서 론
갱년기 골다공증의 일차 치료 목표는 골절 예방이며, 가 장 적절한 치료시기는 골다공증이 발생하기 전 상태인 골 부족증단계이거나 갱년기의 초기이다. 골밀도 검사에서 정 상골밀도 소견을 보여도 골표지자 검사에서 골교체율이 증 가되어 있으면 향후 골다공증이 발생할 가능성이 많으므 로, 예방 치료를 하는 것이 좋다.
갱년기 골다공증의 일차 치료 약물은 여성호르몬제였으 나, 최근 WHI 연구 결과가 나온 후 여성호르몬 대체요법의 부작용으로 그 사용이 많이 주저되고 있는 실정이다.
호르몬제 복용이 불가능한 경우 비스포스포네이트(알렌 드로네이트), Selective estrogen receptor modulators (SERM, 랄록시펜)과 칼씨토닌 등의 약물이 있으나, 어떠한 경우 적
절하게 사용될 수 있는지에 대해서는 아직 확실한 대책이 없는 실정이다.
본문에서는 WHI 결과 발표 이후의 적절한 여성호르몬 대체 요법의 방법과 최근 개발된 여러 골다공증 치료제에 대한 올바른 치료 방법에 대해서 고찰하고자 한다.
본 론
1. 최근 치료 경향
갱년기 골다공증의 일차 치료약제는 여성호르몬제이나, 최근 WHI 연구에서(JAMA, 2002) 여성호르몬 치료의 위험 성을 제시하였다. 프레마린 0.625 mg/day와 함께 메드록시 프로게스테론 2.5 mg/day를 지속요법으로 “Premelle”을 5년 간 투여하였을 경우, 상대적 위험도가 유방암의 경우 1.26, 심혈관 질환이 1.29, 뇌경색이 1.41 및 혈전증이 2.13으로 증 가하였고, 대장암의 상대적 위험도는 0.63, 자궁내막암은 0.83 및 골반골절은 0.66으로 감소하는 결과를 보였다. 유방 암의 발생이 증가하는 것은 어느 정도 알고 있던 사실이나, 심혈관 질환의 발생이 증가한다는 보고는 놀라운 결과였 다. 반면 여성호르몬에 의한 골절과 대장암 발생을 예방하 는 결과를 보였다. 이러한 이유로 최근에는 여성호르몬 요 법을 급성 갱년기 증상이 있는 경우에 치료할 것을 권하고 있다.
그러나, 미국에서 유방암 발생은 8명당 1명으로 매우 빈 번하게 발생하며, 심혈관 질환 역시 우리나라에 비해서 매 우 흔한 질환이다. WHI 연구에서 좋지 않은 결과를 보인 이유는 여성호르몬이 아닌 황체호르몬인 MPA (Medroxypr- ogesterone acetate)에 의한 것으로 보고 있다.
Progeterone 제제 중 17-hydroxyprogesterone 유도체인 MPA 나, testosterone 유도체인 norethisterone acetate 제제는 심혈 관 질환과 유방암에 좋지 않은 결과를 보이나, pure pro- gesterone 제제인 micronized progesterone과 19-norprogesterone 유도체인 trimegesterone과 normegesterol acetate는 심혈관 질 환 및 유방암에 좋은 결과를 보이고 있으므로, 이러한 황체 호르몬과 같이 여성호르몬을 사용하는 경우 비교적 안전할 것으로 생각된다.
