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－비용성 만성부비동염의 발병에 있어 진균과 세균 초항원의 역할
대구가톨릭대학교 의과대학 이비인후과학교실
신 승 헌
Role of Fungal and Bacterial Superantigen in the Pathogenesis of Chronic Rhinosinusitis with Polyps
Seung-Heon Shin, MD
Department of Otolaryngology, College of Medicine, Daegu Catholic University, Daegu, Korea
ABSTRACT
Chronic rhinosinusitis (CRS) is an inflammatory disorder with numerous predisposing factors, including genetics, anato- mic anomalies, bacteria, and fungus. CRS with nasal polyps can be distinguished by an eosinophilic type inflammation with a high concentration of IgE. Recent studies have implicated exposure to superantigens derived from Staphylococcus aureus and Alternaria as possible causes for the pahophysiology of nasal polyps. Superantigens are microbial toxins that bind to human leukocyte antigen class II histocompatibility molecules on antigen-presenting cells and T cell receptors on T cells simultane- ously, bypassing classical antigen specificity. T lymphocyte sensitization to superantigen with production of the T-helper 2 cytokines has been proposed as a key step in the initiation of nasal polyps. This review summarize the current evidence for an active role of fungal and bacterial superantigens in CRS with nasal polyps. However, therapeutic approaches are so far limited and empirical, and need further improvement.
KEY WORDS
：Chronic rhinosinusitis·Sinusitis·Nasal polyp·Bacteria·Fungus·Superantigen.
서 론
만성부비동염은 여러 가지 원인인자를 가진 비강 및 부 비동 점막의 염증성 질환으로 그 병인에 대한 다양한 가설 들이 제시되고 있다. IgG와 같은 면역글로블린의 결핍, 낭 포성 섬유종과 원발성 섬모운동이상증과 같은 유전적 요인, 흡연과 공해 같은 환경적 요인 외에도 바이러스, 박테리아, 진균의 감염, 비강의 해부학적 이상, 알레르기 등이 관여하 는 것으로 알려져 있다. 부비동염의 만성화에는 자연개구부 의 지속적인 폐쇄, 점액섬모수송 능력의 장애, 골염, 점액의 재순환 등이 관여한다.1) 점액이 부비동내 정체되고, 자연개 구부가 막히며, 부비동내 저산소증을 초래하여 혐기성균의 증 식하게 되고, 호기성균들은 항생제에 내성을 가지는 빈도가 높게 나타나 부비동염의 만성화를 유도하게 된다. 비부비동
점막의 염증반응 또한 부비동염의 만성화에 영향을 미친다.
비부비동 점막의 염증반응은 부비동염의 만성화에 핵심 적인 역할을 담당한다. 염증반응은 감염성과 비감염성으로 나눌 수 있고, 감염성은 바이러스나 박테리아에 의해 유발되 는 염증반응으로 IL-8과 호중구가 조직과 비즙에서 증가 되며, 조직 내 IL-8의 농도가 높은 경우 부비동염의 정도 가 심한 것으로 알려져 있다.2) 비감염성 염증반응은 비부비 동 점막의 점막비후와 비용 형성에 관여한다. 비용성 부비동 염의 1/2~2/3는 비알레르기성 비용이지만 알레르기 유무 에 관계없이 조직 내 호산구의 증가 정도는 유사하며, granu- locyte macrophage-colony stimulating factor(GM-CSF), interleukin-3(IL-3), IL-5 등이 호산구의 생존과 증가에 관여하고 있다.3)
만성부비동염은 크게 비용을 동반한 만성부비동염과 비용 을 동반하지 않는 만성부비동염으로 나눌 수 있다. 비용을 동반하지 않는 만성부비동염의 경우는 조직 내 호중구의 증 가를 특징으로 하고, interferon-γ(INF-γ), transform- ing growth factor-β(TGF-β) 등이 증가되었으며, 비용 논문접수일：2008년 10월 25일
