이완기 심부전증의 진단 및 경과 관찰에서 B-type Natriuretic Peptide의 역할

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이완기 심부전증의 진단 및 경과 관찰에서 B-type Natriuretic Peptide의 역할

울산대학교 의과대학 서울아산병원 심장내과학교실

강덕현·김미정·강수진·김영학·송종민·송재관·김재중

Role of B-type Natriuretic Peptide in Diagnosis and Follow-up of Diastolic Heart Failure

Duk-Hyun Kang, MD, Mi-Jeong Kim, MD, Soo-Jin Kang, MD, Young-Hak Kim, MD, Jong-Min Song, MD, Jae-Kwan Song, MD and Jae-Joong Kim, MD

Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, Asan Medical Center, University of Ulsan, Seoul, Korea ABSTRACT

Background and Objectives：Although Doppler echocardiography has been used to identify left ventricular (LV) diastolic dysfunction, its limitations suggest there is a need for new biomarkers to measure the diastolic dysfunction. Because the B-type natriuretic peptide (BNP) levels correlate with the LV diastolic pressure, we hy- pothesized that the BNP would be useful for diagnosing and monitoring the patients with diastolic heart failure.

Subjects and Methods：We prospectively studied a total of 69 consecutive patients (mean age: 68±12 yrs, 31 men and 38 women) who presented to the emergency room with suspected dyspnea of a cardiac origin from November 2003 to May 2004. BNP sampling and Doppler echocardiography were performed for all the study patients. We diagnosed the systolic heart failure (SHF) and diastolic heart failure (DHF) on the conditions that both the clinical and echocardiographic criteria for systolic and diastolic dysfunction were fulfilled. From June 2004 to May 2005, we also performed clinical examinations, measurement of the tissue Doppler derived E/E’

and the BNP level at baseline and at 1 year after pharmacologic treatment for 42 consecutive patients who were diagnosed with DHF in the ER and the outpatient clinic. Results：We diagnosed SHF in 37 patients, DHF in 19 patients and we excluded HF in 13 patients (the control group). The mean BNP levels of the SHF and DHF groups were 716±532 pg/mL and 390±446 pg/mL, respectively, and these values were significantly higher than that of the control group (13±14 pg/mL, p<0.01). The area under the receiver-operating characteristic (ROC) curve for BNP to diagnose DHF was 0.94 (95% CI: 0.86 to 1.02, p<0.001). We also compared the BNP levels with the E/E’ in terms of the changes of the functional status for the 42 patients suffering with DHF. After treatment, the blood pressure (BP) was significantly decreased from 162±26/91±15 to 141±16/80±12 mmHg (p<0.001), the New York Heart Association (NYHA) functional class was decreased from 2.3±0.7 to 1.7±0.6 (p<0.001), and the E/E’ was decreased from 15.9±5.7 to 13.8±5.1 (p<0.01), but there were no significant changes of the BNP levels, from 213±404 to 208±464 pg/mL, following treatment. Conclusion：A BNP assay is clinically useful for diagnosing DHF, and a cut-off value of BNP can be suggested for screening DHF. However, the tissue doppler derived E/E’ is the better index for monitoring changes in the functional status of DHF pa- tients than is the BNP level. (Korean Circulation J 2006;36:359-365)

KEY WORDS：

Natriuretic peptide；Heart failure；Echocardiography.

논문접수일：2005년 10월 27일 수정논문접수일：2006년 1월 9일 심사완료일：2006년 02월 20일

교신저자：강덕현, 138-736 서울 송파구 풍납동 388-1 울산대학교 의과대학 서울아산병원 심장내과학교실 전화：(02) 3010-3166·전송：(02) 486-5918·E-mail：[email protected]

서 론

호흡곤란을 주소로 내원한 환자들에서 호흡곤란의 원인을 신속하고 정확하게 진단해야 하는데 특히 호흡곤란의 원인 이 울혈성 심부전증에 의한 것인지 아니면 폐질환과 같은 다른 질환에 의한 것인지를 감별 진단하는 것이 임상적으 로 매우 중요하다. 환자의 증상 및 진찰 소견, 심전도 및 흉 부 X-선 소견 등은 심장질환 유무에 대한 중요한 정보를 제공하지만, 울혈성 심부전증을 진단하는데는 매우 비특이 적이어서 기존의 심전도 및 방사선 검사의 정확성을 보완 할 수 있는 추가적인 검사가 필요하다.¹⁾²⁾

