골다공증 환자에서 경구 비스포스포네이트 치료 중 발생 한 악골 괴사

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골다공증 환자에서 경구 비스포스포네이트 치료 중 발생 한 악골 괴사

Osteonecrosis of the Jaw in a Patient with Osteoporosis Treated with Oral Bisphosphonates

최성욱 • 김상림 • 이광복 • 남광우 • 서규범 • 남 욱 • 김희중*

제주대학교 의과대학 정형외과학교실, *서울대학교 의과대학 정형외과학교실

비스포스포네이트 제제는 골전이가 진행된 암이나 골다공증 및 골형성 부전증 등에 널리 사용되는 약물이다. 특히 경구 비스포스포네이트 제제 는 골다공증의 예방 및 치료에 흔히 사용되고 있다. 경정맥 비스포스포네이트 투여 환자에서 악골괴사에 대한 부작용은 잘 알려져 있으나 경구 비스포스포네이트 복용 환자에서는 보고가 많지 않다. 특히 국내에서 리세드로네이트와 관련한 악골괴사에 대한 보고는 없다. 이에 저자들은 91 세 여성에서 골다공증 치료를 위해 리세드로네이트 제제를 투약 하던 중 발생한 악골괴사 증례를 경험하여 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

색인단어: 골다공증, 골괴사, 비스포스포네이트

접수일 2009년 2월 25일 게재확정일 2010년 1월 9일 교신저자 김상림

제주시 아라1동 1753-3, 제주대학병원 정형외과 TEL 064-717-2000, FAX 064-757-8276 E-mail [email protected]

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대한정형외과학회지：제 45권 제 2호 2010

Case Report J Korean Orthop Assoc 2010; 45: 151-154 • doi:10.4055/jkoa.2010.45.2.151 www.jkoa.org

골다공증은 인구의 고령화가 진행되면서 점차 증가하는 질환으 로 질환 자체의 경중보다 골다공증으로 인해 수반되는 골절과 같 은 심각한 질환으로 인해 그 치료의 중요성이 강조되고 있다. 골 다공증 치료제로써 경구 비스포스포네이트 제제는 뚜렷한 골절 예방 효과와 비용 효과 대비의 탁월한 경제성, 그리고 골 조직에 선택적으로 작용하는 장기 특이적인 장점이 있어 현재 가장 흔 히 사용되는 약물이다. 비스포스포네이트 제제는 골다공증 외 에도 골 악성종양에서 나타나는 고칼슘 혈증 이나 골 전이 다발 성 골수종의 용해성 병소, 파제트 병 등의 치료제로 사용되고 있 다.¹⁾ 경구 비스포스포네이트의 부작용으로는 상부위장관계 증 상이 가장 잘 알려져 있고 정맥 비스포스포네이트 경우에는 열 감, 근육통, 감기 증상 같은 급성기 반응 등이 알려져 있으며, 최 근 다른 부작용으로 악골 괴사(비스포스포네이트 관련 악골 괴사, Bisphosphonate related osteonecrosis of jaw, BRONJ) 문제가 대두 되고 있다. BRONJ의 임상 증상으로는 구강 내 점막이 손실 되면 서 상악 또는 하악골이 노출 되어 구강 내 상처가 치유 되지 않아 지속적으로 통증과 종창, 화농성 분비물이 나타나는 질환이다.

BRONJ의 진단은 이러한 임상 증상을 바탕으로 과거 또는 현재 비스포스포네이트계 약물을 투여 받은 병력이 있으며, 악골에 방 사선 치료를 받지 않은 환자 중 구강 악 안면부의 치유되지 않는 노출성 골 괴사가 8주 이상 지속될 때 의심할 수 있다.^2,3) 이에 저 자들은 경구 비스포스포네이트 제제인 리세드로네이트를 약 3년 간 복용한 골다공증 환자에서 발생한 BRONJ에 대한 경험을 문 헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.

증례 보고

91세 여자환자로 구강 내 좌측 하악부 통증 및 부종을 주소로 내원하였다. 환자는 내원 3개월전 개인 치과 의원에서 치주염 (periodontitis) 진단 하에 좌측 하악 제1대구치 및 제2대구치를 발 치하였다. 그 후 항생제 투여 등의 지속적인 보존적 치료를 받았 으나 부종, 통증 및 분비물이 지속 되는 등 증상 호전을 보이지 않 아 본원 구강 외과에 내원하였다.

