우리가 현재 사용하는 골다공증 치료약물은 작용기전에 따라 크게 골 흡수 억제제, 골 생성 촉진제 등으 로 분류할 수 있다. 비스포스포네이트, SERM, 칼시토닌, 에스트로겐 등은 모두 골 흡수 억제제로서 골절 예방이 증명된 약제들이다. 그 중에서도 비스포스포네이트는 현재 골다공증의 치료에 가장 많이 사용되고 있는 약제 중 하나로서 그 동안의 여러 연구를 통해 폐경 후 여성에서 척추 및 비척추 골절을 약 40∼50%
정도 감소시키는 효과를 보여주었다. 최근에는 복용의 순응도를 높이기 위해 투여 간격을 더욱 늘린 경구 약제와 함께 정맥 주사제들에 대한 연구 결과들이 발표되었으며 국내에서도 곧 사용이 시작되게 되었다.
더불어 골 흡수 억제제는 비록 골절율을 감소시키지만 골 재형성을 지속적으로 억제함으로써 발생되는 문제점과 많이 진행된 골다공증의 경우에는 구조적으로 정상적인 골조직으로의 회복이 어렵다. 따라서 정 상적인 골조직의 형태로 회복할 수 있는 골 생성 촉진제가 개발되어 많은 기대가 되고 있으며, 골절 예방 효과를 보여주는 부갑상선호르몬과 strontium이 이에 해당되는 약제이다.
1. 부갑상선 호르몬
1) 부갑상선 호르몬의 작용:부갑상선 호르몬은 2002년도 FDA에 의해 사람의 골다공증 치료에 공인되었으
며(1∼34 형태), 비록 인정은 되지 않았으나 hPTH (1∼84)의 형태도 임상 시험에 쓰이고 있다. 부갑상선 호르몬의 작용 중에서 골 생성을 촉진하는 기능에 대한 인식은 1932년 Selye의 논문에서 부갑상선 호르몬의 골 생성 효과에 대한 기술에서부터 그 유래를 찾아볼 수 있다. 그 후 40여년의 침체기를 지나 부갑상선 호르몬이 생산되기 시작한 이후부터 관심이 증가되었다. 1997년 Dobnig와 Turner의 동물 실험에서 중요한 결과가 도출되었는데, PTH가 하루에 2시간 이상 혈액 내에 유지되면 catabolic 반응을 나타내어 골량이 감소 되고, 2시간 이내에 노출되면 골량이 증가하는 anabolic 반응을 나타내었다1).
생물학적으로 활성형의 부갑상선 호르몬은 84개의 아미노산으로 구성되어 있다. 부갑상선 호르몬의 중요 한 생리적 기능은 뼈와 신장에서 칼슘과 인의 농도를 조절하는데 매우 강력한 효과를 나타내며, 부갑상선 호르몬의 조절은 칼슘의 농도에 따라 결정된다. 혈중 칼슘의 감소는 부갑상선 호르몬을 증가시켜 혈액내의 칼슘 농도를 유지하게 되며, 증가된 부갑상선 호르몬은 1,25 (OH)2D3의 생성을 촉진하여 장으로부터 칼슘 의 흡수를 증가시키고, 신장에서는 칼슘의 배설을 억제하고 골에서 파골세포의 기능을 증가시킴으로써 혈 액내의 칼슘 농도 유지에 기여하게 된다. 피하주사 후 95%가 흡수되며 흡수와 배설이 빠른데, 20μg 피하주 사 후 30분 이내에 최고 혈중 농도에 다다르며 3시간 내에는 거의 남아있지 않다.