심초음파 검사는 비침습적이면서도 심부전증의 원인 질 환을 진단할 수 있고 좌심실의 수축기 및 이완기 기능을 정 확하게 평가할 수 있어 울혈성 심부전증의 진단에서 임상 적으로 중요한 역할을 수행하고 있다.³⁾ 그러나 심초음파 검 사로 심부전증을 진단하는 데는 중요한 제한점들이 있는데, 첫째, 심전도 및 흉부 X-선 검사보다 비용이 많이 들어 screening test로 이용되기 어렵고, 둘째, 응급실 및 외래 에서 심초음파 검사를 시행하는데 따르는 실제적인 문제점 들이 있다. 심초음파 검사가 적절하게 시행되지 못하면, 심 부전증의 진단 정확성이 감소하게 되고, 특히 심장의 이완 기 기능 평가가 부정확해질 가능성이 높다.

Brain natriuretic peptide(BNP)는 용적 확장 및 압력 과 부하에 반응하여 심실에서 주로 분비되는 신경호르몬(neu- rohormone)으로서, 최근 임상 연구에서 혈중 BNP 농도가 심부전증에서 현저하게 증가하고, 심부전증의 중요한 예후 지표로 이용될 수 있다는 사실이 알려지면서 그 임상적 중 요성이 크게 부각되고 있다.^4-6) 최근 혈중 BNP 농도를 신 속하고 저렴하게 측정할 수 있는 검사법이 개발되면서 기존 의 심전도 및 흉부 X-선 검사의 진단 정확성을 보완하고, 심초음파 검사에 따르는 실제적인 문제점들을 해결할 수 있 으므로, 이완기 심부전증의 임상 진단 분야에서도 중요한 역 할을 담당할 것으로 기대된다.⁷⁾⁸⁾ 다양한 원인과 임상상 및 병태생리를 보이는 울혈성 심부전증의 임상 연구에는 전향 적이고 객관적인 진단 기준이 필수적인 요건으로 생각되며, 이에 연구자들은 전향적인 임상 기준과 객관적인 심초음파 진단 기준을 이용하여 이완기 심부전증(diastolic heart fail- ure, 이하 DHF)을 진단하고, 호흡곤란 환자에서 DHF을 감 별 진단할 수 있는 BNP 수치를 제시하고자 하였다. 아울 러 BNP 수치 및 심초음파 이완기 지표의 변화가 DHF 환 자에서 증상 변화 및 치료에 대한 반응과 연관성을 보이는 지 평가하고자 하였다.

대상 및 방법

대상 환자

2003년 11월부터 2004년 5월까지 호흡곤란을 주소로 응

급실에 내원한 40세 이상의 환자 중 임상 양상, 심전도, 흉 부 방사선 촬영검사 결과 호흡곤란의 원인이 불명확한 연 속적인 69명의 환자를 대상으로 하였다. 심부전의 과거력이 있거나 급성 관동맥 증후군이 의심되는 환자, 판막 질환, 관 동맥 질환 등 다른 심질환이 동반된 환자 및 외상, 심낭압 전 등 호흡곤란의 원인이 심부전이 아닌 것이 명백한 경우는 제외하였다. 심장내과 전문의가 내원 직후 환자의 증상, 진 찰소견, 심전도 및 흉부 방사선 검사 결과를 별도로 기록하 여 임상 database에 저장하였다.

심초음파 검사 및 BNP의 측정 방법

대상 환자에서 내원 24시간 이내 심초음파 검사가 의뢰 되었고, 숙련된 sonographer에 의해 표준 경흉부 심초음파 검사가 시행되었다. 좌심실벽 두께, 좌심실 및 좌심방 내경 을 측정하고, 국소적 및 전반적 좌심실 벽운동을 평가하였 으며, 좌심실 구혈률을 biplane Simpson method에 의하여 구하고, 좌심실 유입 혈류와 폐정맥 혈류의 Doppler study 를 시행하였다.⁹⁾ 이어서 Doppler tissue imaging mode에 서 승모판륜 운동 속도를 측정하여 초기 이완기 좌심실 유입 속도(E velocity)와 초기 이완기 승모판륜 속도(E ’velocity) 의 비(E/E’)를 구하였다. 심초음파 검사 전 과정을 비디오 테이프 및 network database에 저장하였다. 대상 환자에 서 심초음파 검사 의뢰와 동시에 BNP 측정을 위한 채혈이 시행되었으며, 채혈 직후 심초음파 검사실로 환자를 이송하 였다. EDTA가 함유된 시험관에 혈액 5 mL를 채혈한 후 형 광면역분석법을 이용한 ADVIA Centaur BNP assay(Bayer, New York, USA)로 정량적으로 혈중 BNP 농도를 측정하 였다.