과거력상 3년 전부터 골다공증 진단 하에 매주 리세드로네이트 (Actonel^Ⓡ, sanofi-aventis) 35 mg을 주 1회 경구 복용 하고 있었다.

그 외 당뇨 등 다른 병력 및 스테로이드 등의 약물 복용력은 없었 으며 흡연력 및 음주력도 없었다.

내원 당시 시행한 이학적 검사상 급성 병색 보였으며 좌측 하 악(mandible)에 부종이 있었고 발치 부위에 분비물이 관찰되었

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최성욱ㆍ김상림ㆍ이광복 외 4인

다. 파노라마 방사선 촬영술(panoramic radiography)에서 치조골 (alveolar bone)과 치조 백선(lamina dura)의 경화가 관찰되었고 불 규칙한 변연을 동반한 방사선 투과 병변(radiolucent lesion)이 관 찰되었다(Fig. 1).

환자는 2주간 경구 항생제(cefuroxime)로 치료하였으나 지속적 으로 분비물이 배출되고 상처 치유가 지연되어 골수염 의심 하 에 소파술을 시행하였으며, 조직검사에서 괴사성 골염과 동반 되 어 림프구와 과립구 침윤을 보이는 소견을 보였다(Fig. 2). 소파 술 이후에도 증상 호전 되지 않아 BRONJ 의심 하에 복용 중인 비스포스포네이트를 중단한 후 광범위 소파술 및 부골 적출술 을 시행하였다. 수술 시행 후 골다공증에 대하여는 Ca carbonate/

cholecalciferol 복합제제로 변경하여 투약하였으며 이후 외래 추 시 관찰에서 수술 부위의 점진적인 호전 경과를 보였다.

고 찰

골다공증 환자의 치료를 위해 사용된 경구 비스포스포네이트로 인한 악골 괴사증의 발생률은 사실 매우 적은 것으로 알려져 있 으며 정확한 인과관계 및 발생 기전에 대해 여러 가설이 있으나 아직 명확하게 규명되어 있지 않다. Khosla 등의 보고에 의하면 BRONJ의 발생률은 연간 1/100,000-1/10,000로 추정하고 있으며³⁾ 현재 보고된 경구 약제로는 대부분 알렌드로네이트를 복용한 경 우였고⁴⁾ 리세드로네이트와 관련된 경우는 세계적으로 극히 드물 며,⁵⁾ 이는 알렌드로네이트의 경우 이미 지난 10여 년간 세계적으 로 골다공증 치료제로서 사용되어 왔고 리세드로네이트와는 시 판된 시기가 많은 차이가 있어 약제와 관련된 BRONJ 원인 요소 로는 좀 더 오랜 기간의 연구가 필요할 것으로 생각된다. 하지만 경구 제제와 달리 암 환자에게서 사용된 4주 간격의 정맥 제제인 경우에는 월등히 높은 BRONJ의 발생 위험성을 보였으며⁶⁾ 이는

정맥 비스포스포네이트가 경구제제에 비해 골 조직에 침착 되어 활성화되는 정도가 훨씬 크기 때문으로 알려져 있다.^2,3) Pazianas 등은 2006년까지 발표된 BRONJ와 관련된 여러 논문들을 종합하 여 발생률, 위험 요소, 임상적 특징을 정리하였고 가장 중요한 위 험 요소로는 60세 이상의 고령, 여성, 그리고 과거력상 발치, 임플 란트를 비롯한 침습적인 치과적 치료를 뽑았으며 비스포스포네 이트의 치료 기간과는 연관성이 없다고 하였다.⁷⁾ 그 외 위험요소 로는 당뇨, 항암치료, 스테로이드 복용, 흡연, 비위생적 구강 상태 등이 알려져 있다.^2,3)

비스포스포네이트 제제가 악골괴사를 일으키는 기전은 명확하 지는 않으나 일반적으로 알려진 바로는 비스포스포네이트가 파 골세포의 기능을 억제하여 골의 재형성(bone remodeling)을 억제 함으로써 구강 내 감염이나 발치 또는 저작운동에 의한 생리적 스트레스 등의 여러 원인으로 발생한 미세손상이 복원되지 못하 고 축적되어 골괴사가 발생한다는 것이다.⁸⁾ 특히 발치가 중요한 위험 요소인 이유는 발치 후에는 정상적인 치조골의 복원력이 더 욱 필요하지만 비스포스포네이트에 의해 파골 세포가 억제되고 골흡수가 억제 되면서 정상적인 골 재생 능력에 문제가 발생하게 되어 그 결과 발치 부위에 골괴사가 일어나게 된다.⁹⁾

