 흘러나오는 관류액을 Eppendorf 관에 받아 바 로 얼음 속에 보관하였다. 기관절개 부위를 통해 생리식염 수 1 mL를 폐 안으로 주입하고 수 차례 관주한 후 1 mL 주 사기를 이용하여 흡인하였다. 조직학적인 검사를 위해 두부 를 분리하여 포르말린 용액에 넣어 보관하였다. 각 실험군 에서 각각 5마리씩 실험을 진행하였다.
비강 점막 및 폐조직의 H&E 염색
음성 대조군, 양성 대조군 그리고 치료군에서 모든 생쥐의 두부조직을 비중격이 완전히 포함되게 2곳에서 절삭하여, H&E 염색을 시행한 후, 비중격 점막내에 침윤한 호산구의 수를 측정하여 평균을 구하였다. 전 폐야가 포함되도록 폐 조직을 절삭하여 H&E 염색을 시행한 후, 병리과 전문의 1 인이 기관주위 및 혈관주위 염증의 정도를 각각 0, 1, 2, 3의 4등급으로 평가한후 두 값을 합하여 염증점수(inflammation grade score)로 정의하였다. 각 등급의 중간 정도의 염증에 서는 낮은 등급의 점수에 0.5를 더하였다.
Fig. 1. Schematic illustration of experiment protocol. See me- thods and materials.
General Sensitization
34 Negative control group
Positive control group
Steroid treatment group
28 21 14 5 Day 1
34 28
21 14 5 Day 1
34 28
21 14 5 Day 1
Intraperitoneal OVA injection OVA inhalation
PBS inhalation
PBS intraperitoneal injection DEXA intraperitoneal injection Sacrifice
Local Sensitization
비관류액 및 폐관류액에서의 IL-18 측정
음성 대조군, 양성 대조군 그리고 치료군에서 각각 5마리의 생쥐를 대상으로 비관류액 및 폐관류액을 794.9 g에서 10분간 원심분리하여 상청액을 분리한 후 ELISA kit(BDTM OptEIA set, BD Biosciences, NJ, USA)를 사용하여 IL-18의 양을 측정하였다.
결과분석
결과는 SPSS 10.0 for Windows(SPSS Inc., Chicago, IL, USA)을 이용하여 분석하였고, 평균±표준평균오차의 형식 으로 기술하였다. 통계처리방법으로는 Mann-Whitney U test를 이용하여 p-value를 구하였으며, 5% 유의수준으로 검정하였다.
결 과
각 생쥐군의 증상점수
음성 대조군과 치료군의 증상점수는 최저 0점에서 최고 17 점으로 평균은 각각 8.2±1.7점, 7.2±1.6점이었다. 양성 대조군의 증상점수는 최저 20점에서 최고 35점으로 평균은 25.9±1.4점이었으며, 음성 대조군 및 치료군과 유의한 차이 를 보였다. 음성 대조군과 치료군 사이에는 유의한 차이가 없었다(Fig. 2).
비강 점막의 호산구수 및 폐조직의 조직학적 소견 비중격 점막에 침윤한 호산구의 수를 현미경하에서 측정 한 결과, 음성 대조군의 경우 최소 0개에서 최다 4개로 평 균 1.43±0.36개였으며, 치료군의 경우 최소 0개에서 최다 5개로 평균 2.33±0.48개였다. 양성 대조군의 경우 최소 3 개에서 최다 16개로 평균 9.50±1.58개였으며, 음성 대조
군 및 치료군과 유의한 차이를 보였다. 음성 대조군과 치 료군 사이에는 유의한 차이가 없었다(Fig. 2). 폐조직의 조 직학적 소견상 음성 대조군의 경우 모든 생쥐에서 염증반응의 소견을 관찰할수 없었고, 양성 대조군에서는 기관주위와 혈관주 위에 심한 림프구의 침윤소견을 관찰할 수 있었고, 그들중 많은 부분이 활성화된 모습을 보였다(activated “large ”lympho- cyte). 소수의 호산구와 다형핵구(polymorphonuclear cell) 의 침윤을 관찰할 수 있었으며 기저막하부위가 두꺼워진 소견 을 보였다. 치료군에서는 양성 대조군에 비해서 림프군의 침
Fig. 3. Inflammation grade scores of the three groups. The mean inflammation grade score of the positive control and the steroid treatment groups (4.2±0.7 and 2.8±0.2, respectively) were significantly different from that of the negative control group, in which no evidence of inflammation was observed (*p<.05) The inflammation grade scores were not significantly different between the ste- roid treatment and the positive control group (p=.22). Values are expressed as mean±SEM. The photographs are of lung sections from representative animals in each group (×200, H & E stain). A：A tissue from the negative control group with grade 0.0 peri- bronchial and perivascular inflammation. B：A tissue from the positive group with grade 6.0 inflammation, showing severe lympho- cytic infiltration, C：A tissue from the steroid treatment group with grade 2.0 inflammation, showing decreased lymphocytic infiltra- tion.
