Vol. 8, No. 2, June, 2001
류마티스 관절염에서 항핵주변인자의 아형에 관한 연구
한양대학교 의과대학 임상병리학교실
이 혜 림・김 신 규
─A b s t r a c t─
The Isotype of Antiperinuclear Factor in Rheumatoid Arthritis
Hye-Rim Lee, M.D., Think-You Kim, M.D.
Department of Clinical Pathology, College of Medicine, Hanyang University, Seoul, Korea
O b j e c t i v e : Antiperinuclear factor (APF) is regarded as a marker antibody with high sensitivity and specificity for rheumatoid arthritis (RA). However, the precise role of APF in the pathogenesis of RA has not yet been elucidated.
Studying the isotype of APF may be a step in revealing the nature of this anti- body, but such studies have been rare, and none have been done in Korea. The present study is set out to identify the isotype of APF from sera of Korean patients with RA, and to determine whether certain isotypes are related to spe- cific clinical aspects.
M e t h o d s : A total of 114 APF positive RA sera were tested against IgG, IgA and IgM separately by indirect immunofluorescence method, and the medical records were retrospectively reviewed.
R e s u l t s : All 114 serum samples were positive for IgG-APF, 100 positive for only IgG-APF (G group, 87.7%), 9 positive for IgG and IgA-APF (GA group, 7.9%), 4 positive for IgG and IgM-APF (GM group, 3.5%), and one sample was positive for IgG, IgA and IgM-APF (0.9%). The levels of rheumatoid factor (RF) and C-reactive protein (CRP) were different between the 3 groups
＜접수일 : 2001년 5월 7일, 심사통과일 : 2001년 6월 20일＞
※통신저자 : 김 신 규
서울특별시 성동구 행당동 17번지 한양대학교 의과대학 임상병리학교실
Tel : 02) 2290-8975, Fax : 02) 2298-1735, E-mail : tykim@hanyang.ac.kr
서 론
류마티스 관절염은 전신성 자가면역질환 중 가장 흔한 질환이지만 환자에 따라 다양한 임상소견과 확 진을 위한 검사가 없는 점 등으로 진단에 어려움이 있다. 류마티스 관절염의 혈청학적 진단 기준에 속 하는 류마티스 인자(rheumatoid factor, RF) 검 사는 검사 방법이 비교적 간단하여 널리 이용되고 있으나 특이도가 낮은 단점이 있다. 항핵주변인자 (antiperinuclear factor, APF) 검사는 최근의 여 러 연구 결과 류마티스 관절염의 진단에 있어서 R F 검사보다 특이도가 높고, 류마티스 인자 음성 류마 티스 관절염의 진단이나 무증상 혹은 조기 류마티스 관절염의 진단에 유용한 검사로 인정받고 있으며, 이러한 진단적 가치 외에 류마티스 관절염의 중증도 나 예후 판정에도 이용될 수 있다는 연구 결과들이 보고되었다1 - 1 7 ). RF가 류마티스 관절염의 병인에 관 여되어 관절외 증상을 일으키는 것처럼 A P F도 류마 티스 관절염의 발생에 어떤 역할을 할 것으로 추측 되고 있으나 아직 확실히 밝혀져 있지 않다1 8 - 2 1 ). A P F의 성상을 밝히기 위한 연구의 한 단계인 아형 에 관한 연구는 전세계적으로 드물고 국내에는 아직 없는 실정이다3 , 4 , 6 , 9 , 2 2 ). 이에 저자는 한국인 류마티스 관절염 환자의 혈청에서 검출되는 A P F의 아형을 조 사하고, 각 아형과 임상 양상과의 연관성 여부를 조 사하여, APF의 아형 검사가 환자의 특정한 관절외 증상들을 예견하거나 전반적인 예후 판정에 이용되 는 등의 추가적인 진단 가치가 있는지를 평가해 보 고자 본 연구를 실시하였다.