심부전증의 진단 기준

본 연구에서 DHF의 진단 기중 중 첫째 임상 기준으로는 현재 진행되고 있는 PEP-CHF trial에서 사용되는 9개의 임 상 조건(노작성 호흡곤란, 좌위호흡, 발목부종, 임상적 폐 부종, 이뇨제 투여 후 호흡곤란 개선, 목정맥파 항진, 심비대, 심근경색증의 과거력, 방사선학적 폐부종) 중 3개 이상을 만 족하는 경우로 정하였고,¹⁰⁾ 둘째, DHF의 객관적인 검사기준 은 심초음파 검사상 좌심실 구혈률>50%이면서 좌심실 이 완기능 이상을 확인할 수 있었던 경우, 즉 좌심실 비대, 비 정상적인 좌심실 유입 혈류의 Doppler 소견, E/E ’>10 중 2가지 소견이 관찰되는 경우로 정의하였다.¹¹⁾ 비정상적인 좌 심실 유입 혈류는 승모판 유입 혈류와 폐정맥 혈류의 Doppler 분석 결과 restrictive, pseudonormal 또는 relaxation ab- normality 중 하나의 소견이 관찰되는 경우로 하였다. 수 축기 심부전증(systolic heart failure, 이하 SHF)의 진단 기 준은 좌심실 구혈률<45%이고, 임상 기준을 만족하는 경우 로 하였다.

이완기 심부전증의 추적 관찰

2004년 5월까지 응급실에 내원하여 DHF으로 진단된 19 명의 환자 중 6개월 이상 추적 관찰된 13명과 2004년 5월 부터 2004년 10월까지 외래에 원인이 명확하지 않은 노작 성 호흡곤란으로 내원하여 DHF의 심초음파 기준 및 본 연 구에서 응급실 내원환자를 대상으로 얻어진 BNP 수치 기준 (11 pg/mL 이상)을 모두 만족한 29명의 연속적인 환자를 전향적으로 포함하여, 총 42명을 대상으로 베타 차단제, An- giotensin II receptor blocker, ACE inhibitor, 이뇨제, 칼 슘 길항제 등의 약물치료를 시행하였다. 치료 후 1년이 경 과하여 심초음파 검사 및 BNP assay를 반복 시행하였고, 환 자의 증상, NYHA functional class, 진찰 소견, 심전도 및 흉부 방사선 검사 결과를 기록하였다.

통계 분석

자료의 통계 분석은 SPSS 10.0 version을 이용하여 시행 하였다. 연속형 자료는 평균±표준 편차로 표시하였으며 연 속형 자료의 3군 및 2군 사이 비교는 ANOVA 분석 및 un- paired t-test를 이용하여 분석하였고, 범주형 자료의 차 이는 chi-square test를 이용하여 분석하였다. 치료 전후 차이의 분석은 paired t-test 및 Wilcoxon signed-rank test를 이용하였다. BNP 검사의 진단 유용성은 receiver- operating characteristics(ROC) curve의 분석에 의해 평 가되었고, area under the curve(AUC) 값과 95% 신뢰구간 이 표시되었다. 분석에서 p가 0.05 미만인 경우에 통계적 의의가 있는 것으로 정하였다.