부갑상선 호르몬이 지속적으로 PTHR1을 통하여 조골세포를 자극하면 조골세포에서 RANKL이 증가되고 RANKL은 파골세포의 분화를 증가시키고 기능을 자극한다. 따라서 부갑상선 호르몬은 조골세포의 분화
새로운 골다공증 치료 약제
유 병 연
건양대학교 의과대학 건양대학교병원 가정의학교실
및 기능을 증가시킬 뿐만 아니라 파골세포에 대한 자극도 증가시킨다. 이러한 작용은 부갑상선 호르몬이 골 생성 및 골 흡수 모두에 작용할 수 있으며 작용시간과 밀접한 관계를 지니고 있다. 시험관 또는 동물 실험에서 간헐적으로 사용된 부갑상선 호르몬은 조골세포의 분화를 촉진하는 골 생성 효과가 주된 작용으 로 관찰되나, 지속적으로 투여 된 경우에는 주로 파골세포를 자극하는 작용을 나타냈다. 즉 부갑상선 항진 증과 같이 지속적으로 생산되는 부갑상선 호르몬은 파골세포를 자극하여 골 흡수 작용을 증가시켜 혈중 칼슘을 증가시키지만, 골다공증 치료의 목적으로 사용되는 부갑상선 호르몬은 짧은 반감기 때문에 간헐적 이며 소량의 농도가 작용함에 따라 조골세포에 의한 골 생성 촉진 효과를 나타낸다2).
2) 골밀도와 골절에 대한 효과:사람에서 이루어진 부갑상선 호르몬을 이용한 골다공증의 치료는 2001년
Neer 등3)이 발표한 연구로 뚜렷한 골절 감소 효과를 보여주었다. 1,637명의 폐경 여성을 대상으로 부갑상선 호르몬(1∼34) 20, 40μg을 평균 18개월 투여한 군과 대조군과의 비교 연구에서 부갑상선 호르몬 투여군은 대조군에 비해 요추 골밀도가 각각 9.7, 13.7% 증가되었고 대퇴골 경부의 골밀도는 2.8%, 5.1% 증가되었다.
척추골절은 65%, 69% 감소되었고 비척추 골절은 53%, 54%의 의미 있는 감소가 관찰되었다. 하지만 대퇴골 경부의 골밀도 증가는 요추의 골밀도 증가에 비해 미미하며, 주로 피질골로 구성된 radial shaft에서 측정한 골밀도는 2.1%, 3.2%가 대조군에 비해 더욱 감소되는 것이 관찰되었다.
Dempster 등4)의 연구에 따르면 hPTH (1∼34) 400U를 18개월(남성)에서 36개월(여성) 투여한 후 장골능에서 골 생검과 micro-CT를 시행한 결과 해면골의 미세구조가 개선되고 연결성이 증가되었으며 피질골의 두께가 증가되는 것이 관찰되어 hPTH를 사용한 치료는 골다공증에 의한 골절의 발생을 감소시킬 것이다.
23명의 남성 골다공증 환자를 400U (25μg)을 18개월간 사용한 군의 요추 골밀도가 13.5%, 대퇴골 경부 골밀도가 2.9% 증가됨을 관찰하였다5). 또 다른 437명을 대상으로 20, 40μg의 hPTH를 사용한 연구6)에서도 11개월간의 치료(쥐에서 osteosarcoma가 발생하여 중단)로 요추에서 5.9% (20μg) 및 9% (40μg)가 증가되었으 며 대퇴골 경부의 골밀도는 1.5% (20μg). 2.9% (40μg)가 증가되었다. 지속하여 관찰한 30개월의 연구7)에서 중단 후 18개월째에 치료 시작할 때 찍은 측면 사진과 비교한 결과 골절의 발생률이 각각 11.7% (대조군), 5.4% (20μg), 6.0% (40μg)로 나타났다. 더불어 골 흡수 억제제를 사용한 경우 척추 골절이 51% 감소하였으 며 특히 중등도 이상의 골절이 의미 있게 83% 감소하였다.
hPTH 단독치료 이외에 효과를 증대 시키기 위한 병합치료 연구 결과들은 단독요법에 비하여 더 좋은 효과를 관찰하지 못하였다. 골 흡수 억제제인 alendronate와 같이 남성 골다공증의 치료에 30개월간 사용된 결과를 살펴보면8) 부갑상선 호르몬(1∼34) 40μg 사용 군의 요추 골밀도가 18.1% 증가된 반면 alendronate 10 mg과 병행 투여한 군은 14.8%의 증가를 보여 병행 투여에 의한 골밀도의 상승 효과는 관찰되지 않았다.
더불어 골밀도 처럼 골 전환 표시자도 증가하지 않았다9). 즉 hPTH와 alendronate를 함께 사용하면 hPTH에 의한 새로운 골 형성을 자극하는 역할을 alendronate가 방해하게 된다.