대상 및 방법
1. 대상
1 9 9 3년부터 2 0 0 0년까지 한양대학교 류마티스 병 원에서 류마티스 관절염으로 진단받은 환자들의 혈 청 중 IgG, IgA 및 I g M에 대한 2차항체 혼합액 (DAKO, Denmark)을 이용한 APF 검사에서 양 성을 보인 검체들로부터 무작위로 선정한 1 1 4예의 혈청을 대상으로 하였다.
2. 방법
1) APF 아형 검사
① 혈청 준비
- 7 0°C로 냉동 보관된 혈청을 검사하기 3 0분 전에 실온에서 해동시킨다.
② 기질 준비
선택된 공여자로부터 구강내 점막세포를 채취하여 phosphate buffered saline (PBS)으로 2회 세척 한 후 c o l i s t i n을 투여하여 세포에 붙어있는 정상균 총을 제거했다. PBS로 2회 다시 세척하고 면역형광 검사용 슬라이드(Shandon, USA)의 w e l l당 100~200 세포를 접종했다. 실온에서 완전히 건조 시킨 후 저온( 4°C )에서 보관된 a c e t o n으로 1 0분간 고정시킨 다음 aluminium foil에 싸서 - 2 0°C에 보 관하였다가 검사에 이용하였다.
③ APF 검사 과정
위에서 준비한 기질 슬라이드를 습윤상자에 넣고 실온 상태로 1 5분간 놓아두었다. PBS로 1:20 희석 (ANOVA test), and the RF and CRP of the GM group was higher than the other 2 groups (Bonferroni test).
C o n c l u s i o n : The APF identified in Korean patients with RA was always IgG-APF. IgM-APF may be used as a serological marker to assess disease activi- ty in conjunction with CRP. The differences in the laboratory parameters between each isotype groups indicate the possibility of utilizing the isotype of APF to determine the disease activity or prognosis of RA.
Key Words : Antiperinuclear factor, Isotype, Clinical aspect, Disease activity
한 혈청을 각각 3 wells의 기질에 30 ㎕씩 적용하여 실온에서 1시간 동안 반응시킨 후 P B S로 1 0분간 세 척하였다. 각 혈청에 대하여 IgG, IgA 및 IgM 각각 에 대한 2차항체를 다시 적용하여 실온에서 3 0분간 반응시키고 P B S로 1 0분간 세척하였다. Ethidium bromide 용액(Sigma, USA)(100㎕/ml PBS)으로 핵을 대조염색하고 P B S로 다시 세척하였다. 과정 중 남아있는 P B S는 filter paper로 흡수시켰다. PBS- g l y c e r o l로 m o u n t i n g하여 형광현미경( N i k o n , J a p a n )으로 관찰하였고, 형광 강도에 따라 1 +에서 4 +까지 아래와 같은 기준으로 구분하였다.
4+: Maximal fluorescence, brilliant yellow- g r e e n
3+: Less brilliant yellow-green fluorescence 2+: Less brilliant, but definite fluorescence 1+: Very subdued fluorescence
2) 임상 양상 및 타 검사 결과 조사
전 예에 대하여 환자의 성별, 연령, 동반 질환 혹 은 증상, 유병기간 등의 임상 양상과 RF, C 반응성 단백(C-reactive protein, CRP), 적혈구 침강속도 (erythrocyte sedimentation rate, ESR), 혈색소 (hemoglobin, Hb), 항핵항체(antinuclear anti- body, ANA), 항호중구세포질항체( a n t i n e u t r o p h i l
cytoplasmic antibody, ANCA) 등의 검사 결과를 의무기록지 검토를 통해 후향적으로 조사하였다.
결 과
1. 아형 검사 결과
총 114 검체 모두가 I g G - A P F에 양성이였고, 이 중 IgG-APF 단독형( G군)이 1 0 0예(87.7%), IgG 및 IgA-APF 공존형( G A군)이 9예(7.9%), IgG 및 IgM-APF 공존형( G M군)이 4예(3.5%), IgG, IgA 및 IgM-APF 모두에 양성인 예( G A M군)가 1 예( 0 . 9 % )였다. IgA와 IgM-APF 양성의 형광 강도 는 1-2+ 정도로, 3-4+ 였던 IgG-APF 양성에 비해 형광 강도가 낮았다.
