Vol. 11, No. 2, June, 2004
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＜접수일：2003년 4월 19일, 심사통과일：2004년 6월 21일＞
※통신저자：김 신 규
서울시 성동구 행당동 17번지
한양대학교 류마티스병원 진단면역과/진단검사의학과
Tel：02) 2290-9200, 8975, Fax：02) 2298-1735, E-mail：[email protected]
류마티스 관절염 환자에서 anti-centromere antibody의 임상적 의의
한양대학교 류마티스병원 진단면역과/진단검사의학과
전 래 희․김 신 규
= Abstract =
Clinical Significance of Anti-centromere Antibody in Rheumatoid Arthritis
La-He Jearn, M.D., Think-You Kim, M.D.
Department of Diagnostic Immunology/Laboratory Medicine, The Hospital for Rheumatic Diseases, Hanyang University Medical Center, Seoul, Korea
Objective: Anti-centromere antibody (ACA) is known to be specific for CREST syndrome, but individual studies showed variations in its distribution among related diseases. According to the authors′study on 56 ACA positive patients, 37 patients were known to have rheumatoid arthritis (RA). As a consequence, the authors studied the clinical significance of ACA positive RA patients.
Methods: Specific clinical findings, radiologic studies, and laboratory data were investigated on 72 ACA positive and on 50 ACA negative RA patients. ACA tests were performed by indirect immunoflourescence assay with IT-1 cell line using IT-AIT kit (ImmunoThinkⓇ, Korea)
Results: No specific differences were noted between the ACA positive and the negative group of RA. However, there were a few notable findings between the low titer and the high titer group of ACA positive RA. In comparison with the low titer group, the high titer group showed lesser disease activity, more cases of seronegative RA (39.2%＞4.8%), fewer radiologic evidences (45.1%＜71.4%), more cases accompanied with Raynaud‘s phenomenon (15.7%＞4.8%) and thyroid diseases (11.8%＞0%). They generally showed atypical RA patterns and the antibodies tend to remain at high titer state.
서 론
항중심절 항체(anti-centromere antibody)는 염색체의 중심절(centromere)에 대한 자가항체로 전신성 경화 증(systemic sclerosis)의 제한적인 유형인 CREST 증 후군과의 연관성이 밝혀지기 시작하면서 이에 관한 많은 연구들이 보고되어 왔다1-3). CREST 증후군의 경우 환자의 50% 이상에서 양성이 보고되는 등 현 재 항중심절 항체의 대표적인 연관질환으로 인식되 어 있다3). 그 외에 레이노 현상(Raynaud's phenom- enon)2,4,5), 원발성 쇼그렌 증후군(primary Sjögren's syndrome)에서도 양성을 보이는 것으로 알려져 있으 며6) 드물지만 원발성 담즙성 간경변(primary biliary cirrhosis)에 관한 연관성도 보고되고 있다7).
그러나 CREST 증후군이 매우 드문 질환임에 반 해 항중심절 항체는 보다 높은 빈도로 발견되는 것 을 검사실에서 경험하게 된다. 이에 저자들의 병원 에서 일정 기간 검출된 항중심절 항체 양성환자 56 명을 대상으로 이환질환명을 조사한 결과 전형적인 CREST 증후군은 발견하지 못한 반면 류마티스 관 절염이 37명으로 대다수를 차지하였다. 그리고 유사 관련질환으로 경피증(scleroderma) 2명, 레이노 증후 군(Raynaud's syndrome) 4명이 있었을 뿐 나머지 환 자들은 기타 다른 질환이었다. 이러한 조사결과에서 항중심절 항체가 기존에 알려진 CREST 증후군과의 연관성 이외에 류마티스 관절염 환자에서 새로운 임 상적 의의가 있는지에 대한 규명이 필요하다고 느끼 게 되었다.
이에 저자들은 항중심절 항체 양성인 류마티스 관 절염 환자들을 대상으로 그 임상적 의의에 대해 연 구하게 되었다.
대상 및 방법 1. 대상
1) 항중심절 항체 양성 류마티스 관절염 환자와 음 성 류마티스 관절염 환자의 비교: 항중심절 항체 양성 인 류마티스 관절염 환자 72명과 항중심절 항체 음 성인 류마티스 관절염 환자 50명을 대상으로 초진 당시 침범한 관절 수, 이환기간, 관절외 증상 등 임 상적 특징을 조사하였고, 방사선 소견상 관절 침범 여부, 류마티스 관절염과 흔히 동반되는 타 질환 유 무를 관찰하였다. 더불어 류마티스인자(rheumatoid factor, RF), 항핵주변인자(antiperinuclear factor, APF), 적혈구 침강속도(erythrocyte sedimentation rate, ESR) 등의 검사결과를 조사하였다. 류마티스 관절염의 진 단은 American College of Rheumatology (ACR)의 진 단기준을 따랐다8).