이런 결과는 폐경 후 여성에서도 관찰되었으나10), 반면에 HRT를 7∼10년간 사용하던 여성에서 부갑상선 호르몬 (1∼34)과 HRT를 3년간 병행한 군은 HRT만 지속한 대상에 비해 골밀도가 13% 증가되었다. 또한 척추의 높이가 15% 감소된 것을 비교하였을 때, 병행 투여군에서 의미 있게 척추 높이의 감소를 줄일 수 있었다11). 또한, 최근 6개월간 진행되었지만 hPTH (1∼34)와 Raloxifene의 병행 투여가 부갑상선 호르몬 단독 요법에 비해 골 흡수 지표는 더 적게 증가하나, 고관절 골밀도는 단독 요법보다 의미 있는 증가를 보여주어 hPTH의 골 형성 효과를 증가시키는 좋은 효과를 보여주는 논문도 있다12).
PTH 단독이나 혹은 골 흡수억제제와 병합 사용에 관한 메타 분석 결과13) 척추(RR=0.36) 및 비척추 (RR=0.62) 골절의 위험성을 감소시키고 척추(6%)와 고관절(1%) 골밀도가 증가하였으나, 골절과 골밀도의 면에서 단독과 병합요법 중 어느 것이 더 우월한지는 결론을 내릴 수 없었다.
결과적으로 alendronate와 같은 강력한 골 흡수 억제제가 오히려 골 흡수를 억제하여 효과가 적은 것으로 판단되어 강력한 골 흡수억제제와 병행 투여는 피해야 할 것으로 생각된다. 이런 결과는 부갑상선 호르몬 제제를 사용하기 전에 강력한 골 흡수억제제를 사용한 경우에도 비슷하다. 부갑상선 호르몬의 치료 이전에 골 흡수억제제를 사용한 경우의 연구를 살펴보면 Raloxifene 혹은 alendronate를 18∼36개월 사용한 60∼87세 의 폐경 후 골다공증 여성에서 부갑상선 호르몬(1∼34) 20μg를 18개월 투여하고 측정한 요추 골밀도가 Raloxifen(RLX) 군은 10.2%가 증가한 반면 alendronate (ALN) 군은 4.1% 증가가 관찰되었다14). 따라서 부갑상선 호르몬 투여 이전에 RLX을 사용하는 것에 비해 ALN와 같은 강력한 골 흡수억제제를 사용한 경우에는 특히 초기 6개월 내에 그 효과가 억제되는 것으로 해석된다.
이러한 초기 억제 효과에 대한 대응 방법으로 Cosman 등15)의 연구에 따르면 최소 1년 이상 alendronate 를 사용한 여성 골다공증 환자를 대상으로 하여 부갑상선 호르몬을 지속적, 주기적(3개월 간격)으로 투여 한 군과 alendonate만 투여한 군과의 비교에서 부갑상선호르몬을 투여한 군(매일 및 주기적 모두)에서 의미 있는 척추골밀도의 증가를 보여주었다. 이는 주기적으로 투여한 방법이 골 재형성을 활성화 시키는 후기 효과보다 골 형성을 순수히 자극하는 초기 효과가 더욱 중요하다는 점을 이용하였다. 결과적으로 alend- ronate를 치료한 이후에 지속적으로 골다공증을 가진 환자에서 부갑상선호르몬을 주기적으로 투여하는 것도 매일 투여하는 것 만큼 척추 골밀도를 의미 있게 증가시켜 비용면이나 편리성에서 더욱 연구가 필요하다.
부갑상선 호르몬의 치료는 2년간만 허용되므로 이후에 약제를 중단하면 골밀도의 감소가 예견되며, 따라 서 부갑상선 호르몬 중단 후에 관한 연구가 많이 진행되었다. 2년간의 부갑상선 호르몬의 치료가 끝나면 골밀도는 서서히 감소되나, 치료 중단 후 척추 골절에 관한 연구16)에서는 치료 중단 후 18개월까지 지속되었 고, 비척추 골절에 관한 연구17)에서는 30개월 까지도 유지되었다. 부갑상선 호르몬을 사용한(1∼84, 100μg daily) 이후에 alndronate를 사용한 군과 그렇지 않은 군과의 비교 연구에서 척추부위의 골밀도(quantitative CT)에서 31% 증가를 보였다(대조군은 14%)18). 이러한 결과는 부갑상선 호르몬 치료 중단 후에 치료 선택에 대해 임상적인 의미를 내포하고 있다.