2. GA군의 임상 양상 및 검사 소견(Table 1) 연령은 2 9세부터 6 7세까지로 평균 4 9 . 1세였고, 9 예 모두 여자였다. 2예에서 sicca 증후군을 동반하 였고, 간질성 폐질환( 1예)이나 갑상선 질환( 1예)을 동반한 예도 있었다. 그 외 비정형 자궁출혈( 2예) , 출혈성 혹은 미란성 위염( 2예), 철결핍성 빈혈( 1 예), 당뇨병( 1예), 고혈압( 1예) 등의 동반 질환을 가지고 있었다. 류마티스 관절염의 유병기간은 2년 부터 3 0년까지로 평균 9 . 7년 이였다.
Table 1. Clinical feature and laboratory findings of IgA-APF positive group
C a s e S e x / A g e D i a g n o s i s D u r a t i o n R F C R P E S R H b
A N A A N C A ( y e a r ) ( I U / m l ) ( m g / d l ) ( m m / h r ) ( g / d l )
1 F / 5 3 RA, sicca syndrome, ILD, 3 0 1 8 1 1 . 4 5 5 9 1 0 . 5 + - I D A
2 F / 5 8 RA, DM, 1 5 8 0 . 6 1 . 0 9 1 7 1 0 . 4 + -
hemorrhagic gastritis
3 F / 2 9 RA, DUB 7 2 9 7 4 . 9 5 9 8 . 9 - -
4 F / 4 5 RA, DUB 8 5 2 8 2 . 6 5 5 0 1 0 . 0 - +
5 F / 5 8 RA, sicca syndrome, 5 2 5 . 7 5 5 1 1 . 2 + +
h y p e r t h y r o i d i s m
6 F / 4 8 RA, erosive gastritis 3 3 4 . 2 0 . 3 1 5 1 1 . 5 - -
7 F / 6 7 RA, hypertension 8 1 9 2 4 . 0 1 5 7 1 0 . 7 - -
8 F / 5 3 R A 2 2 0 0 . 2 8 1 4 1 3 . 4 - -
9 F / 3 1 R A 9 3 2 . 5 0 . 2 3 2 1 1 1 . 4 - -
Abbreviations: APF, antiperinuclear factor; RF, rheumatoid factor; CRP, C-reactive protein; ESR, ery- throcyte sedimentation rate; Hb, hemoglobin; ANA, antinuclear antibody; ANCA, antineutrophil cyto- plasmic antibody; RA, rheumatoid arthritis; ILD, interstitial lung disease; IDA, iron deficiency anemia;
DM, diabetes mellitus; DUB, dysfunctional uterine bleeding
RF 검사 결과는 20IU/ml 이하를 음성으로 볼 때 에 8예가 양성으로 평균치는 1 5 5 I U / m l였고, CRP 검사 결과는 0.8mg/dl 이하를 음성으로 볼 때에 5 예가 양성으로 평균치는 1.66mg/dl, ESR 검사 결 과는 남자 10mm/hr, 여자 2 0 m m / h r이하를 정상 치로 간주할 때에 6명이 증가된 결과를 보였으며 평 균 39mm/hr 였다. Hb 검사 결과는 남자 1 5±2 g/dl, 여자 1 4±2 g / d l을 정상치로 간주할 때에 1예 만이 정상이였고, 평균치는 10.9g/dl 였다. ANA 검사 결과 3예( 3 3 . 3 % )가 양성이였고, ANCA 검사 결과 2예( 2 2 . 2 % )가 양성이였다.
3. GM군의 임상 양상 및 검사 소견(Table 2) 연령은 2 7세부터 6 0세까지로 평균 4 3 . 3세였고, 모두 여자였으며, 당뇨병, 뇌졸증, 빈혈 등을 동반하 였다. 류마티스 관절염의 유병기간은 2년부터 1 0년 으로 평균 6 . 3년이였다.