Tibolone 제제는 약한 여성호르몬, 황체호르몬 및 남성호 르몬 성분을 갖고 있어서, 유방암에서는 기존 여성호르몬
갱년기 골다공증의 새로운 치료 가이드라인
라쥬네스 메디칼 쎈타 내분비-대사 내과, 1가정의학과
김 상 우․배 철 영
1G uideline of the M anagem ent of Post- m enopausal O steoporosis
Sang-Woo Kim, M.D. and Chul-Young Bae, M.D.1 Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Medicine, 1Department of Family Medicine, La Jeunesse Medical Anti-aging Medical Center, Seoul, Korea
Many therapeutic drugs of osteoporosis are developed, but there are not yet definitive guideline of individualized treatment in osteoporosis. After WHI study reported the harmful results of estrogen replacement therapy, it has became to difficult to treat the postmenopausal osteo- porosis. We review current drugs of osteoporosis, analysis the results of WHI study and make a guideline of treat- ment. (J Korean Assoc Pain Med 2003;2:47-51)
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Key Words: Osteoporosis, Treatment, WHI study접수일: 2003년 2월 27일, 게재승인일: 2003년 3월 15일 책임저자: 김상우, 서울시 강남구 도곡동 411-19 라쥬네스빌딩
ꂕ 135-854, 라쥬네스 메디칼 쎈타 내분비-대사 내과 Tel: 02-567-7229, Fax: 02-567-7229
E-mail: ksw@asingstop.co.kr
제보다 안전할지는 몰라도 기존 여성호르몬에 비해서 황체 호르몬과 남성호르몬의 효과로 인하여 심혈관 질환의 발생 을 premarine 약물보다 심각하게 유발시킬 것을 예상할 수 있겠다.
여성호르몬의 사용 시, 다른 연구 결과가 있기 전까지는 premarine 제제보다 estradiol 제제를 사용하는 것이 좋으리 라 사용되며, 경구용보다는 patch 제제나 로숀 제제 등의 비 경구용 여성호르몬제를 사용하는 것이 좋겠다.
골다공증 치료에서 최근 병합요법에 대해서 많이 연구되 고 있는 상황이다. 골밀도 증가에서 탁월한 효과를 보이나, 골절예방에 대한 효과는 현재 진행 중이며 가격-효과 면에 서 신중을 기하여야 할 것으로 보인다.
2. 약물 치료의 고려 시점
1) 골다공증의 진단: 골다공증 유무의 진단은 골밀도 촬 영이며, 2 곳 이상을 촬영하여 낮은 골밀도를 기준으로 하 는 것이 좋다. 촬영 부위는 골절이 잘 발생하는 손몬, 골반 과 요추(L2-4) 등이다.
2) 갱년기 전 여성에서 골다공증 치료: 35세까지 골밀도 가 증가하므로 35세 이전에 골밀도가 낮다고 치료를 할 필 요는 없으며, 35세 이전에 발견된 경우 칼슘만 보충한 후 관찰하는 것이 좋다. 35세 이후 발견된 경우, 노화에 의한 골소실로 인하여 자연적인 골밀도의 증가는 기대할 수 없 으므로 비여성호르몬제(알렌드로네이트, 칼시토닌) 등으로 치료를 시작한다.
3) 갱년기 검사 및 호르몬 치료 제한 연령
(1) 갱년기 진단; 갱년기 시기가 되면 대부분 골다공증 치 료의 대상이 되므로, 갱년기의 정확한 진단이 필요하다. 갱 년기의 대표적인 증상으로는 불규칙한 월경 혹은 월경의 소실, 안면홍조, 식은땀, 심계항진, 불면증, 빈뇨, 야뇨증, 우 울증 및 관절통 등이며, 갱년기가 의심되면 혈중 난포자극 호르몬을(FSH) 검사한다.
난포자극호르몬이 30 mIU/mL 이상이면 갱년기로 정의하 며, 난포자극호르몬이 증가하지 않았으며 갱년기가 의심되 는 경우, 혈중 여성호르몬(E2) 수치를 검사하여서 수치가 낮은 경우 여성호르몬 치료를 하면서 경과 관찰을 한다. 갱 년기의 정확한 진단으로는 실험실 소견보다는 의사의 임상 적 판단이 중요하다.
(2) 호르몬 치료의 연령제한; 갱년기 골다공증 치료 중 호 르몬치료는 75세까지 하는 것으로 되어 있으나, 최근 여러 논문에서 75세 이상의 노인에서도 여성호르몬 치료가 골밀 도를 증가시키는 것으로 보고되고 있으므로 75세 이후에도 연령제한 없이 하는 것이 좋으리라 생각된다.