BRONJ는 치료가 어렵고 현재 그 치료가 정립되지 않아 무엇보 다 예방이 중요하다고 할 수 있다. 비스포스포네이트 제제의 투 약을 필요로 하는 골다공증 환자에 있어 무엇보다 치주질환의 조 절 및 구강 청결이 중요하며 투약 전 구강 검사를 통해 치아 및 치 주 질환에 대한 사전 치료를 시행하고 투약 중 정기적인 치과 검 진을 받도록 해야 한다.^3,10)

BRONJ의 치료는 우선 비스포스포네이트 제제를 중단하고 필 요 시 다른 약제로 변경하며 항생제 치료, 구강 세척 및 통증 치료 등의 보존적 치료가 주를 이루며 통증 조절 및 이차 감염을 막기 Figure 1. A dental panoramic view demonstrates osseous sclerosis

(arrow) and radiolucent lesion with irregular margin (triangle) in left sides of mandible.

Figure 2. The microscopic finding shows chronic osteomyelitis associated with necrotic bone with empty lacunae and infiltration of numerous inflammatory cells (hematoxylin-eosin stain, original mag- nification ×100).

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경구 비스포스포네이트와 관련된 악골 괴사

위해 소파술을 시행할 수 있다.²⁾

본 증례의 경우, 특별한 과거력 없이 골다공증 진단 하에 3년 동 안 꾸준히 경구 비스포스포네이트를 투약 하던 91세 여자 환자가 치주염 진단 하에 침습적인 치과 치료(발치)를 받은 후 발생 하게 되었고 4개월간 항생제 등 보존적 치료와 수술적 치료를 시행 하 였으나 발치 부위가 낫지 않아 BRONJ로 진단 하게 되었으며 결 국 경구 비스포네이트를 중단 한 후 치료의 효과가 나타나기 시 작하였다.

인구의 고령화가 진행되면서 골다공증 환자의 수는 증가하고 있으며 골다공증 환자의 일차 치료로서 특별한 경우를 제외하면 대부분 경구 비스포스포네이트 제제가 사용되고 있다. 이러한 현 실에 비해 BRONJ에 대한 인식이 부족한 상태이며, 그 진단 역시 쉽지 않아 단순 구강 외과적 질환으로 간과되는 경우도 있을 것 으로 생각된다. 물론 BRONJ의 발생률은 매우 낮긴 하나 비스포 스포네이트 투여 중 발생할 수 있는 악골 괴사에 대한 올바른 인 식이 필요하며 환자에 대한 치료로서 예방과 조기 진단이 가장 중요 하리라 사료된다.

참고문헌

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osteonecrosis of the jaw: report of a task force of the americal society for bone and mineral research. J Bone Miner Res.

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최성욱ㆍ김상림ㆍ이광복 외 4인

Osteonecrosis of the Jaw in a Patient with Osteoporosis Treated with Oral Bisphosphonates

Sung Wook Choi, M.D., Sang Rim Kim, M.D., Kwang Bok Lee, M.D., Kwang Woo Nam, M.D., Kyu Bum Seo, M.D., Uk Nam, M.D., and Hee Joong Kim, M.D.*

Department of Orthopedic Surgery, Jeju National University College of Medicine, Jeju,

*Department of Orthopedic Surgery, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea

Bisphosphonates are widely used in the management of metastatic bone disease and in the prevention of osteomalacia and osteoporosis. In particular, oral preparations are more commonly used for the prevension and treatment of osteoporosis. Bisphos- phonate-related osteonecrosis of the jaws (BRONJ) has been well documented recently in relation to intravenous preparations of the drug. But, a few cases have been reported of oral bisphosphonate-associated osteonecrosis. We could not find any risedronate cases in the Korean medical literature. Here we report a case of BRONJ in a 91-year-old woman patient receiving an oral bisphosphonate (risedronate) for the treatment of osteoporosis.

Key words: osteoporosis, osteonecrosis, bisphosphonate

Received February 25, 2009 Accepted January 9, 2010 Correspondence to: Sang Rim Kim, M.D.

Department of Orthopedic Surgery, Jeju National University Hospital, 1753-3, Ara-1 dong, Jeju 690-716, Korea

골다공증 환자에서 경구 비스포스포네이트 치료 중 발생 한 악골 괴사