RF 검사 결과는 모두 양성으로 높은 수치를 보였 으며 평균치는 1,560IU/ml 이였고, CRP 검사 결 과도 모두 양성으로 평균치가 6.68mg/dl, ESR 검 사 결과 역시 모두에서 증가되어 평균 5 0 m m / h r , Hb 검사 결과는 평균 1 1 . 3 g / d l였다. 한 예에서만 ANA 와 ANCA 검사에 동시에 양성이였다.
4. GAM군의 임상 양상 및 검사 소견
G A M군은 1예로서 2 6세인 여자 환자이고, sicca 증후군을 동반한 류마티스 관절염(유병기간 1년)외 에 비정형 자궁출혈과 빈혈 증상이 있으며, RF 609IU/ml, CRP 4.13mg/dl, ESR 65mm/hr, Hb 9g/dl이였고, ANA와 A N C A는 음성이였다.
5. 각 군의 연령, 유병기간 및 검사 평균치의 비교 (Table 3)
각 군의 연령, 유병기간 및 검사 평균치를 비교해 Table 2. Clinical feature and laboratory findings of IgM-APF positive group
C a s e S e x / A g e D i a g n o s i s D u r a t i o n R F C R P E S R H b
A N A A N C A ( y e a r ) ( I U / m l ) ( m g / d l ) ( m m / h r ) ( g / d l )
1 F / 5 5 R A 8 1 0 6 0 2 . 1 6 3 5 1 3 . 5 - -
2 F / 6 0 RA, DM, CVA 1 0 1 6 9 0 1 . 1 5 5 5 1 1 . 7 + +
3 F / 3 1 R A , 2 3 0 4 0 1 3 6 0 9 . 1 - -
anemia of chronic disorder
4 F / 2 7 R A 5 4 5 0 1 0 . 4 4 8 1 1 . 0 - -
Abbreviations: APF, antiperinuclear factor; RF, rheumatoid factor; CRP, C-reactive protein; ESR, ery- throcyte sedimentation rate; Hb, hemoglobin; ANA, antinuclear antibody; ANCA, antineutrophil cyto- plasmic antibody; RA, rheumatoid arthritis; DUB, dysfunctional uterine bleeding; DM, diabetes melli- tus; CVA, cerebral vascular accident; JRA, juvenile rheumatoid arthritis
Table 3. Mean values of various results in each group
G r o u p n u m b e r A g e Sex ratio D u r a t i o n R F C R P E S R H b A N A A N C A ( F : M ) ( y e a r ) ( I U / m l ) ( m g / d l ) ( m m / h r ) ( g / d l ) (% positive)(% positive) I g G - A P F ( + ) 1 0 0 5 2 . 1±1 0 . 7 6 . 4 : 1 6 . 1±6 . 6 3 1 0±4 1 3 1 . 8 7±2 . 4 0 3 6±1 6 1 1 . 9±1 . 9 5 1 . 3 % 9 %
IgG &
9 4 9 . 1±1 2 . 5 9 : 0 9 . 7±8 . 5 1 5 5±1 7 0 1 . 6 6±1 . 8 0 3 9±2 1 1 0 . 9±1 . 2 3 3 . 3 2 2 . 2 % I g A - A P F ( + )
IgG &
4 4 3 . 3±1 6 . 7 4 : 0 6 . 3±3 . 5 1 5 6 0±1 1 0 9 6 . 6 8±5 . 9 1 5 0±1 1 1 1 . 3±1 . 3 25 % 2 5 % I g M - A P F ( + )
IgG, IgA &
1 2 6 F 1 6 0 9 4 . 1 3 6 5 9 . 0 - -
I g M - A P F ( + )
Abbreviations: APF, antiperinuclear factor; RF, rheumatoid factor; CRP, C-reactive protein; ESR, erythrocyte sed- imentation rate; Hb, hemoglobin; ANA, antinuclear antibody; ANCA, antineutrophil cytoplasmic antibody;
보면, 평균연령은 G군이 높고, 그 다음이 G A군, G M군 순이였고, 평균 유병기간은 G A군이 9 . 7년으 로 가장 길고 G M군이 6 . 3년, G군이 6년 순이였다.