결 과

심부전 진단에 대한 BNP 기준 수치(Cut-off value)

2004년 6월 분석자는 환자들에 대한 BNP 검사 결과를 모르는 상태에서 심장내과 전문의에 의해 얻어진 임상 da- tabase 및 심초음파 network database를 이용하여 대상 환자 69명 (남자 31명, 평균 연령 68±12세)을 SHF 37명, DHF 19명 및 심부전 배제된 대조군 13명으로 분류하였다 (Table 1). SHF군, DHF군, 정상 대조군의 평균 BNP 수치 는 각각 716±532 pg/mL, 390±446 pg/mL, 13±14 pg/

mL로서 대조군과 비교하여 DHF군에서 BNP 수치 및 E/E ’ 비가 유의하게 높았으며(p<0.01), SHF군과 비교하여 DHF 군에서 좌심실 구혈률은 유의하게 높았고 BNP 수치는 유 의하게 낮았지만 E/E ’비는 유의한 차이를 보이지 않았다.

BNP 수치의 DHF 및 SHF 진단에 대한 ROC curve를 구한 결과, DHF 및 SHF 진단에 대한 BNP 수치의 AUC는 각 각 0.94(95% CI, 0.86 to 1.02; p<0.001) 및 0.99(95% CI, 0.97 to 1.01; p<0.001)였다. ROC curve 분석을 통해 95%

이상의 진단 예민도를 보이는 기준치(cut-off value)를 정하 였는데, DHF 진단에 대한 BNP의 기준치를 11 pg/mL 이상

으로 하였을 때 예민도 95%, 특이도 69%, 양성 예측도 82%, 음성 예측도 90%를 보였고(Fig. 1), 특이도를 95% 이상으로 한 BNP의 기준치는 42 pg/mL 이상으로 하였을 때 예민도 는 79%였다. SHF 진단에 대해서는 BNP 기준치 86 pg/mL 로 예민도 95%, 특이도 100%를 보였다(Fig. 2).

이완기 심부전증의 추적 관찰

응급실 및 외래에서 심초음파 및 BNP 수치 기준으로 DHF 로 진단된 42명의 환자(남자 14명, 평균 연령 63±10세)를 대상으로 약물 치료 후 호흡곤란 정도 변화 및 BNP 수치 와 E/E ’비의 변화를 비교 분석하였다(Table 2). 치료 후 혈 압은 162±26/91±15에서 141±16/80±12 mmHg(p<0.001), New York Heart Association(NYHA) functional class는 2.3±0.7에서 1.7±0.6(p<0.001), E/E ’는 15.9±5.7에서

Table 1. Comparison of clinical, echocardiographic variables and BNP levels

SHF DHF Control

Number 37 19 13

Age (years) 68±13 68±10 66±14

Gender (male) 19 (51%) 8 (42%) 4 (31%) Diabetes mellitus 14 (38%) 05 (26%) 2 (15%) Atrial fibrillation (%) 05 (14%) 01 (05%) 0 (00%) Pulmonary edema (%) 30 (81%) ^†15 (79%)^† 1 (08%) Systolic BP (mmHg) *145±29*0 ^†163±29^†0 139±240 Diastolic BP (mmHg) 83±18 89±18 76±14 Ejection fraction (%) *29±08* 55±07 63±07 BNP (pg/mL) *716±532* ^†390±446^† 13±14 Log BNP *2.70±0.44* ^†2.24±0.66^† 0.83±0.11

E/E’ 23±11 ^†19±06^† 10±03

BNP: B-type natriuretic peptide, BP: blood pressure, DHF: diastolic heart failure, E/E’: ratio of mitral inflow E velocity to annular E’

velocity, SHF: systolic heart failure. *: p<0.05 SHF vs DHF, †:

p<0.05 DHF vs control

Sensitivity

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0.0

0.2 0.4 0.8

1-Specificity 0.6

1.0

11 pg/mL (sensitivity; 95%, specificity; 69%)

Area under the curve; 0.94 (95% CI; 0.86–1.02)

Fig. 1. ROC curve showing the sensitivity and specificity of B-type natriuretic peptide in differentiating diastolic heart failure from control in patients presenting with dyspnea. ROC: receiver-opera- ting characteristic.

13.8±5.1로 (p<0.01) 유의하게 감소하였지만, BNP 수치는 213±404에서 208±464 pg/mL로 유의한 차이를 보이지 않 았다. 호흡곤란의 증상이 NYHA functional class 기준으로 1 이상 호전되었던 31명과 증상 변화가 없었던 11명, 양군 모두에서 혈압은 유의하게 감소하였고, 증상이 호전된 환 자들에서 E/E ’비는 15.9에서 13.8으로 유의하게 감소하였 지만, BNP 수치는 치료 전 167 pg/mL, 치료 후 155 pg/mL 로 유의한 변화를 보이지 못했다. 증상 변화가 없었던 환자

들에서 BNP 수치와 E/E ’비 모두 유의한 변화를 보이지 않았다(Table 3). 약제의 종류에 따른 증상 호전 빈도의 유 의한 차이는 없었다.