교신저자：신승헌, 705-718 대구광역시 남구 대명4동 3056-6 대구가톨릭대학교 의과대학 이비인후과학교실
전화：(053) 650-4530·전송：(053) 650-4533 E-mail：[email protected]
을 동반하는 만성부비동염의 경우는 호산구의 증가와 eota- xin, eosinophil cationic protein(ECP), IL-5, IgE의 증가 등을 특징으로 한다. 즉 두 만성부비동염의 발병기전에 서 로 다른 Th 세포가 관여함을 의미한다. 임상적으로는 비용 을 동반한 만성부비동염의 경우 비용을 동반하지 않는 경우 보다 약물치료나 수술적 치료를 통한 완치율이 낮은 편이다.4)
비용의 발병기전 또한 정확히 밝혀져 있지 않으나 조직 내 만성 염증반응이 관여하고 있다. 최근 비용 발생 기전에 세 균 초항원의 역할에 대한 관심이 증가되고 있으며, 진균 또 한 초항원의 특성을 가지고 비용의 형성에 관여하는 것으로 알려져 있다.5) 초항원은 항원제시세포(antigen presenting cell：APC)의 major histocompability complex(MHC)와는 독립적으로 T-cell receptor(TCR)와 직접 결합하거나 초항 원-MHC 복합체를 형성하여 TCR와 결합, T 림프구의 활 성화를 유발하여 염증성 매개물질을 유리시킨다(Fig. 1). 초 항원은 T 림프구를 활성화시켜 TNF-α, IL-4, IL-5와 다 양한 케모카인을 생성하며, 세포 부착분자의 표현증가, T 림 프구의 증식을 유도한다. B 림프구에도 작용하여 B 림프구 의 증식과 면역 글로불린의 생산을 촉진하여 항원 특이 항 체를 선택적으로 생산하게 한다. 또한 B 림프구의 isotype switching을 촉진하여 IgE 생산을 유도하여 Th2 면역반응 을 강화시킨다. 초항원은 염증세포에도 직접 작용하여 호산 구의 자연사(apoptosis)를 억제하고, 대식세포 활성화와 사 이토카인 생성 및 조직구의 탈과립을 유도하며, 상피세포의 항상성유지에도 영향을 미친다.6) 초항원에 대한 면역조절 과 염증 세포의 작용으로 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 만성부비동염 등과 같은 만성 염증성 질환이 발병하는 것
으로 밝혀지고 있다.7-9) 이에 본문에서는 만성 부비동염 발 병의 원인으로 최근 각광받고 있는 진균과 세균 초항원의 특 성과 역할에 대한 정보를 제공하고자 한다.
세균성 초항원과 만성부비동염
급성부비동염의 경우 세균 감염이 중요한 병인으로 알려 져 있으나 만성부비동염의 경우는 세균 감염의 역할에 대 한 논란이 지속되고 있다. 정상인의 중비도에서 세균 배양을 하면 성인의 경우 coagulase negative staphylococci, Cory- nebacterium, Staphylococcus aureus (S aureus) 등이 흔히 검출되고, 소아의 경우는 Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae 등이 주로 검출되어 급성부비동염 환자의 배양 결과와 유사하며, 만성부비동염 의 경우도 혐기성균과 그람음성균의 배양율 증가와 S au- reus, coagulase negative staphylococci의 검출이 증가하는 등 정상인과 큰 차이를 보이지 않고 있다. 하지만 세균성 초 항원, 특히 S aureus 초항원의 역할에 대한 많은 연구가 이 루어지면서 세균성 초항원이 만성부비동염, 특히 비용의 형 성에 중요한 역할을 담당함을 알게 되었다.10-12)
S aureus는 일반인 비강의 약 25%에서 존재하고 있으며, S aureus 인체감염의 20%정도는 이들 내재하고 있는 균에 의해 발생한다. S aureus의 병원성은 coagulase 효소의 생 성과 밀접한 연관이 있지만, S aureus의 다양한 항원성 물 질과 초항원의 특성을 가진 독소들도 관여한다. 지금까지 19 종의 외독소가 알려져 있고 그 중 Staphylococcus aureus en- terotoxin A-E(SEA-E), toxic shock syndrome toxin- 1(TSSX-1) 등이 대표적인 외독소이다.13) S aureus가 탐식 작용을 하지 않는 상피세포내로 들어가 조직으로 초항원들 을 배출하게 되면 선천성면역(innate immunity)과 획득성 면역(adaptive immunity)반응을 통해 염증을 유발하게 된 다. 세균이 상피세포로 들어가기 위해서는 세균의 fibronec- tic-binding 단백과 상피세포의 fibronectin, β1-integrin, heat shock protein 60 등과 결합이 이루어져야 한다.14) 세 포내로 들어간 세균은 수 주 동안 생존하므로 부비동염이 항 생제 치료에 반응하지 않고 질병의 만성화를 초래하게 된다.