R F와 C R P는 G M군, G군, GA군 순으로 높았 고, ESR은 G M군, GA군, G군 순으로 높았다.
H b치는 G A군이 가장 낮았고, ANA 양성률은 G군 이 높았다.
이 결과를 보면 G군은 연령이 높고, 검사학적 질 병의 활성도가 비교적 낮고 ANA 양성률이 높은 반 면, GM군은 연령이 낮고, 검사학적 질병의 활성도 가 매우 높은 양상을 보였다. GA군은 유병기간이 길고, 빈혈의 정도가 가장 심했다.
통계학적 검증 결과로는 ANOVA test에서 R F 와 C R P가 G군, GA군 및 G M군 간에 통계적으로 유의한 차이를 보였으며, Bonferroni test 결과 R F와 CRP 모두 G M군이 다른 두 군 보다 유의하 게 높은 결과를 보였다( p < 0 . 0 5 ) .
6. 각 군에서의 RF 양성률(Table 4)
각 군에서의 RF 양성률은 G군이 86%, GA군이 89%, GM군이 100% 였고, 전 예에서의 RF 양성 률은 8 7 %였다.
고 찰
A P F는 인간의 구강 점막세포(human buccal mucosal epithelium)의 핵주변부에 위치한 k e r a t o- hyaline granules과 반응하는 자가항체군으로서 주 된 항원은 human epidermal (pro)filaggrin이다2 3 ). A P F의 역사를 살펴보면 1 9 6 4년 Nienhuis 등이 인간의 구강 점막세포를 기질로 이용한 간접면역형 광법으로 핵주변부에 위치하는 0 . 5 ~ 7㎛ 크기의 다 수의 균질한 원형 입자에 대한 항체를 류마티스 관 절염 환자의 혈청에서 발견하여 처음 보고하였고, 1 9 6 7년 Marmont 등이 1 0 0명의 류마티스 관절염 환자에 대하여 APF 검사를 시행한 결과 대략 5 0 % 정도의 양성률을 보고하였다1 , 3 4 ). 그 후 오랜 동안 보 고가 없다가 1 9 7 9년 Sondag-Tschroots 등이 희석 된 혈청을 사용하여 검사 방법을 개선한 이후, 1981 년 Johnson 등의 결과에서는 92% 라는 높은 양성 률을 보고하게 되었으나, 검사에 적합한 기질 얻기 가 어렵고 검사방법의 표준화가 어려운 이유 등으로 관심을 얻지 못하다가, 1990년 Westgeest 등이 혈 청 희석배율의 중요성을 강조하고, 여러 유럽 연구 가들로부터 재현성이 높은 검사로 인정되면서 A P F 검사는 류마티스 관절염의 진단에 있어서 RF 검사 와 견줄만한 검사법으로 주목받기 시작했다2 , 3 , 3 5 )
. 현 재까지 발표된 여러 연구 결과 RF 검사와 비교하여 예민도( 4 9 ~ 9 2 % )는 비슷하고, 특이도( 7 3 ~ 9 7 % )는 더 높은 류마티스 관절염의 표지자 항체로 인정받고 있지만 그 검사 과정이 용이하지 않아 널리 이용되 지 못하고 있다1 - 1 1 ).