4) 골다공증으로 진단된 경우: 골다공증은 난치성 질환이 므로 골부족증이거나 골표지자가 증가된 경우부터 예방치
료를 하여야 하며, 골다공증으로 진단된 경우 적극적인 약 물 요법을 하여야 한다.
알렌드로네이트나 칼시토닌과 같은 골다공증 치료제는 현재 보험에서 골절이 있거나 골밀도 검사에서 어느 한 곳 이라도 T-score가 -3.0 이하인 경우만 인정해주고 있다 (예:
L-spine에서 한 곳이라도 T-score가 -3인 경우 골다공증 보 험청구가 가능하다). 그러므로, T-score가 -2.5 이하인 경우 는 환자에게 골다공증의 위험성을 충분히 설명하여 주고 골다공증 치료제를 사용하는 것이 좋겠다.
3. 상황별 약물 선택
1) 갱년기 이전의 치료: 갱년기 이전에 발생한 골다공증 은 비스포스포네이트(알렌드로네이트)가 일차치료 약제이 며, 그 외에 칼시토닌을 사용할 수 있다. 알렌드로네이트나 칼시토닌을 사용 시에 충분한 칼슘 섭취가 안 되면, 골연화 증이 올 수 있으므로 충분한 칼슘 섭취(일일 1,000∼1,500 mg)를 시켜야 한다.
2) 갱년기 골감소증의 치료: 갱년기에 정상 골밀도를 보 이며, 골교체율이 증가하지 않은 경우 치료 없이 1년 단위 로 골밀도만 추적 관찰하여도 된다. 정상 골밀도를 보이며 골교체율이 증가된 경우, 호르몬제만 사용한다. 골감소증이 있는 경우, 호르몬제와 칼슘을 처방한다.
호르몬치료로서 골밀도를 가장 높이는 용량은 conjugated estrogen 0.625 mg/일이며 estradiol로는 2 mg/일이다. 이 이상 이나 이하의 용량에서는 골다공증에 대한 효과가 다소 감 소된다(Fig. 1). 1998년 미국내분비학회에서는 골밀도 증가 율은 conjugated estrogen보다 estradiol 제제가 약간 높은 것 으로 보고하였다.
호르몬치료는 자궁적출술을 받은 경우 여성호르몬 단독 요법을 사용하며, 그렇지 않은 경우는 황체호르몬을 반드
Fig. 1. Conjugated estrogen이 2년간 골소실률에 미치는 효과.
Lindsay et al, Lacet, i, 1038-1041, 1984 20
골소실(mg/mm/year)
용량(mg) -5
0.3 위약군 0.15
15
10
5
0
1.25 0.625
시 같이 사용하여서 자궁내막암의 발생을 억제하여야 한 다. 환자가 자궁 아절제술이나(subtotal hystrectomy) trans- vaginal hytrectomy를 받은 경우 자궁내막이 남아 있으므로 황체호르몬을 병용하여야 한다.
폐경 후 최소 2년까지는 월경을 유발하는 주기적(cyclic) 요법이 좋으며, 비만이거나 최근 월경과잉(섬유성 자궁)과 함께 갱년기 증상이 있는 경우 지속적(continuous)요법은 피 하는 것이 좋다. 지속적요법은 폐경된 후 5년 이상 지나거
나 만 55세 이후 사용을 하며, HERS 연구에 의하면 65세 이상인 경우는 표준용량의 절반을 사용하는 것이 좋다.
최근 개발된 SERM은 심혈관 질환과 유방암을 예방하는 효과를 보이나, 갱년기 증상은 더 악화시킬 수 있는 문제점 이 있으며, 골밀도 증가는 여성호르몬제 효과보다 다소 떨 어지나 골절 예방 효과가 있는 것으로 알려져 있다. SERM 은 유방암이 있거나 유방암 발생가능성이 많은 환자에서 유용할 것으로 보인다.