고 찰

이완기 심부전증의 진단 기준

심부전은 심장의 기능 이상으로 인하여 심장이 신체가 요 구하는 에너지 대사를 충족시킬 만한 혈액순환을 감당하지 못하는 상태이거나, 또는 적절한 혈액순환을 하기 위하여 심실 충만압이 증가되는 상태로 정의될 수 있고, 울혈성 심 부전증은 심부전으로 인해 폐 및 전신의 울혈 증상 및 소 견이 나타나는 임상 증후군으로 정의된다. 심부전증은 SHF 및 DHF으로 분류하는데, 그 이유는 원인 질환, 치료 방법 및 예후 면에서 뚜렷한 차이를 보이기 때문이다.¹²⁾

많은 역학 연구를 통하여 심부전증의 30~50%에서 좌심 실의 수축기 기능이 정상 소견을 보인다는 사실이 알려지면 서, 최근 DHF의 임상 연구에 대한 관심이 늘고 있다.¹²⁾¹³⁾ 그러나 DHF의 임상 연구에는 심각한 문제점이 있는데, SHF 에서는 심초음파 등의 비침습적 검사를 이용하여 좌심실 구혈률과 같은 수축기 기능 지표를 간편하게 구할 수 있고, 이러한 객관적 검사 지표를 이용하여 임상 연구의 진단 기 준을 설정할 수 있지만, DHF에서는 심실 충만압을 비침습 적으로 측정할 수 있는 방법이 없고, 침습적인 심도자 검사 를 이용하여 DHF의 진단 기준을 정한다 하여도 대부분의 심부전증 환자들에게 임상적으로 적용할 수 없기 때문이 다.¹⁴⁾ 이러한 실제적인 어려움 때문에 기존의 임상 연구들 에서 DHF는 심부전증을 시사하는 증상 및 징후를 보이는 환자에서 좌심실 수축기 기능 이상이 배제되었을 때 진단 되었는데,¹⁴⁾ Caruana 등¹⁵⁾은 이런 환자들 대부분에서 폐질 환, 비만, 심근 허혈 등의 다른 진단으로 증상 설명이 가능하 므로 DHF으로 오진하였을 가능성이 높음을 보고한 바 있다.

심초음파 검사를 이용하여 좌심실 이완기 기능을 평가하려 는 많은 시도가 있었고, 그 연구 결과 승모판 유입 혈류(mi- tral inflow) 양상 및 폐정맥 혈류 양상에 따라 좌심실 이완 기능 이상을 relaxation abnormality, pseudonormal, restri- ctive pattern 등으로 그 심한 정도를 분류할 수 있게 되었다.

최근 손 등¹⁶⁾은 Doppler tissue imaging 방법으로 승모판 륜 운동 속도를 측정하여 좌심실 이완 기능 평가에서 기존 의 Doppler 방법의 문제점을 해결할 수 있음을 제시하였고, Nagueh 등¹⁷⁾은 승모판 초기 유입 혈류 속도를 초기 이완기 승모판륜 운동 속도로 보정한 지표(E/E ’)가 좌심실 이완 기압과 매우 밀접한 상관관계(R=0.87)를 갖는다는 사실을 보고하였다. 심초음파 검사의 발전에 힘입어 European wo- rking group에서는 1998년 이완기 심부전의 진단 기준에 대한 지침을 발표하였고,¹¹⁾ 본 연구에서도 전향적인 임상 기준과 객관적인 심초음파 진단 기준을 이용하여 심부전을

Table 2. Follow-up results of DHF

Baseline After treatment p Systolic BP (mmHg) 162±260 141±160 <0.001 Diastolic BP (mmHg) 91±15 80±12 <0.001