초항원에 대한 조직 내 T림프구의 반응은 만들어진 초항원 의 양 및 림프구와 반응하는 초항원의 양, tight junction과 같은 상피세포의 물리적인 장벽 상태, 면역세포의 TCR와 MHC의 분포 등에 의해 결정된다. T 림프구의 활성화가 이 루어지면 IL-5, IL-5, IL-13 등의 다양한 화학매개물질을 만들어 호산구성 염증반응을 유발하게 된다.15) 초항원은 일 반적인 항원이 펩타이드 수용체에 결합하는 것과는 달리 MHC
Antigen Presenting
Cell
Antigen Presenting
Cell
A B
Fig. 1. Schematic diagram of classic peptide presentation from the major histocompability complex (MHC) receptor (an- tigen-presenting cells：ABC) (A) and presentation of super- antigen from MHC receptor of the APC to variable β region of the T-cell receptor (B).
class II 분자의 측면에 부착하게 되고, 다른 특별한 보조 분 자의 역할이 필요치 않아 초항원에 의한 림프구의 활성화가 APC를 통한 림프구의 활성화보다 훨씬 강력하게 나타난다.
또한 초항원은 인체 림프구 다섯 개 중 1개(인체 림프구의 30%)의 휴지기 림프구를 활성화시킬 수 있으나 일반 항원 에 의해서는 106~107개(인체 림프구의 0.001~0.01%)의 림 프구 중 1개 정도만을 활성화 시킬 수 있다.16)
비용성 만성부비동염의 경우 정상인이나 비용을 동반하지 않는 만성부비동염 환자의 조직과는 달리 54.5%에서 초항 원을 확인할 수 있었으며, 초항원에 대한 IgE를 가지고 있었 다.6) 국소 IgE의 증가는 알레르기의 동반 유무와는 무관하 게 증가되어, 초항원이 B림프구에 직접 작용하여 생성된 것 으로 생각할 수 있다. 즉 S aureus 초항원은 B 림프구의 분 화를 촉진하고 특히 TSST-1은 T림프구의 CD40 리간드의 발현을 증가시키고, B림프구를 통한 Th2 면역반응을 촉진 시킨다. 비용성 만성부비동염 환자의 조직에서 플라즈마세 포의 수와 IgE, IgA, IgG가 비용을 동반하지 않은 군에 비 해 현저히 증가하였다.17) 비용 조직의 초항원 특이 IgE들은 초항원에 노출되면 비만세포의 탈과립을 유도하여 염증반 응을 유지 악화시키게 된다. 하지만 아직까지 이들 IgE의 역 할에 대한 연구는 충분히 이루어지지 않은 상태이며, 항 IgE 항체를 이용한 비알레르기성 질환의 치료에 대한 연구도 지 속되고 있다.