환자가 호르몬제 복용이 곤란하거나 거부하는 경우 및 유방암이 있는 경우, 랄록시펜, 칼시토닌 혹은 알렌드로네 이트틀 사용하는 것이 좋다.
3) 갱년기 골다공증의 치료(Table 2): 골다공증이 있는 경우 호르몬제 혹은 랄록시펜 및 칼슘과 함께 알렌드로네 이트나 칼시토닌을 병합요법으로 치료하면 높은 골밀도 증 가를 얻을 수 있다.
알렌드로네이트는 골다공증 치료제 중 골밀도를 가장 높 여서 골절을 예방하며, 초기 3개월부터 골밀도를 2∼3% 증 가시키는 것으로 알려져 있다. 알렌드로네이트는 매일 10 mg씩 복용하는 제제와 일주일에 한번 70 mg씩 복용하는 제제가 나와 있으며, 효과에는 커다란 차이는 없으나 매일 복용하는 제제가 효과가 조금 우수한 것으로 알려져 있다.
그 외에 매일 5 mg 복용하는 제제는 골다공증 치료보다는 예방에 효과가 있어서 호르몬을 사용 못하는 골부족증인 경우 대체요법으로 사용하면 좋다. 골밀도는 치료 첫 일년 에 가장 많이 증가하며 이후 골밀도 증가율은 점차 감소한 다. 2년간 치료 시에 골밀도의 증가는 요추가 7%, 골반이 5% 정도 증가하는 것으로 알려져 있다. 알렌드로네이트 제 제는 흡수율이 매우 낮아서 공복에 충분한 생수(170∼230 mL)와 함께 복용하여야 하며, 복용 후 30분간은 눕지 못하 는 불편감이 있다. 식도협착과 같은 연하곤란, 심한 위장장 애 및 서있거나 앉을 수 없는 환자에게는 금기시켜야 한다.
칼시토닌은 골다공증 치료제 중 진통효과가 매우 뛰어나 며 골절예방에 효과가 있으나, 골밀도 증가는 알렌드로네 이트에 비해 다소 떨어진다. 현재 주사제와 비강분무제가 있으며 효과는 비강분무제가 더 탁월한 것으로 알려져 있 다. 칼시토닌 비강분무제 400단위와 주사제 10단위가 효능 이 유사하다. 칼시토닌은 일일 200단위를 사용하는 것으로 되어 있으나, 보험에서 100단위로 제한하고 있다. 척추골절 등에 의한 심한 통증이 있는 경우 일일 400단위의 칼시토닌 혹은 주사제 일일 20단위로 1∼2주 사용하면 통증이 호전 되어 환자의 조기 활동이 가능해진다. 금기 사항은 없으나, 주사제의 경우 알러지, 구토, 안면홍조, 설사 및 두드러기 등이 있으나 대부분 저절로 호전되며 심한 경우 항히스타 민을 사용하면 호전된다. 비강분무제는 거의 부작용이 없 으나, 간혹 코 점막에 대한 자극증상이 있을 수 있으나 문제 Fig. 2. 갱년기 골다공증의 치료 가이드라인.
PMS Sx (-) or Breast Ca risk
or anxiety (+) or Spinal osteoporosis Guideline in PMS osteoporosis
PMS Sx (+) with Breast Ca risk or
anxiety (-)
Age>75 yrs or Femoral Fx risk (+)
HRT>5-10 yrs or PMS Sx (-) or Vaginal bleeding
or Breast pain
HRT Raloxifene Gl trouble
Bisphosphonate
RMS Sx (+) SSRI Vag estrogen
Breast Ca risk
CVA risk
Back pain (+)
HRT or Raloxifene+Calcitonin
Table 1. 랄록시펜과 기존 골흡수억제제와의 비교
ꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧ
랄록시펜 여성호르몬 비스포스
포네이트 ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
척추골절예방 39∼49% 61% 50%
골밀도 증가 2∼4% 5.3% 8%
지질대사 호전 호전 -
치매 ? (예방) 예방 -
유방암 예방 증가 -
부작용 안면홍조 질출혈 복용 불편
하지경련 유방통 위장 장애
VTE VTE 역류성 식도염
금기 VTE 유방암, VTE 위, 십이지장 궤양
자궁내막암 식도염
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
되지 않는다.