NYHA FC 2.3±0.7 1.7±0.6 <0.001

E/E’ 15.9±5.70 13.8±5.10 <0.01

BNP (pg/mL) 213±404 208±464 NS

BNP: B-type natriuretic peptide, BP: blood pressure, DHF: diasto- lic heart failure, E/E’: ratio of mitral inflow E velocity to annular E’ velocity, NYHA FC: New York Heart Association Functional Class

Table 3. Comparison between patients with and without improve- ment

Improvement No Improvement

Number 31 11

Age (years) 64±10 64±80

Systolic BP (mmHg) 164±290 160±230

Diastolic BP (mmHg) 92±15 91±17

Baseline NYHA FC 2.32±0.75 2.27±0.47 Follow-up NYHA FC* 1.38±0.51 2.27±0.47 Ejection fraction (%) 61.0±5.60 57.3±7.60

BNP (pg/mL) 167±335 286±486

E/E’ 15.7±5.10 16.1±6.80 BNP: B-type natriuretic peptide, BP: blood pressure, E/E’: ratio of mitral inflow E velocity to annular E’ velocity, NYHA FC: New York Heart Association Functional Class. *: p<0.05

Fig. 2. ROC curve showing the sensitivity and specificity of B-type natriuretic peptide in differentiating systolic heart failure from control.

ROC: receiver-operating characteristic.

1-Specificity

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

Sensitivity

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

86 pg/mL (sensitivity; 95%, specificity; 100%) Area under the curve; 0.99

(95% CI; 0.97-1.01)

진단하였는데, 최근 발표된 만성 심부전의 진단과 치료에 대한 유럽 심장학회 2005년 지침에서도 심부전의 진단에 있어서 심초음파를 이용한 이완기 심부전의 객관적 평가를 주요 기준에 포함시킨 바 있다.¹⁸⁾

이완기 심부전증에서 Brain natriuretic peptide의 임상 적용 BNP는 17-amino acid loop 구조를 가진 32 아미노산 펩 타이드로 용적 확장 및 압력 과부하에 반응하여 심실에서 분비되고⁴⁾⁵⁾ atrial natriuretic peptide보다 심부전증의 진 단에 있어서 정확한 지표임이 밝혀졌으며, 최근 임상 연구 에서 BNP 수치가 심부전증의 중증도에 비례하여 증가하고, 좌심실 기능과도 밀접한 연관성을 보임이 알려지고 있다.⁶⁾

최근 심부전증의 진단에 BNP 수치를 이용하는 많은 임 상 연구가 행해졌는데, 수축기 심부전의 진단에서 BNP의 임상적 유용성은 인정되고 있지만,⁷⁾⁸⁾ DHF에서는 BNP의 증 가 폭이 적어서 진단의 정확성이 입증되지 못하고 있다. 본 연구에서도 SHF군의 평균 BNP 수치가 716±532 pg/mL 로 DHF의 390±446 pg/mL에 비해 유의하게 높았고, 유 등은 SHF에서 BNP 평균 수치가 564±418 pg/mL로서 DHF 의 193±108 pg/mL 및 정상 대조군의 32±24 pg/mL에 비 해 유의하게 높음을 보고한 바 있으며,¹⁹⁾ Kitzman 등²⁰⁾도 SHF 의 BNP 154±28 pg/mL, DHF의 BNP 56±30 pg/mL, 대 조군의 3±38 pg/mL로 유의한 차이를 보고하였다. 좌심실 이완 기능 이상을 보이는 환자에서도 BNP가 유의하게 증 가하지만, 그 수치는 보고자마다 달라 Lubien 등의 연구에 서는 BNP 평균치가 286±31 pg/mL였고,²¹⁾ Mottram 등²²⁾ 은 46±48 pg/mL로 보고하였다. DHF에서 BNP 평균치가 상대적으로 낮고 표준 편차가 크므로^23-25) 정상 대조군의 BNP 범위와 겹치는 부분이 생기고, BNP의 진단 기준치 (cut-off value)를 정하는데 어려움이 있다. 본 연구에서도 DHF 진단을 위한 BNP 기준치의 정확성이 SHF 진단에 대 한 BNP 기준치의 정확성에 비해 낮았고, 심부전증에 대한 screening test로서 BNP의 중요성을 고려할 때 예민도를 중요 기준으로 하여 cut-off value를 정하였지만, 호흡곤 란으로 내원하는 환자들의 특성 및 대상 환자의 선정 기준 에 따라 기준치는 상이할 수 있으므로, 보다 많은 수의 환자 를 대상으로 한 다기관 연구에서 기준치를 제시함이 바람직 하다. 본 연구의 BNP 진단 기준치의 특이도가 69%로 낮아 DHF 진단의 확정적 검사로 활용될 수는 없지만, 호흡곤란 환자에서 BNP 수치가 기준치 이하이고 이면성 심초음파 검사상 정상적인 좌심실 수축 기능을 보인다면, 좌심실 이 완기능 평가를 위한 복잡한 Doppler 검사를 시행하지 않고 DHF를 배제하는데 이용될 수 있을 것으로 기대된다.