최근에는 주요 표적 아미노산이 c i t r u l l i n e으로 밝
Table 5. Results from the published articles about APF isotype
Y e a r A u t h o r No. of No. of No. of No. of r e f e r e n c e A P F ( + ) R A I g G - A P F ( + ) I g A - A P F ( + ) I g M - A P F ( + ) n u m b e r
1 9 8 1 J o h n s o n 1 6 1 6 2 4 3
1 9 8 5 K a t a a h a 5 3 5 3 - 0 4
1 9 9 0 Y o u i n o u 4 4 1 3 6
1 9 9 4 B e r t h e l o t 6 4 6 4 3 1 - 2 2
1 9 9 5 M u n o z - F e r n a n d e z 3 0 3 0 9 2 9
2 0 0 0 Lee & Kim 1 1 4 1 1 4 1 0 5
Abbreviations: APF, antiperinuclear factor; RA, rheumatoid arthritis Table 4. RF positive rate in each group
G r o u p RF positive rate(%) I g G - A P F ( + ) 8 6
IgG & IgA-APF(+) 8 9
IgG & IgM-APF(+) 1 0 0
T o t a l 8 7
Abbreviations: APF, antiperinuclear factor; RF, rheumatoid factor
혀짐에 따라 citrullinated cyclic peptides (CCP) 를 기질로 한 single peptide-based CCP-ELISA 가 개발되어 번거로운 간접면역형광법을 대체해보고 자 하는 시도가 있으나, 아직 그 효용성을 인정받지 못하고 있다2 4 , 2 5 )
.
이런 이유로 A P F에 대한 연구는 세계적으로 그리 많지 않아 그 항체의 성상이나 병인적 역할에 대해 서 밝혀진 바가 적다. APF가 질환을 일으키는 병인 적인 자가항체인지 염증 반응에 따르는 부수적인 현 상으로 생기는 항체인지에 관해서는 아직 확실치 않 으나, 증상 발현 이전에 혈청 내에서 검출된다는 사 실이 류마티스 관절염의 병인에 관여됨을 시사하므 로, 이 항체가 형성되는 기전을 밝히는 것은 류마티 스 관절염의 예후 판정과 치료 방법 결정에 중요한 실마리를 제공할 수 있을 것으로 생각된다1 0 ).
이러한 자가항체의 임상적 중요성과 병인을 연구하 기 위해서는 이 항체의 아형, 농도, epitopes, affinity, idiotype 및 자가항원에 대한 방해 효과 등에 대한 체계적 분석이 필요할 것이다. 현재까지 밝 혀진 연구 결과들을 살펴보면, 먼저 A P F의 항원에 대하여는 1 9 9 1년 H o e t등이 f i l a g g r i n의 전구물질인 profilaggrin (400kD) 임을 밝혔고, 1993년 S i m o n 등이 류마티스 관절염 환자 혈청에 존재하는 항 k e r- atin 항체(antikeratin antibody, AKA)의 표적항 원이 cytokeratin filament-aggregating protein 인 filaggrin (40kD)임을 밝혔다2 3 , 2 6 , 2 7 ). 이 f i l a g g r i n 은 염기성의 intermediate filament 관련 단백으로 서 포유류 상피의 각질화(cornification) 과정 중 c y t o k e r a t i n의 응집에 관여되며, 강하게 인산화 ( p h o s p h o r y l a t i o n )된 산성의 전구물질인 p r o f i l a g- g r i n으로 합성되어 keratohyaline granule에 축적 된 후 분화 과정 끝단계에 탈인산화( d e p h o s p h o r y l a- t i o n )되면서 분해되어 기능적인 f i l a g g r i n이 생성된 다. 그러므로 f i l a g g r i n에 반응하는 A K A와 p r o f i- l a g g r i n에 반응하는 A P F는 통괄적 의미인 항 f i l a g- grin 항체(antifilaggrin antibody, AFA)에 속하 며, 거의 같은 항원 결정부에 반응하기 때문에 검사 결과가 서로 상관관계가 있지만, 류마티스 관절염 진 단에는 A K A가 A P F보다 예민도는 떨어지나 특이도 는 더 높은 것으로 보고되어 있다3 , 2 6 , 2 8 ). 1998년에는 Schellekens 등이 항원 결정부에 대한 분자학적 연구 결과 f i l a g g r i n의 여러 부분에 전사 후 arginine 기
( r e s i d u e )로부터 생성된 c i t r u l l i n e이 A F A의 항원 결정부의 필수요소임을 밝혔고, 1999년 G i r b a l Neuhauser 등도 같은 결과를 발표하였다2 4 , 2 5 ).