†
(-) control 30
15
0
*
Symptom score / Eosinophil count
Symptom score Eosinophil count
(+) control Steroid
Fig. 2. Symptom score and eosinophil count in AR mouse mo- del. The mean symptom score of the positive control group (25.9±1.4) was significantly different from those of the nega- tive control and the steroid treatment groups (*p<.01) The num- ber of eosinophils in the submucosal area in the whole nasal septum was counted under the light microscope (×400 mag- nifications). The mean eosinophil count in the positive control group was 9.50±1.58, which was statistically different from those of the negative control and the steroid treatment groups (†p
<.01) Vaules are expressed as mean±SEM.
†
5.0
2.5
0.0 Grade
Control (+)
*
Control (+) Steroid
*
C D B
A
윤이 감소한 소견을 보였으며, 활성화된 림프구는 훨씬 감소 된 소견을 보였다(Fig. 3). 염증반응을 4단계로 평가하였을 때, 양성 대조군과 치료군의 염증점수(inflammation grade score)는 각각 평균 4.2±0.7점, 2.8±0.2점으로 음성 대조 군과는 유의한 차이를 보였으나, 양성 대조군과 치료군 사이 에는 유의한 차이는 없었다(Fig. 3, Mann-Whitney U test, p<.05).
비관류액 및 폐관류액에서의 IL-18 정량
폐관류액에서 ELISA로 정량한 IL-18의 평균은 음성 대조 군, 양성 대조군, 치료군에서 각각 89.22±21.43 pg/mL , 430.75±154.54 pg/mL 그리고 69.94±14.26 pg/mL이었 다. 음성 대조군과 양성 대조군, 음성 대조군과 치료군 사 이에는 차이가 유의한 차이가 없었으나, 양성 대조군과 치료 군 사이에는 유의한 차이가 있었다. 음성 대조군,양성 대조 군, 치료군의 비관류액에서의 IL-18의 평균은 각각 56.68±
9.57 pg/mL, 63.39±8.93 pg/mL 그리고 64.47±6.83 pg/mL로 실험군 간에 유의한 차이는 없었다(Table 1).
고 찰
IL-18은 알레르기 천식의 병인에 관한 연구 중 발견된 염 증 사이토카인 전구물질로, IFN-γ의 분비를 촉진한다고 알려져 왔다.1)2) 알레르기 천식은 Th1 및 Th2 면역반응의 균형이 무너지면서 발병하는데, IL-18은 이러한 균형을 조 절하는 여러 인자들 중 하나이다.9)11)12) IL-18은 원래 IFN- γ 유도 인자(IFN-γ-inducing factor, IGIF)로 Th1 면역 반응에만 관여하는 것으로 알려졌었다.13) IL-12과 함께 작 용하여, IFN-γ 분비를 유도하여, 산화 질소(nitric oxide)와 TNF-α 같은 조직 파괴적인 물질들을 생산하며, Th2 면 역반응을 억제하는 것으로 알려져 있었다.6) 그러나, 최근 IL-18이 특정한 환경에서 Th2 사이토카인을 분비하고, 알레 르기 반응을 유도하여 Th2 반응에도 관여하는 것이 새로이 보고되었다. IL-12가 없는 경우에는 자연살해세포(natural killer cell)와 T 림프구의 IL-4, IL-10과 IL-13 생산을 촉 진시켜, 알레르기 천식 생쥐모델에서 호산구의 침윤을 일 으키는 것이 증명되었다.9)
IL-18의 알레르기 질환과의 관련성에 대해서는 많은 보 고가 있어 왔다. 알레르기 천식 환자에서 혈중 IL-18농도가 올라가 있고, 치료를 시행한 경우 혈중 농도가 낮아지는 것 이 보고된 바 있다.14) 아토피 피부염 환자에서는 혈중 IL- 18농도가 혈중 호산구수와 증상의 중증도에 비례하는 것이 보고되기도 하였다.15)
알레르기 비염은 비점막의 특정 알레르기 항원에 대한 과 민반응의 결과이다.16)17) 이러한 과민반응은 다양한 염증세포 의 침윤이 특징으로 호산구와 림프구가 중요한 역할을 한
다.18-21) IgE 매개 알레르기 비염에서 Th2 세포들은 Th2
사이토카인을 생산하여 알레르기 반응을 유발, 지속시킨다.