랄록시펜은 최근 개발된 선택적 여성호르몬 수용체 조절 제(SERM, selective estrogen-receptor modulator)이다. 현재 갱 년기 골다공증 예방으로 가장 많이 사용되고 있는 약물로 는 여성호르몬 약제이며, 골다공증의 치료 목적으로 사용 되는 것은 비스포스포네이트가 가장 많이 이용되고 있다.
여성호르몬을 많이 사용하고 있는 이유는 갱년기 증상과 지질대사의 호전 및 골절예방 효과가 있기 때문이나, 질출 혈과 유방통증과 같은 불편 등과 장기간 복용에 따른 유방 암 발생의 가능성과 환자의 암에 대한 우려로 치료에 제한 성이 있다. 비스포스포네이트는 골밀도을 급격히 향상시켜 서 골절을 예방하는 효과가 있으나, 복용하기가 불편하며 소화기 장애를 유발하는 문제점이 있다. 폐경여성에서 이 상적인 골다공증 치료제로는 유방과 자궁에는 항여성호르 몬 작용으로 유방암 및 자궁암을 예방하며, 골과 지질대사 에는 여성호르몬 작용을 하여 호전시키는 약물이 가장 이 상적이라 할 수 있다.
랄록시펜은 bezothiopene 구조를 갖고 있어서 골대사 및 지질대사에는 여성호르몬 작용을 하며, 자궁과 유방에는 basic side chain이 항여성호르몬 작용을 하는 이상적인 비 호르몬 물질이다.
(1) 랄록시펜의 골대사에 대한 효과; 7,705명의 갱년기 골 다공증 환자를 대상으로 한 MORE 연구에서 3년 간 척추골 절이 없는 환자에서 새로운 척추골절의 발생을 55%, 기존 의 척추골절이 있는 환자에서 30% 예방하는 효과를 보였으 며, 총 4년간 새로운 척추 골절의 발생을 기존의 척추골절 이 없던 환자에서는 49%, 기존 척추골절이 있는 환자에서 는 34% 예방하는 효과를 보였다. 특히 치료 후 4년에서 새 로운 척추 골절의 발생을 기존의 척추골절이 없던 환자에 서는 50%, 기존 척추골절이 있는 환자에서는 38% 예방하 는 효과를 보임으로써 랄록시펜이 골절의 예방에 지속적인 효과가 있는 것으로 입증하였다. 그러나, 비척추골절에서 예방은 유의한 효과를 보이지 못하였다. 이는 위약군에게 칼슘과 비타민 D의 투약으로 인한 골반골절 등의 예방 효 과에 기인하는 것으로 생각한다.
골표지자 변화에서는 다른 기존의 골흡수억제제와 유사 하게 골흡수 및 골형성표지자가 치료기간 내내 일정하게 감소되는 결과를 보였다. 골밀도의 변화는 위약군에 비해 서 골밀도 증가가 치료 2년 후 2∼3% 증가한 후에 유지 상 태를 보인다. 이는 골밀도의 약간의 증가로 골절을 기존의 강력한 골흡수 억제제 정도로 예방할 수 있다는 역설적인 결과를 보인 것이다.
최근 Sarker 등은 MORE 연구를 통해서 골밀도와 골절의 상관관계를 연구한 결과, 랄록시펜에 의한 골밀도 변화와 관계없이 골절의 발생이 위약군에 비해서 효과적으로 예방
되었고, 골밀도에 의한 골절의 예측은 4%만이 설명될 수 있었다고 보고하였다. 즉 랄록시펜은 골밀도 변화에 의한 골절예방보다는 골질의 호전과 같은 다른 골절예방 요인이 있음을 주장하였다. Mashima 등이 동물실험에서 고용량의 비스포스포네이트가 골량은 증가시키나 미세골조직의 미 세한 손상과 피질골의 골변화를 유발하여서 골의 강도를 악화시키는 것으로 보고하였다. 골절의 예방에 강력한 골 흡수 억제제가 효과적일지 혹은 랄록시펜이 효과적일지는 보다 많은 연구가 필요한 상태이다.