이같이 항원이 f i l a g g r i n임이 밝혀졌으나 어떤 기 전으로 A F A가 생성되는지에 관하여는 아직 불분명 하다. filaggrin이나 혹은 이와 교차반응을 일으키 는 어떤 분자를 함유하고 있는 활막세포의 파괴에 의하거나, 바이러스 등의 다른 항원과 교차반응으로 생성될 것이라는 추측도 있고, keratohyaline g r a n u l e s과 f i l a g g r i n을 함유하고 있는 것으로 알 려진 인간 흉선수질(human thymic medulla)의 k e r a t i n화된 상피세포가 AFA 생성에 어떤 역할을 할 것이라는 추측도 배제할 수 없다2 2 , 2 6 , 2 9 - 3 1 ).
자가항체와 임상 양상과의 연관을 조사하는 것도 병인을 연구하는 한 방법일 수 있다. APF와 임상 양상과의 연관성에 대해 Youinou 등은 성별, 연령 및 유병 기간과는 무관하고, 관절외 증상들과도 연 관성이 없으나, APF의 존재시 임상적 및 생물학적 활성도 지수(clincal and biological activity i n d e x )가 더 나쁜 것으로 보고했다6 ). Munoz-Fer- nandez 등은 1 0 3명의 류마티스 관절염 환자에서 A P F와 염증 활성도와의 관계를 조사한 결과 E S R 과 CRP 결과치가 A P F양성- R F음성군에서 유의하 게 높았음을 보고하였다3 2 ). Aho 등은 A P F와 A K A가 무증상의 R F양성자에서의 관절염 발생을 예견케 하는 예후 표지자가 될 수 있음을 시사하였 고, Balsa 등은 APF 존재와 관절염의 지속이 유의 한 연관성을 보인다고 보고했으며 그 외 여러 연구 가들이 APF 존재와 질병 활성도나 불량한 예후와의 연관성에 대해 언급하였지만 아직 합의에 달하지 못 하고 있다1 0 , 1 2 - 1 7 , 3 3 )
.
A P F의 아형에 관한 연구는 매우 드물며 그간 발 표된 결과들을 종합하여 보면 표 5와 같다. 1981년 Johnson 등이 APF 양성인 1 6예의 류마티스 관절 염군과 4예의 대조군에서 아형 검사를 시행한 결과 모두 IgG 형이였으며, 그 중 4예의 류마티스 관절염 에서는 I g M - A P F에도 약한 반응을 보였고, 2예의 류마티스 관절염과 1예의 대조군에서 I g A - A P F에 약한 양성 반응을 보였다고 보고하였고, 1985년 Kataaha 등은 7 2예의 류마티스 관절염 중 5 3예 ( 7 3 . 6 % )가 IgG-APF 양성이였고 I g M은 한 예도 없었다고 보고하였다3 , 4 ). 1990년 Youinou 등의 보고
에서는 4예의 류마티스 관절염에서 모두 I g G - A P F 양성, 그 중 3예가 I g M - A P F에도 양성, 1예는 I g G 와 IgM 뿐 아니라 I g A - A P F에도 양성이였고, 1994 년 Berthelot 등은 8 0예의 류마티스 관절염 중 6 4예 ( 8 0 % )에서 IgG-APF 양성, 이 중 3 1예( 3 1 / 6 4 , 4 8 % )에서 I g A - A P F에도 양성이였다고 보고하였으 며, 1995년 M u n o z - F e r n a n d e z등이 APF 양성인 3 0예의 류마티스 관절염 중 모두가 IgG-APF 양성, 9예( 3 0 % )가 IgA-APF 양성, 이 중 2 예( 6 . 7 % )가 I g M - A P F에도 양성이였음을 보고하였다6 , 9 , 2 2 ). 본 연 구의 결과와 비교할 때에 모두 IgG-APF 양성이였던 점은 같으나 I g M과 I g A - A P F의 빈도에는 보고자간 에 차이가 있는 것으로 나타났다.