또한, 다양한 세포들에서 분비되는 IL-1β와 TNF-α같은 염증 사이토카인 전구물질은 림프구와 내피세포에 작용하 여 염증반응을 악화시킨다. 이번 연구에서는 난알부민을 분무하여 국소자극을 주었기에, 폐관류액에서의 IL-18농도 도 측정하여, 알레르기 비염과 하기도의 알레르기 염증반 응을 일으킨 생쥐모델에서 스테로이드 치료를 시행하였을 때, IL-18의 농도 변화가 있는지를 보고자 하였다.
양성 대조군의 증상점수는 평균 25.9±1.4점으로 음성 대조군과 치료군에 비해 유의하게 높은 결과를 보였고, 양성 대조군의 비중격 점막에 침윤한 호산구의 수도 평균 9.50±
1.58개로 나머지 두 실험군에 비해 유의하게 높아 알레르 기 비염 생쥐 모델이 적절히 제작되었다고 판단되었다. 폐 조직의 조직학적인 소견에서는 양성 대조군에서 뚜렷한 림 프구의 침윤과 함께 소수이긴 하였으나 호산구와 다형핵구 의 침균이 보였고, 기저막하 부위의 증식소견을 보여 하기 도의 알레르기 염증 역시 적절히 유발되었음을 알 수 있었 다. 통계적으로 유의하지는 않았으나, 하기도의 염증소견 역시 스테로이드에 의해서 호전되었다.
비관류액의 IL-18 농도는 각 실험군간에 차이가 없었으 며, 폐관류액에서는 양성 대조군과 치료군 사이에 유의한 차이가 있었다. 폐관류액의 IL-18 농도는 개체간에 차이가 커서 통계가 정확한 의미를 가진다고 판단하기는 어려우나, 양성 대조군에서 다른 두 실험군보다 높은 경향을 보였다.
양성 대조군의 폐관류액에서는 IL-18이 증가하며, 스테로 이드 치료 후 IL-18 농도가 낮아지는 것을 알 수 있었다.
양성 대조군의 비관류액에서 IL-18의 증가가 없었고, 스테
Table 1. IL-18 concentration in lavage fluid (pg/mL)
(-) Control (N=5) (+) Control (N=5) Steroid (N=5)
Lung lavage fluid 89.22 ± 21.43 430.75 ± 154.54 69.94 ± 14.26*
Nasal lavage fluid 56.68 ± 09.57 063.39 ± 008.93 64.47 ± 06.83*
Vaules are expressed as mean±SEM.
*p=.028 vs the positive control group
로이드에 반응을 보이지 않았다.
Wong 등13)은 혈중 Th1 세포와 Th2 세포의 비율(Th1/Th2 ratio)이 정상인에서 알레르기 천식환자보다 월등히 높다는 것을 관찰하고, 알레르기 천식에서는 Th2 면역반응이 중요 한 역할을 한다고 하였다. 또한, 알레르기 천식환자의 혈중 IL-18이 증가되어, 기관지 점막의 염증반응을 지속시키고, Th2 사이토카인 분비를 촉진시켜 Th2 면역반응을 일으키 는데 관여한다고 하였다. 또, Wild 등9)은 감작되지 않은 쥐 (rat)를 IL-18으로 자극하였을 때, Th2 사이토카인의 분비 가 증가할 뿐만 아니라, IgE와 호산구의 침윤 역시 증가한 다는 것을 직접 증명하였다.