진균성 초항원과 만성부비동염
진균성 부비동염은 수술을 시행 받은 만성부비동염 환자 의 10% 정도로 알려져 있으나 진균 배양 기술과 분자생물학 적 기법의 발전으로 진단율이 증가하고 있으며, 만성부비동 염 환자 뿐 아니라 정상인의 비즙 대부분에서도 진균을 배 양할 수 있어 부비동염 환자의 경우 정상인과 다른 진균에 대한 면역반응을 가지고 있을 것으로 생각하고 있다.18) Po- nikau 등은 전산화단층촬영으로 만성부비동염이 존재하고, 알레르기성 점소가 있으며, 비즙에서 진균이 배양되거나 조 직검사에서 진균이 확인된 경우가 만성부비동염 환자의 93%
로 만성부비동염의 대부분이 호산구증가를 동반한 진균성 부비동염이라고 주장하였다.19) 호산구의 증가는 비용 조직 내와 비즙에서 확인할 수 있었으며, 조직 내 호산구는 정상 적인 모양을 유지하고 있지만, 비즙 내 존재하는 호산구의 대 부분은 탈과립 후 세포 cluster를 형성하여 알레르기성 점 소의 형태로 나타난다. 이들 호산구의 증가는 IgE를 매개로 한 제 1형 과민반응과는 무관한 것으로 알려져 있다.19)20)
일반적으로 진균이 인체 내로 들어오면 APC가 진균을 탐 식하고 APC 세포벽에 있는 human leukocyte antigen(HLA) class II 분자를 통해 T 림프구의 TCR와 결합하여 IL5, IL-13 등을 만들게 되는데, 만성부비동염 환자의 경우는 진균이 APC의 HLA class II 분자를 통하지 않고 직접 Th의 TCR Vβ chain과 결합하여 림프구의 활성화를 유도하고 사이토 카인을 만들어 염증을 유발하게 된다.21) 진균의 초항원은 만 성부비동염 뿐 아니라 관절염, 위식도 역류성질환, 천식, 섬 유근육통 등을 유발하게 되며, 이러한 증상들은 항진균제를 사용하거나, 공기 중 진균의 농도를 줄이는 경우 증상이 개 선된다. 진균 초항원의 면역병리학적 기전에 대한 가설은 Table 1과 같다.5)
여러 가지 진균 중 Alternaria는 알레르기 동반여부와 관 계없이 비용성 만성부비동염 환자의 말초혈액 림프구와 직 접 반응하여 IL-5, IL-13, INF-γ의 생산을 유도하였다.
Alternaria는 알레르기성 진균성 부비동염(allergic fungal sinusitis：AFS)의 가장 흔한 원인 진균인 Bipolaris spici- fera와 함께 흑색진균과(Dematiaceous family)에 속한다.
Aspergillus 종은 가끔씩 AFS을 유발하기도 하지만 Clado- sporium 종, Penicillium 종은 AFS 연관이 없으며, 이들 세 가지 진균들은 비용성 만성부비동염 환자의 림프구에서 사 이토카인 생성을 유도하지 못한다.21) 이처럼 여러 진균들 중 흑색진균과의 Alternaria는 초항원적 특성을 가지고 T림 프구의 TCR Vβ와 직접 결합할 수 있다. 즉 진균 초항원은 세균 초항원과 유사하거나 혹은 동일한 TCR Vβ와 결합할 것이다. 비용조직에서 항 SEB 항체와 흑색진균에 대한 특 이 IgE가 함께 존재하는 사실이 이를 간접적으로 증명해주 고 있다.22)
Table 1. Hypothesized cellular immunopathologic mechanism of fungi induced chronic rhinosinusitis 1. IgG in the nasal mucous binds to the cellular antigen (mold) and activates the complement system.
2. Complement acts as an opsonin, coating the mold to identify it for phagocytosis.
3. Opsonin identifies the cell for phagocytosis via the C3b receptor on the eosinophils.
4. IgG identifies the mold for destruction via the Fc receptor on the eosinophils.
5. The eosinophil then ruptures and release Charcot-Leyden crystals and major basic protein, which etch the mucosal surface in the sinus. This results in mucous stasis, infectionm and polyps-leading to a cycle of more obstruction, more infection and more polyps.