이완기 심부전증의 추적 관찰

DHF에 동반된 고혈압의 조절은 심부전증의 발생 빈도를 현저히 감소시키는 것으로 알려져 있지만,²⁶⁾ 고혈압 약제 중

현재까지 DHF의 효과적인 치료제로 입증된 약제는 없다.

이론적으로 좌심실 이완기 기능을 개선시킬 것으로 기대되 는 약제들로는 베타 차단제, ACE inhibitor, Angiotensin II receptor blocker 등 주로 neurohormonal system에 작용 하는 약제들을 들 수 있다. 심박수가 증가하면 수축기보다 이완기가 더 짧아지고, 따라서 이완기 기능 이상이 악화되는 데 베타 차단제는 혈압과 심박수를 함께 조절하므로, 좌심 실 이완기 기능을 개선할 것으로 기대된다. ACE inhibitor 와 Angiotensin II receptor blocker 등은 좌심실 비대의 감 소 효과가 탁월한 것으로 알려져 있고 좌심실 비대와 DHF 는 밀접한 연관성을 보이므로, ACE inhibitor와 Angiotensin II receptor blocker도 좌심실 이완기 기능을 호전시킬 수 있 을 것으로 기대되며, 최근 candesartan 치료가 DHF로 인 한 입원을 유의하게 감소시켰다는 대규모 임상 연구 결과 가 보고된 바 있다.²⁷⁾

최근까지 DHF 및 이완기 기능을 monitoring할 수 있는 지표가 없어 DHF의 치료 효과를 판정할 수 없었지만, 본 연구에서는 심부전증의 진단 및 중증도를 평가하는데 정확 한 지표로 최근 인정되고 있는 BNP assay와 좌심실 이완 기 압력을 잘 반영하는 것으로 입증된 E/E ’비를 사용하여 DHF에서 고혈압 약제의 치료 효과를 평가할 수 있을 것으 로 기대하였다. 치료 후 혈압은 효과적으로 감소하였지만 BNP 수치는 표준 편차가 커서 치료전후에 유의한 차이를 보이지 못했고 E/E ’비는 DHF 증상 호전된 환자들에서 15.7에서 13.6으로 유의하게 감소하였지만 그 변화 정도가 작았다. 또한 약제의 종류에 따른 DHF 증상 호전 빈도의 유의한 차이는 없었다.

제한점

본 연구는 병력, 진찰 및 기본적인 검사로 호흡곤란의 원 인이 불명확한 환자들만을 포함하였고, 관동맥 질환 및 판 막 질환 등 이차성 심부전 환자를 제외하였으며, 심부전이 의심되어 심장내과에 의뢰된 환자들만을 대상으로 한 결과 로서 중요한 제한점들이 있다. 첫째, BNP의 임상적인 유용 성을 보다 엄밀하게 평가하기 위해 광범위한 배제 기준을 설정하였다. 심부전의 과거력이 없고, 관동맥 및 판막 질환 이 동반되지 않은 심부전 환자 수가 예상보다 적었고, 결과 적으로 실제 응급실에 심부전으로 내원하는 환자들의 임상 특성을 충분히 반영하지 못하였다. 둘째, 심부전이 의심되 어 심장내과에 의뢰된 환자들만을 대상으로 한 결과 대조 군의 수가 너무 적게 되었고, 대상 환자 중 심부전 환자의 비율이 높게 되어 기존 연구에 비해 BNP 기준치가 낮으면 서도 진단 정확도가 매우 높은 결과를 보였다. 셋째, 대상 환자의 임상 특성이 다르고, 심초음파 검사 시행이 용이하 지 않은 일차 및 이차 병원에서 SHF 및 DHF를 진단하는 데 본 연구의 BNP 수치를 적용하는 것에도 문제점이 있을 수 있다.