알레르기 비염에서의 IL-18에 대한 연구는 알레르기 천식 에 비해 미미한 단계로, Verhaeghe 등10)이 알레르기 비염 환자의 비루에 염증 사이토카인 전구물질이 분비되고, 계 절성 알레르기 환자에서 IL-18이 증가되어있음을 증명한 바 있다. 또한, 계절성 알레르기 환자에서 항원 노출이 끝 나면, 호산구양이온단백(eosinophillic cationic protein)은 급속히 감소하나, IL-18은 4주후까지 증가되어 있음을 관 찰하고, IL-18이 알레르기 반응의 지속에 관여한다고 주장 하였다. 하지만, 본 연구에서는 IL-18농도가 비관류액에서 세 실험군간에 차이를 보이지 않았고, 폐관류액에서는 양 성 대조군에서는 증가되었고, 스테로이드에 의해 농도가 낮아졌다. 폐관류액과 비관류액에서 상반된 결과를 보인 이유는, 첫째, 비점막과 폐조직에서 알레르기 염증반응은 적 절히 유발되었으나, 폐포의 경우 Th2 반응과 동시에 Th1 반 응도 동시에 일어났기 때문으로 생각할 수 있다. Th1 반응 과 Th2 반응의 상호 견제(reciprocal inhibition)가 무너져 Th2반응으로 면역반응이 편향될 때 알레르기 질환이 발생 한다고 알려져있으나, 초기의 천식, 특히 인간 영유아의 경 우 이러한 면역반응의 편향과 항원에 대한 감작이 매우 천 천히 일어나며 질환의 초기에는 두 가지 반응이 모두 일어 난다.23) 본 실험과 같이 난알부민을 이용하여 기도의 염증 반응을 유도한 Hofstra 등24)의 논문에서는 6주령의 생쥐를 사용하였으나, 본 실험에서는 3내지 4주령의 생쥐를 사용 한 것도 원인일 수 있다. 둘째, 생체 내에서의 IL-18의 분비 는 복잡하고 다양한 요인들에 의해 조절되기 때문이다. 지금 까지 문헌 보고들에 따르면, IL-18은 단독으로 Th2 면역반 응을 일으킬 수도 있으며, IL-12와 함께 작용하여 Th1 면 역반응을 강화할 수도 있고, 이러한 기능들은 IL-18을 분 비하는 세포와 표적장기에 따라 다양하다고 알려져 있다.
동일한 아토피 피부염 모델에서도 NC/Nga 생쥐의 단핵구 는 BALB 생쥐의 단핵구보다 IL-18을 적게 분비한다는 것 이 보고된 바 있으며,22) Ho 등은 스테로이드 치료를 받지
않은 천식 환자의 폐포기관지세척액에서 정상인보다 낮은 IL-18 농도를 보인다고 하였다.11) 이러한 보고들은 알레르 기 천식과 아토피 피부염 환자의 단핵구는 정상인에 비해 많은 IL-18을 분비한다는 보고와는 대조적인 것이다. 많은 요소들이 IL-18의 분비를 조절하는 것으로 생각되고 있으 나, 최근에는 IL-18 유전자의 다형현상(polymorphism)에 대한 연구가 이루어지고 있다. 즉, IL-18 유전자의 다형현 상으로 인해 개체간에 IL-18분비에 차이가 생기고, 이에 따라 Th1 면역반응과 Th2 면역반응 간의 균형이 무너져 알레르기 질환이 발생한다는 것이다.
결 론
이번 연구의 결과에 따르면 알레르기 비염 생쥐모델에서 는 IL-18의 농도가 변화를 보이지 않았고, 하기도 알레르 기 염증 생쥐모델에서는 증가하였다. 이는 알레르기 염증 반응에 있어 IL-18의 역할이 표적장기에 따라 다르거나, Th1 반응에만 관여하기 때문일 것으로 생각된다. 현재까지 IL-18의 알레르기 질환에서의 역할에 대해서는 상반된 보 고가 많아 보다 많은 연구가 필요할 것이다.
중심 단어：알레르기 비염·스테로이드·Interleukin-18.
■ 감사문
본 논문은 서울대학교 연구비(21-2003-008-0)의 지원에 의하 여 이루어졌음.
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