2) 항중심절 항체 양성 류마티스 관절염 환자에서 고역가군과 저역가군의 비교: 항중심절 항체 양성인 류마티스 관절염 환자 72명을 다시 역가가 1：320 미만인 저역가군과 1：320 이상인 고역가군으로 나 누어 서로 비교하였다. 상기와 마찬가지로 초진 당 시 침범한 관절 수, 이환 기간, 관절외 증상 등 임상 적 특징과 방사선 소견상 관절 침범 여부, 동반 타 질환 유무, RF, APF, ESR 등을 조사하였다.
2. 방법
항중심절 항체 검사는 검체를 1：20으로 희석한 후 IT-1 세포주를 이용한 IT-AIT 키트(ImmunoThinkⓇ, Korea)를 이용하여 간접면역형광법으로 시행하였다.
역가검사는 동일한 방법으로 1：20에서 1：2,560까 지 2배수 희석하여 검사하였다.
RF는 nephelometry법(Immage, Beckman Coulter, USA)으로 측정하였고 APF 검사는 IT-APF 키트 Conclusion: Since the high titer ACA group of RA patients showed specific clinical findings, it is thought to be necessary to classify such group into a new subset of RA. And such classification would be helpful in diagnosing some atypical forms of RA patients. More studies on these new types of patients as well as their prognoses should be investigated in the future.
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(ImmunoThinkⓇ, Korea)를 이용하여 간접면역형광법으 로 검사하였으며 ESR은 Westergren법을 사용하였다.
3. 통계
항중심절 항체 양성 류마티스 관절염 환자의 고역 가군과 저역가군간 비교는 Fisher's exact test와 unpai- red t test를 사용하여 통계적 의미를 검증하였다.
결 과
1. 항중심절 항체 양성 류마티스 관절염 환자와 음 성 류마티스 관절염 환자의 비교
초진 당시 침범한 관절 수, 이환 기간, 관절외 증 상 여부 등 임상적 특징을 관찰하였으나 두 군 간에 차이가 없었다. 또한 방사선 소견상 관절 침범 여부 나 동반되는 타 질환의 차이를 발견하기 어려웠으 며, RF, APF, ESR 등의 결과에서도 두 군 간에 뚜 렷하게 특징이 되는 차이점을 발견하기 어려웠다.
2. 항중심절 항체 양성 류마티스 관절염 환자에서 고역가군과 저역가군의 비교
1) 일반적 임상적 특징(표 1): 항중심절 항체 양성 인 류마티스 관절염 환자 총 72명 중 역가가 1：320 미만인 저역가군은 21명이었고, 역가가 1：320 이상 인 고역가군은 51명으로 고역가군이 두 배 이상 많 았다. 저역가군과 고역가군 모두 여성환자가 다수를
차지하였으며 평균연령도 50세와 52세로 비슷하여 두 군 간에 환자 수는 차이가 있으나 구성은 유사하 였다(unpaired t test, p＞0.05). 그 밖에 고역가군은 반복된 검사에도 고역가가 지속되는 특징을 보였고 11년까지 지속되는 경우도 있었다.
2) 질병 양상(표 1): 고역가군이 저역가군에 비해 이환기간이 길었지만 관절침범수가 절반 정도로 적 었고 질병활성도의 일반적 지표인 ESR 수치가 낮았 다. 즉 전반적으로 질병의 활성도가 낮고 덜 진행된 양상을 보였다. 이 차이들은 통계적으로 유의하였다 (unpaired t test, p＜0.05).
3) RF: 고역가군의 경우 혈청음성(seronegative) 류 마티스 관절염이 39.2%의 높은 비율을 나타내어 4.8%를 보인 저역가군과 뚜렷한 차이를 보였다(표 1)(Fisher's exact test, p＜0.05). 또한 혈청양성 류마티 스 관절염의 경우 RF가 50 IU/mL 이상인 환자가 저 역가군에서 76.2%를 차지하여 고역가군의 41.2%보 다 많은 반면 50 IU/mL 미만에서는 두 군 모두 19%
대의 비슷한 결과를 보여 저역가군의 RF 수치가 높 은 쪽에 분포해 있음을 알 수 있었다(표 2).
4) APF: 각각의 양성률이 저역가군이 28.6%, 고역 가군이 25.5%로 두 군 간에 통계적으로 유의한 차 이가 없었다(표 1)(Fisher's exact test, p＞0.05).