골절의 효과에 대한 성적을 바탕으로 hPTH (1∼34) 20μg이 미국에서는 2년, 유럽에서는 18개월간 골다공 증의 치료에 사용하도록 권유 되고 있다. 그러나, 부갑상선 호르몬에 과민 반응을 보이는 경우, 성장하는 어린이, 임신 및 수유부, 고칼슘혈증, 파제트병(Paget disease), 골의 악성종양, 골에 방사선 치료를 받은 사람 은 부갑상선 호르몬의 치료를 하지 않아야 한다.
경미한 부작용으로는 오심, 두통, 어지러움 및 하지 동통이 관찰되며 일시적인 고칼슘혈증 및 고요산혈증 이 나타날 수 있다. 부갑상선 호르몬의 독성 연구에서 2개월의 rat에 부갑상선 호르몬(1∼34) 5, 30, 75μg/kg 을 각각 2년간 사용한 실험에서 투여 용량에 비례하여 골육종(osteosarcoma)의 발생이 증가되었으나, 투여량 이 사람에 노출된 정도는 각각 3, 20, 60배 정도 높은 양으로 사람에서의 발생은 나타나지 않을 것으로 생각된다.
2. Strontium
Strontium은 칼슘과 같이 주기율표상의 제 2족에 속하는 알칼리 금속 중의 하나이다. 이 제제는 골 생성을 촉진하며 골 흡수를 억제하는 독특한 효과를 가진 골다공증 치료제이다.
동물 실험 결과 난소를 절제하여 에스트로겐이 결핍된 쥐에서 Strontium을 투여한 결과 대퇴골 미네랄 함량이 증가하고 골량이 늘어나고 골 흡수가 감소하였다. 또한 골다공증이 유도되어 사지를 움직이지 못하 는 경우에 골 형성을 자극하였다.
대규모 연구가 몇 종류가 있는데 2 g으로 2년 간 연구한 STRATOS (STRontium Administration for Treatment
of Osteoporosis)19), 5년 계획으로 시작되어 척추 골절에 관한 연구인 SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention)20), 비척추 부위 골절에 관한 TROPOS (Treatment Of Peripheral Steoporosis)21)등이 있다. 2년간 투여 한 STRATOS 연구 결과 척추 골밀도가 증가하였고 3년 이상 연구한 SOTI 및 TROPOS 연구에서 요추와 대퇴골 골밀도가 의미 있게 증가하였다.
척추골절에 관한 연구에서 첫 해 SOTI는 49%, TROPOS는 45%의 새로운 골절의 발생이 감소하였고, 그 효과는 3년 후에도 각각 41%, 39% 감소하였다. 이러한 효과는 4, 5년에도 계속 유지되었다. 특히 2번째 골절의 발생의 위험도가 중요한데 골절이 없는 경우 3년 내에14.4%, 한 곳에만 있는 경우 25.2%, 2 곳 이상 이 있는 경우 40.3%의 발생 위험도가 있으나, strontium을 투여하면 각각 48%, 45%, 33% 감소하였다. 80세 이상의 여성은 골다공증 및 골절의 위험이 높은데 strontium사용 1년 후에 59%, 3년 후에 32% 감소하였다.
비척추 골절에 관한 TROPOS 연구에 의하면 3년 후에 대조군에 비해 16% 감소하였으며, 더불어 가장 많은 문제점을 일으키는 고관절 부위는 74세 이상 노인에서 36%까지 감소하였다.
복용할 때 나타나는 부작용으로는 오심, 설사, 두통 및 피부질환(습진)이 있으나, 3개월 이후에는 오심과 설사는 대조군과 차이가 없었다. 80세 이상 노인에서도 젊은 사람과 비슷하였다. 결론적으로 strontium은 척추 및 비척추 골절 예방을 위하여 안정성 및 효과면에서 일차 약제로 사용할 수 있다22).