이완기 심부전증의 추적 관찰 연구에서 심부전 증상의 정 도가 다른 외래 환자를 응급실 환자와 함께 분석함이 문제 가 있을 수 있다. 응급실 내원환자에서 BNP의 진단적 가 치는 확립되어 있지만, 병력 청취 및 진찰 시간이 제한된 외래 환자의 추적 검사로서 BNP의 역할은 알려진 바 없어 전향적으로 외래 환자를 포함하여 분석하였다.

요 약

배경 및 목적：

도플러 심초음파가 좌심실 이완기 기능 이상을 진단하기 위해 이용되고 있지만 임상 적용에 많은 제한점이 있으므 로 연구자들은 이완기 심부전의 진단 및 추적 관찰에 대한 BNP 검사의 유용성을 평가하고자 하였다.

방 법：

2003년 11월부터 2004년 5월까지 호흡곤란을 주소로 응 급실에 내원한 40세 이상의 환자 중 임상 양상, 심전도, 흉부 방사선 촬영 검사 결과 호흡곤란의 원인이 불명확하고 심 부전이 의심되는 연속적인 69명의 환자(남자 31명, 평균 연령 68±12세)를 대상으로 하였고 내원 24시간 이내 심초 음파 검사 및 BNP 검사가 시행되었다. 수축기 심부전 및 이 완기 심부전의 진단은 임상 기준과 수축기 및 이완기 기능 이상에 대한 심초음파 기준을 모두 만족하는 경우로 정하 였다. 응급실 및 외래에서 DHF로 진단된 42명을 대상으로 하여 약물치료를 시행하고, 치료 후 1년이 경과하여 심초음파 검사 및 BNP assay를 반복 시행하였고, 환자의 증상, NYHA functional class, 진찰 소견을 기록하였다.

결 과：

대상 환자 69명을 SHF 37명, DHF 19명 및 심부전이 배 제된 대조군 13명으로 분류하였다. SHF군, DHF군, 정상 대 조군의 평균 BNP 수치는 각각 716±532 pg/mL, 390±446 pg/mL, 13±14 pg/mL로서 대조군과 비교하여 DHF군에 서 BNP 수치 및 E/E ’비가 유의하게 높았으며(p<0.01), SHF군과 비교하여 DHF군에서 BNP 수치는 유의하게 낮았 지만 E/E ’비는 유의한 차이를 보이지 않았다.

BNP 수치의 DHF 및 SHF 진단에 대한 ROC curve를 구 한 결과, DHF 및 SHF 진단에 대한 BNP 수치의 AUC는 각각 0.94(95% CI, 0.86 to 1.02; p<0.001) 및 0.99(95%

CI, 0.97 to 1.01; p<0.001) 였다. ROC curve 분석을 통해 95% 이상의 진단 예민도를 보이는 기준치(cut-off value)를 정하였는데, DHF 진단에 대한 BNP의 기준치를 11 pg/

mL 이상으로 하였을 때 예민도 95%, 특이도 69%를 보였 고, SHF 진단에 대해서는 BNP 기준치 86 pg/mL로 예민도 95%, 특이도 100%를 보였다. DHF로 진단된 42명의 환자 에서 치료 후 혈압은 162±26/91±15에서 141±16/80±12 mmHg (p<0.001), New York Heart Association(NYHA) functional class는 2.3±0.7에서 1.7±0.6(p<0.001), E/E ’

는 15.9±5.7에서 13.8±5.1로(p<0.01) 유의하게 감소하였 지만, BNP 수치는 213±404에서 208±464 pg/mL로 유의 한 차이를 보이지 않았다.

결 론：

이완기 심부전증 진단에 대한 BNP 측정의 유용성을 확 인할 수 있었고, 이완기 심부전증의 screening을 위한 BNP cut-off value를 제시할 수 있었지만, 이완기 심부전증의 추 적 관찰에서는 심초음파 지표인 E/E ’가 BNP 수치보다 유 용하였다.

중심 단어：Natriuretic peptide；심부전증；심초음파.

이 연구는 2003년 대한 순환기학회 산학협동연구비의 지원으로 이 루어졌음.

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