5) 방사선 검사: 통계적으로는 p값이 0.0680으로 근소하게 0.05보다 커서 유의성을 두기에 두 군 간 차이가 조금 부족하였으나(Fisher's exact test, p＞
Table 1. Clinical and laboratory data of ACA positive patients with RA
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Low titer (＜1：320) High titer (≥1：320) p (＜0.05) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
Patients number 21 51
Female/Male 21/0 50/1 NS*
Age (mean) 50 52 NS*
Disease duration (mean) 5.8 yrs 9.3 yrs NS*
Joints involved (No.)(mean) 11.5 6 0.0279
ESR (mean) 44 mm/hr 27 mm/hr 0.0381
RF (IU/mL) (n) 0.0036
Seronegative (＜20) 1 (4.8%) 20 (39.2%) Seropositive (≥20) 20 (95.2%) 31 (60.8%)
APF (n) 6 (28.6%) 13 (25.5%) NS*
Radiologic evidence (n) 15 (71.4%) 23 (45.1%) 0.0680 ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ ACA: anti-centromere antibody, APF: antiperinuclear factor, ESR: erythrocyte sedimentation rate, RA: rheumatoid arthritis, RF: rheumatoid factor, *NS: not significant
0.05), 저역가군에서 71.4%로 고역가군의 45.1%보다 방사선 검사상 관절 미란 소견이 더 많은 수에서 관 찰되었다(표 1).
6) 관절외 증상과 동반질환(표 3): 관절외 증상을 보인 환자의 비율은 두 군이 비슷하였다. 그러나 고 역가군에서 세 가지 이상의 다수 관절외 증상을 가 진 환자가 더 많았고 특히 레이노 현상이 15.7%로 저역가군보다 많았다. 류마티스 관절염에 비교적 흔 하게 동반되는 것으로 알려져 있는 갑상선질환은 저 역가군에서는 한 명도 없었으며 고역가군에서 만 11.8%로 관찰되었고, 간질성 폐섬유증은 두 군 모두 비슷하였다. 그러나 레이노 현상과 갑상선 질환의 두 군간 차이가 통계적으로는 유의하지 못하였다 (Fisher's exact test, p＞0.05).
3. 항중심절 항체 고역가인 류마티스 관절염의 특 징(표 4)
이상의 결과로 항중심절 항체가 고역가인 류마티 스 관절염은 ACR의 류마티스 관절염 기준을 충분히 만족시키는 항중심절 항체 저역가 류마티스 관절염 에 비해 첫째, 질병의 활성정도가 낮으며, 둘째, 혈 청음성 류마티스 관절염인 경우가 많으며, 셋째, 방 사선검사상 관절 침범 증거가 적게 나타나며, 넷째, 레이노 현상이 많이 동반되며, 다섯째, 갑상선질환이
높은 빈도로 동반되는 등 전체적으로 비전형적인 류 마티스 관절염 양상을 보이고 일단 생성된 항체는 지 속적으로 고역가를 유지하는 특징을 가지고 있었다.
고 찰
항중심절 항체의 질병에 대한 연관성은 보고들마 다 양성률과 질환분포에 관해 다소 차이가 있다1,9-11). 일반적으로 알려진 것이 CREST 증후군과의 연관성 이지만 서론에서 밝힌 저자들의 조사결과처럼 다른 질환이 더 많이 발견되는 보고들도 있었다10,11). 류마 티스 관절염이 다수를 차지하는 보고는 아니었으나 Wade 등10)은 49명의 항중심절항체 양성환자를 조사 Table 2. Distribution of RF in ACA positive patients with RA
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RF (IU/mL)
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＜20 ≥20, ＜50 50≤
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Table 3. Clinical features of ACA positive patients with RA
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Low titer (n=21) High titer (n=51)
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Raynaud's phenomenon 1 (4.8%) 8 (15.7%)
Thyroid disease 0 6 (11.8%)
Interstitial lung diseases 1 (5%) 2 (4%)
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Table 4. Characteristics of RA patients with high titer ACA
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1. Lower disease activity 2. Lower RF
3. Lower radiologic evidence 4. Higher Raynaud's phenomenon 5. Higher thyroid disease 6. Constant high titer
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한 결과 12명만이 CREST 증후군이고 27명이 루푸 스를 포함한 다른 류마티스 질환이라고 하였으며, 심지어 24명의 항중심절 항체 양성환자 중 1명만이 CREST 증후군이고 2명은 전신성 경화증인 반면 9 명(37.5%)에서 결체조직질환과 무관한 질환이라는 보고도 있었다11). 이와 같은 차이들은 보고자마다 인종이나 국가의 질환 유병률에 의해 영향을 받은 것으로 생각되며 병원 특성으로 인한 모집단의 차이 도 영향을 미쳤으리라 생각한다. 류마티스 관절염 환자에서의 항중심절 항체 양성빈도는 류마티스 관 절염만을 대상으로 다수의 환자들에게서 조사한 보 고는 없었으나 일부 환자를 대상으로 다른 질환들과 같이 조사된 결과들이 있었다. 이들은 대개 3∼14%
정도였으며5,12-15), 특히 우리나라와 유전적 연관성이 가까운 일본의 경우 10% 내외의 양성률을 보고하였
다13-15). 국내의 경우는 류마티스 관절염 환자에서의
항중심절항체에 관해 조사한 보고가 전무한 실정이 라 외국의 경우와 비교가 불가능하였으며 이에 관한 연구가 추후 필요하리라 생각된다.