3. Ibandronate
1) 작용기전:비스포스포네이트는 hydroxyapatite crystal 에 친화성이 높은 P-C-P 구조를 기본으로 가지고
있고 side chain에 따라 potency가 달라지며, 골 기질에 친화성이 있고 골 흡수를 억제하는 작용을 한다. 현재 주로 사용되고 있는 질소 함유 비스포스포네이트는 파골세포의 콜레스테롤 합성 경로인 메바로친 경로 중 farnesyl pyrophosphonate synthase (FPP)를 억제하여 골 흡수 억제 작용을 나타낸다.
2) 골밀도와 골절에 관한 연구:대표적인 연구로 먼저 BONE (Oral Ibandronate Osteoporosis Vertebral fracture trial in North America and Europe) 연구23)를 살펴보면, 2,946명의 폐경 환자를 대상으로 대조군, 지속 투여군 (2.5 mg 매일) 및 간헐적 투여군(하루 20 mg씩 격일제로 12회 사용하는 방법으로 3개월마다 반복)으로 나누 어 연구를 하였다. 그 결과 3년 후 척추 골절 발생률이 대조군에 비해 지속 투여군 62%, 간헐적 투여군 50%의 새로운 골절 발생이 감소하였고 역시 골표지자도 감소하여 간헐적 투여 방법이 또 다른 잠재적 대안이 될 수 있다 하였다.
요추 골밀도(L1∼L4)가 최소 한 곳에서 T-score가 -2 이하이고 척추골절(T4∼L4)이 있는(1곳∼4곳) 폐경 후 여성에서 ibandronate를 하루 20 mg씩 격일제로 12회 사용하는 방식을 3개월마다 반복하여 3년간 투여한 결과 척추골절 위험률이 50% 감소하였고, 매일 2.5 mg씩 투여한 군에서와 유사한 효과를 보였다. 그러나, 비척추 골절의 발생률은 3년 후에 각 군에서 비슷하였으나, 그 이후 분석에서 고 위험군(femoral neck BMD T score＜-3.0)에서는 골절의 위험도를 69% 감소시켰고 골표지자도 의미 있는 감소를 보여 간헐적 투여 방법도 기존의 방법과 함께 골다공증 치료의 또 다른 방편으로 제시 하였다24).
최근에 발표된 MOBILE (Monthly Oral Ibandronate In LadiEs) 연구에 의하면 1,609명의 폐경후 여성에서 iban- dronate를 매일 2.5 mg씩 2년간 투여한 군과, 1달에 1회씩 (50 mg+50 mg, 100 mg, 150 mg)을 2년간 투여한 군을 비교한 결과 요추 골밀도 증가가 각각 5.0%, 5.3%, 5.6%, 및 6.6%로 1달에 1회 150 mg을 투여한 군에서 가장 좋은 효과를 보였다. 따라서 한 달에 한 번 투여하는 것이 편리하고 순응도도 개선할 수 있을 것이다.25-27)
Stakkestad 등28)의 주사요법에 대한 연구에 따르면 폐경 후 1∼10년이 지난 629명을 대상으로 0.5 mg, 1 mg, 2 mg의 주사제를 매 3개월 마다 투여하여 1년 간 비교한 결과 척추 골밀도는 각각 1.0, 1.8, 2.5% 증가하여서 2 mg 투여 군에서 가장 많은 증가를 보여 주었으며, 부작용도 차이를 보이지 않아서 결과적으로 경구용을
대체할 수 있는 가능성을 처음으로 보여준 연구였다.
IRIS (Intermittent Regimen Intravenous Ibandronte Study) 연구29)에서는 요추 골밀도 T-score가 -2.5 이하인 폐경 후 골다공증 여성 520명을 대상으로 ibandronate 1, 2 mg을 각각 2개월 간격으로 정맥 주사한 후 1년 후 비교한 결과 척추 골밀도는 각각 2.8%와 5.0% 증가하였고, 대퇴부 골밀도는 각각 2.2%, 2.9% 증가를 보여 주어 2 mg 투여 군이 훨씬 우수한 결과를 보여주었다. 총 1,395명의 폐경 후(최소 5년) 골다공증 여성을 대상으로 1년 간 ibandronate를 경구 투여 및 정맥 주사한 연구에 의하면 요추 골밀도가 2 mg (2개월 간격) 투여한 군에서 5.1%, 3 mg (3개월 간격)을 정맥 투여한 군에서는 4.8% 증가하여 2.5 mg을 매일 경구 투여한 군의 3.8%에 비해 유의하게 높은 증가율을 보였고 대퇴골 골밀도 증가율도 비슷하여서 간헐적인 정맥주사 도 골절 예방에 좋은 효과를 보여 주었다30).