6. In all type II hypersensitivity reaction, the reaction stops when the antigen (fungi) is removed.
7. Clinically, when the environmental air mold count is 0-4 with a 1 hour plate exposure, the reaction stops and the mucosa normalizes, provided that secondary infection is controlled and there is no obstruction.
초항원에 의한 만성부비동염의 치료
만성부비동염과 기관지천식과 같은 상하기도 염증성질환 의 발병에 S aureus의 초항원 뿐 아니라 Streptococci, 진 균, 바이러스의 초항원이 관여한다는 사실이 밝혀지면서 새 로운 치료법이 제시되고 있다. 초항원은 스테로이드의 항염 증작용을 약화시키며, 베타 스테로이드 수용체의 발현을 증 가시켜 스테로이드 저항성이 커지기 때문에 초항원에 의한 염증반응은 스테로이드제의 사용으로는 충분한 치료가 이루 어질 수 없다.23) 초항원성 아토피성 피부염 환자의 치료에 항생제를 사용하여 증상과 염증의 개선이 있었던 보고에 근 거하여 장기간의 항생제 사용이 비용성 만성부비동염의 치 료에 효과가 있을 것이라는 생각으로 항생제 치료에 대한 임상 실험이 진행되고 있다.24)
비용 조직 내 IgE의 증가와 비만세포의 탈과립에 의한 염 증반응을 억제하기위한 항-IgE 항체, 증가된 IL-5의 기능 을 억제하기 위한 항-IL-5 항체를 치료제로 개발하고 있다.
항-IL-5 항체는 비교적 안전하며 혈중 호산구의 수, ECP 농도, 가용성 IL-5 수용체-α 등을 감소시킨다. 하지만 비 용 환자의 50%에서만 증상의 호전이 있어, 비즙 IL-5의 농 도가 40 pg/mL 이상인 경우에 치료 효과가 있음을 보고하 였다.25)
진균성 초항원에 대한 치료는 생리식염수를 이용한 비강 세척으로 비강내 진균의 양을 줄여주고 항진균제를 사용하 게 된다. 진균의 공기 중 농도를 낮추는 환경 조절이 예방적 목적으로 시행될 수 있는데 이때는 고성능 휠타(high-effi- ciency particulate air filter)를 사용하거나, 공기 이온화, 식물 추출물을 실내 공기에 섞어 주는 등의 방법을 사용할 수 있다.22) 항생제와 항진균제를 혼합하여 비강 분무제를 사용하거나, amphotericin B 비강 세척 또는 itraconazole 등의 임상 실험이 진행되고 있다.5)
결 론
비용성 만성부비동염의 병인을 진균성 혹은 세균성 초항 원으로 모든 것을 설명할 수는 없지만 이들 초항원들이 만 성부비동염의 발병에 중요한 요인으로 작용하는 것은 분명 할 것이다. 유전학적으로 초항원에 영향을 받을 수 있는 개 체에 제1형 과민반응이 동반되거나, 다른 특이 항원에 대 한 면역반응이 있는 경우, Th1과 Th2 사이토카인의 조절 장애, 류코트리엔 조절장애, 유전적 변형 등이 병리면역학 적 이상을 초래하여 초항원에 의한 T림프구의 활성화가 이 루어져 만성 염증성 반응을 유발하게 된다. 이러한 염증 반
응이 비강에서 나타나면 만성부비동염, 기관지에서는 기관 지 천식, 피부에서는 아토피성 피부염 등의 형태로 나타나게 된다. 이러한 초항원에 의한 만성부비동염의 발병기전과 치료에 대한 연구는 비과영역에서 지속적으로 이루어 질 것 이다.
중심 단어：만성비부비동염·만성부비동·초항원·세균·
진균.
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