류마티스 관절염 환자에서 항중심절 항체의 의미 를 규명하기 위해 항중심절 항체 양성 환자와 음성 환자를 비교한 결과에서 임상적 특징의 뚜렷한 차이 를 발견하기 어려웠다. 반면 항중심절 항체 양성인 류마티스 관절염 환자 내에서 저역가군과 고역가군 사이에 특이할 만한 차이점을 발견하게 되었다. 이 는 표 4에서 요약한 바와 같이 고역가군의 경우 전 반적으로 질병의 활성도가 낮고 덜 진행된 양상을 보이며 혈청음성인 경우가 많고 레이노 현상과 같은 관절외 증상과 갑상선 질환도 같이 나타나는 다소 전형적이지 못한 형태의 류마티스 관절염의 특징을 보여주었다. 이는 기존의 일반적인 류마티스 관절염 과 뚜렷이 구분되는 특징을 가진 새로운 환자군으로 생각되었다. 다만 레이노 현상과 갑상선 질환의 동 반이 통계적 유의성을 확보하지 못하였으나 양성율 에서 분명한 차이를 보였고 레이노 현상은 기존의 연관성이 이미 알려져 있으며2,4,5) 갑상선 질환의 경 우 저역가군에서는 아예 발견되지 않았으므로 이들 을 의미 있는 특징으로 간주하기에 무리가 없다고 판단되었다. 이들은 현재의 기준으로서는 모두 류마 티스 관절염의 진단기준을 만족하므로 류마티스 관 절염으로 분류할 수밖에 없으나 일반적인 류마티스
관절염 환자들과 분명히 다른 특징을 가지고 있으므 로 이들을 새로운 환자군으로 분류하여 류마티스 관 절염의 한 아형(subset)으로 구분 짓는 것이 바람직 하다고 생각한다.
진단 초기부터 항중심절 항체를 동반한 환자들을 대상으로 한 저자들의 연구와는 다르지만 3명의 류 마티스 관절염 환자를 추적 관찰한 결과 각각 11년, 29년, 50년 후에 제한적 유형의 전신성 경화증 환자 로 발전한 경우에 대한 보고가 있었다16). 저자들의 환자는 11년이 최장기간 관찰한 것이므로 그 이후의 변화에 대해서는 예측이 어려우므로 향후 이들이 CREST 증후군이나 그 특징을 다 갖추지 못한 제한 적 유형의 전신성 경화증으로 발전할 가능성을 완전 히 배제하지는 못할 것이다. 이는 향후 이들에 대해 추적 관찰을 지속하여야 할 부분으로 생각된다. 그 러나 우리나라에서 CREST 증후군의 발견율이 드문 점으로 미루어볼 때 이들 모두가 이 질환으로 발전 하리라 가정하기는 어렵다. 즉, 이렇게 다수의 류마 티스 관절염 환자에서 발견된 항중심절 항체가 단순 히 CREST 증후군으로 발전되기 이전의 현상으로 만 해석하기에는 무리가 있다고 판단되었다. 또한 이들을 장기간 추적 관찰할 경우 단지 CREST 증후 군으로 발전하는 것 이외에 일반적인 류마티스 관절 염의 예후와 다른 양상을 보일 수 있으리라고 생각 한다. 그리고 치료에 대한 반응이나 특정 약물의 효 과에 대한 차이도 기대해 볼 수 있으므로 이에 대한 관찰도 필요하리라 생각된다.
결 론
류마티스 관절염 환자에서 항중심절 항체가 고역 가로 동반되는 경우 뚜렷한 임상적 특징을 보이므로 이들을 새로운 아형으로 분류하는 것이 바람직하다.
이러한 분류는 항중심절 항체 양성 환자에 대해 새 롭고 유연한 임상적 적용을 가능하게 하고, 비전형 적인 형태의 류마티스 관절염 환자의 진단을 판단하 는 데 도움을 줄 수 있으리라 사료된다. 또한 이들 새로운 유형의 환자군에 대한 향후 추적 관찰과 다 른 임상적 특징에 대한 연구도 지속되어야 하겠다.
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