상기 연구들 중 Berthelot 등만이 APF 아형과 임상 양상과의 연관성에 대하여 조사하였는데, 이들 은 I g A - A P F의 역가가 총 IgA, 면역복합체 I g A 및 I g A - R F와는 무관하였지만, IgG-APF나 I g G - A K A와는 유의한 상관관계가 있었으며, IgA-APF 의 존재가 sicca 증후군과 상관관계를 보였다고 보 고하였다. IgA 아형의 항체가 생기는 이유로는 항원 인( p r o ) f i l a g g r i n이 풍부한 점막 조직의 림프 조직 에 의해 생성되기 때문이라고도 볼 수 있겠지만, I g A - A P F가 낮은 역가인 점으로 미루어보아 피부 항원이나 다른 항원에 대한 교차반응의 가능성도 시 사하였다. 그러나 그들은 흉선 B림프구(주로 I g G 형이지만 IgA 형도 존재)로 둘러싸인 흉선 수질의 상피세포들( H a s s a l l’s corpuscules)의 세포질 내에 keratohyaline granules과 f i l a g g r i n이 함유되어 있다는 점에 주목하여 이것이 I g A - A P F의 생성에 관계있을 것이라고 결론지었다2 2 ).
본 연구에서 각 아형 양성의 수가 적어 특정 임상 양상과의 상관 관계를 증명하지 못했지만, 각 양성군 에서의 평균치 비교시 기술적인 차이를 발견할 수 있 었다. 즉 G군은 연령이 높고 검사학적 질병의 활성 도가 비교적 낮고 ANA 양성률이 높은 것으로 나타 난 반면, GM군은 평균연령이 낮고 검사학적 질병의 활성도가 매우 높은 것으로 나타났다. 통계학적으로 도 G M군이 RF 및 CRP 결과에 있어서 다른 군에 비해 높은 것으로 증명되었는데 이 결과는 I g M - A P F가 C R P와 함께 류마티스 관절염의 활성도를 반영하는 인자로 이용될 수 있는 가능성을 시사하였 다. GA군은 유병기간이 가장 길고, sicca 증후군,
위염 및 비정형 자궁출혈의 빈도가 높아 보이고 빈혈 의 정도가 가장 심한 양상을 보였다. 이는 B e r t h- elot 등이 I g A - A P F와 sicca 증후군의 상관관계를 보고한 것과 유사한 결과여서 IgA 아형이 점막 증상 과 관계가 있을 것으로 생각되나 이를 증명하기 위해 서는 더 많은 예에서의 통계학적 검증이 필요할 것이 다. 이 연구의 단점은 각 아형 양성의 수가 너무 적 어 임상 양상과의 통계학적 연관성을 조사하지 못한 점과 질환의 활성도를 기능적인 지수로 조사하지 못 하고 검사학적 활성도로만 조사했던 점이다. 그러므 로 더 큰 집단을 대상으로 아형을 조사하고 각 양성 군을 장기간 추적관찰하여 아형의 변화 여부나 임상 양상의 추이를 기능적인 평가와 검사학적 결과로 포 괄적으로 조사한다면, APF의 아형 검사가 류마티스 관절염의 특정 증상 발현에 대한 예측인자로서나 질 병의 활성도나 전반적인 예후 판정의 표지자 검사로 이용될 수 있을 것으로 사료되었다.
결 론
한국인 류마티스 관절염 환자의 혈청에서 검출되 는 A P F는 모두 IgG-APF 였으며, IgA-APF가 7.9%, IgM-APF가 3.5%, IgA 및 I g M - A P F가 0 . 9 %에서 동시에 검출되었다. IgM-APF는 C R P와 함께 검사학적 질병의 활성도를 반영하는 표지자로 이용될 수 있을 것으로 추정되었다. 각 아형 양성의 수가 적어 다른 임상적 의의는 밝히지 못했으나 각 군의 검사 결과들 간에 유의한 차이가 있는 것으로 보아 더 많은 예에서 장기간의 추적 조사를 시행한 다면 A P F의 아형 검사가 류마티스 관절염의 활성도 및 예후 판정의 표지자 검사가 될 수 있을 것으로 사 료되었다.
R E F E R E N C E S
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