(2) 랄록시펜의 자궁과 유방에 대한 효과; 랄록시펜은 질 출혈이나 유방통이 전혀 없으며, 자궁내막의 변화가 없다.
MORE 4년 연구에서 유방암은 72% 예방이 되며, 특히 여성 호르몬 수용체 양성인 침습성 유방암은 84%까지 예방하는 효과를 보여서 타목시펜보다 우수한 효과를 보였다.
(3) 랄록시펜의 심혈관계에 대한 효과; 랄록시펜은 총콜 레스테롤 특히 저밀도 지단백을 효과적으로 감소시키며, 여성호르몬 사용 시 관찰되는 중성지방의 증가는 없어서 지질대사에 유익한 결과를 보였다. HERS 연구에서 여성호 르몬 치료 첫해에 심혈관 질환의 악화를 보여서, 현재 심혈 관 질환이 있는 환자에서는 사용에 있어서 세심한 주의가 요하는 상태이다. C-reactive 단백질은 심혈관 질환을 예측 하는 염증성 표지자로 여성호르몬이나 Tibolone 사용 시에 증가하나 랄록시펜 치료 시에는 감소되는 유익한 결과를 보였다. 또한 혈관 내막의 확장을 시키는 효과를 보여서 향 후 심혈관 질환의 예방제로 사용될 수 있겠으나, 현재보다 많은 연구가 있어야 하겠다.
(4) 랄록시펜의 뇌기능에 대한 효과; 뇌에는 여성호르몬 수용체가 존재하며, 폐경여성에서 여성호르몬 치료를 하는 경우 알츠하이머 질명과 같은 치매가 예방되는 것으로 알 려져 있다.
랄록시펜은 많은 동물실험에서 choline acetyltransferase 활성도를 증가시켜서 학습력과 기억력을 증진시키고 인간 의 정서와 감정에 영향을 주는 serotonin 수용체의 발현을 증가시키는 것으로 보고되었다. Yaffe 등이 최근 발표한 연 구에 의하면 인간에서는 뇌기능에 대한 효과가 없음을 보 고하였으나 이에 대한 장기간의 연구가 더 있어야 하겠다.
(5) 랄록시펜의 부작용
① 안면홍조; 치료 6개월 내에 주로 발생하며, 6개월 후에
는 위약군과 유의한 차이를 보이지 않았다.기존에 여성호르몬제를 복용하는 환자의 경우 1달간의 휴식기를 가진 후 사용하는 것이 좋겠다.
② 다리 경련; 일반적으로 경미하게 나타나며, 대부분 저 절로 소실된다.
(6) 랄록시펜의 사용금기; 랄록시펜은 여성호르몬과 마찬 가지로 VTE (venous thromboembolic event)를 유발할 수 있
으므로, 환자가 장기간 움직이지 못하는 상태인 경우나 VTE의 과거력이 있는 경우 사용하지 않는 것이 좋겠다.
결 론
WHI 연구결과 발표 후 갱년기 골다공증 치료에서 여성 호르몬의 치료는 많은 우려를 표하고 있으나, 적절한 황체 호르몬의 사용으로 가능하리라 생각되고, 그 외에 대처 가 능한 비스포스포네이트나, SERM 등의 골다공증 치료 약물 을 사용하는 것이 좋다.
중증의 골다공증이거나 골절의 위험성이 높은 경우, 골다 공증 치료제의 복합요법을 사용하여서 골다공증으로 인한 골절에 대한 위험성의 노출의 시간을 줄이는 것이 좋으리 라 생각한다.
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