최근 발표된 DIVA study 2년 결과에 의하면 ibandronate 정맥주사가 경구 약제(2.5 mg 매일)보다 더 나은 골밀도 증가를 보였고 ibandronate 2 mg씩 2개월 간격으로 주사한 방법과 ibandronate 3 mg씩 3개월 간격으로 주사한 방법간에 서로 차이가 없어서 3 mg씩 3개월 간격으로 주사하는 방법이 효과와 편리성 면에서 기본 방법으로 사용 될 것이다31).
Ibandronated의 사용으로 뼈의 미네랄화에 영향을 미치지 않았고, 폐경 후 골다공증 여성에서 시행한 조직 형태학적 분석에서도 정상적인 뼈의 질을 유지하는 것으로 나타났으며32), 경구용 ibandronate에 의한 소화관 계 부작용도 placebo와 유사한 것으로 나타났다33).
결론적으로 이반드로네이트는 FDA로부터 골다공증의 치료와 예방에 사용할 수 있는 승인을 받은 악제 로, 하루 2.5 mg 매일 요법과 150 mg 월 1회 요법을 사용할 수 있으며, 정맥주사로 3 mg을 3개월 마다 사용할 수 있다.
4. Zoledronate
가장 potency가 높은 비스포스포네이트인 zoledronic acid는 2개의 질소 원자를 포함한 imidazole-ring을 가진 새로운 비스포스포네이트 제제이다. 이는 혈청 단백질과 약 22%정도 결합력이 있으며, 정맥 주사 이후 1시간 내에 뼈와 신장으로 분포된다. 또한 24시간이 지나면 혈청 내 농도는 1%이하로 감소하며, 37∼41%는 소변으로 배설된다. 폐경 후 골밀도가 낮은 351명의 여성에서 5가지 방법(0.25 mg, 0.5 mg, 1.0 mg씩을 각각 3개월에 한번씩, 2 mg을 6개월에 한번씩, 4 mg을 1년에 한번 정맥 주사)으로 1년간 연구를 진행한 결과 요추 골밀도가 4.3∼5.1%, 대퇴골 경부 골밀도가 3.1∼3.5% 증가하여 기존의 경구 비스포스포네이트 제제의 효과와 비슷한 결과를 보여 1년 간격으로 정맥 주사하는 것이 한 가지의 방법으로 사용할 수 있음을 제시하 였다34).
2006년 미국 골대사 학회에서 대퇴골 경부 골밀도 T-score가 -2.5 이하이거나 또는 -1.5이하이면서 척추 골절이 있는 65∼89세 사이의 7,736명의 골다공증 여성을 대상으로 zoledronate 5 mg을 1년에 1회 15분간 정맥 주사하여 골절 감소 효과 여부를 확인하는 3년간의 HORIZON (Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly clinical trial program: HORIZON Pivotal Fracture Trial) 연구 결과35,36)가 발표되었 는데, 이 연구 결과 zoledronate 투여 군에서 3년째 새로운 척추골절 발생 위험률이 70%, 대퇴골 골절 위험도 41%, 비척추 골절 위험도가 25% 감소하였다.
결 론
노인 인구의 증가로 인해 골다공증은 사회적으로나 경제적으로 커다란 문제가 되고 있다. 그 동안 많은 골다골증 치료제가 사용되어 왔으나 사용 방법이 불편하고 대부분이 골 흡수 억제 효과만 있는 현재 시점에 서 골 생성 촉진제의 사용과 골 흡수 억제제의 다양한 선택은 골다공증 치료 면에서 보다 많은 관심과 다양성을 갖게 되었다.
여러 연구 결과 위에 기술한 약제들은 심한 골다공증 환자 또는 기존의 골다공증 치료 약제에 대한 순응 도가 떨어지거나 경구 약제를 사용하지 못하는 골다공증 환자에서 도움이 될 것으로 생각되며, 여러 병합 요법 등에 대해서도 많은 연구가 필요할 것으로 생각된다.
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