2007 대한임상노인의학회 추계학술대회
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골다공증의 치료약물; 부갑상선 호르몬(PTH)
오 한 진
관동대학교 의과대학 제일병원 가정의학교실
서 론
골다공증은 전세계가 노령화 사회로 진입함에 따라 이미 사회적 문제가 되었다. 이로 인한 환자의 고통은 물론이고, 이의 치료와 합병증 치료를 위한 사회적 비용 또한 감당하기 어려울 정도가 되어가고 있다. 최근 까지의 골다공증 치료 약물은 골흡수 억제제가 주류를 이루고 있었다. 이는 골밀도의 증가를 유발하긴 하나 정도가 미미하고 또한 골다공증 환자에게서 정상으로의 회복을 기대하긴 어려운 수준이었다. 최근 사용되 고 있는 부갑상선 호르몬은 골밀도의 증가는 물론이고 척추 및 비척추 골절의 예방에 매우 확실한 효과를 보이고 있다. 부갑상선 호르몬(1-34 형태)은 2002년도 FDA에 의해 사람의 골다공증 치료에 공인되었다. 그 러나 hPTH (1-84)의 부갑상선 호르몬은 그 사용이 인정되지 않았다. 부갑상선 호르몬의 작용 중 골 생성을 촉진하는 기능은 1932년 Selye의 논문에서 그 유래를 찾아볼 수 있다. 이후 40년 정도의 침체기를 지나 부갑 상선 호르몬이 새롭게 생산되기 시작한 이후부터 골다공증 치료에 사용될 수 있을지에 대한 관심이 증가되 고 있다.
본 론
1. 부갑상선 호르몬의 작용
1997년 Dobnig와 Turner의 동물 실험에서 중요한 결과가 도출되었는데, PTH가 하루에 2시간 이상 혈액 내에 유지되면 catabolic 반응을 나타내어 골량이 감소되고, 2시간 이내에 노출되면 골량이 증가하는 anabolic 반응을 나타났다.
1)생물학적으로 활성형의 부갑상선 호르몬은 84개의 아미노산으로 구성되어 있다. 혈중 칼슘의 감소는 부
갑상선 호르몬을 증가시켜 혈액내의 칼슘 농도를 유지하게 되며, 증가된 부갑상선 호르몬은 1,25(OH)
2D
3의
생성을 촉진하여 장으로부터 칼슘의 흡수를 증가시키고, 신장에서는 칼슘의 배설을 억제하고 골에서 파골
세포의 기능을 증가시킴으로써 혈액내의 칼슘 농도 유지에 기여하게 된다. 피하주사 후 95%가 흡수되며
흡수와 배설이 빠른데, 20μg 피하주사 후 30분 이내에 최고 혈중 농도에 다다르며 3시간 내에는 거의 남아
있지 않다.
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부갑상선 호르몬이 지속적으로 PTHR1을 통하여 조골세포를 자극하면 조골세포에서 RANKL이 증가되고 RANKL은 파골세포의 분화를 증가시키고 기능을 자극한다. 따라서 부갑상선 호르몬은 조골세포의 분화 및 기능을 증가시킬 뿐만 아니라 파골세포에 대한 자극도 증가시킨다. 이러한 작용은 부갑상선 호르몬이 골 생성 및 골 흡수 모두에 작용할 수 있으며 작용시간과 밀접한 관계를 지니고 있음을 보여준다. 시험관 또는 동물 실험에서 간헐적으로 사용된 부갑상선 호르몬은 조골세포의 분화를 촉진하는 골 생성 효과가 주된 작용으로 관찰되나, 지속적으로 투여 된 경우에는 주로 파골세포를 자극하는 작용을 나타냈다. 즉 부갑상선 항진증과 같이 지속적으로 생산되는 부갑상선 호르몬은 파골세포를 자극하여 골 흡수 작용을 증가시켜 혈중 칼슘을 증가시키지만, 골다공증 치료의 목적으로 사용되는 부갑상선 호르몬은 짧은 반감기 때문에 간헐적이며 소량의 농도가 작용함에 따라 조골세포에 의한 골 생성 촉진 효과를 나타낸다.
2)2. 부갑상선 호르몬의 골밀도와 골절에 대한 효과
부갑상선 호르몬을 이용한 골다공증의 치료는 2001년 Neer 등
3)이 발표한 연구로 뚜렷한 골절 감소 효과를 보여주었다. 1,637명의 폐경 여성을 대상으로 부갑상선 호르몬(1-34) 20, 40μg을 평균 18개월 투여한 결과 부갑상선 호르몬 투여군은 대조군에 비해 요추 골밀도가 각각 9.7, 13.7% 증가되었고, 대퇴 경부의 골밀도는 2.8%, 5.1% 증가되었다. 척추골절은 65%, 69% 감소되었고 비척추 골절은 53%, 54%의 의미 있는 감소가 관찰되었다. 하지만 대퇴골 경부의 골밀도 증가는 요추의 골밀도 증가에 비해 미미하며, 주로 피질골로 구성된 radial shaft에서 측정한 골밀도는 2.1%, 3.2%가 대조군에 비해 더욱 감소되었다.
Dempster 등
4)은 hPTH (1-34) 400 U를 18개월(남성)에서 36개월(여성) 투여한 후 장골능에서 골 생검과 micro-CT를 시행한 결과 해면골의 미세구조가 개선되고 연결성이 증가되었으며 피질골의 두께가 증가되는 것이 관찰되었다. 이는 hPTH를 사용한 치료가 골다공증에 의한 골절의 발생을 감소시킬 것을 의미한다.
23명의 남성 골다공증 환자에서 부갑상선호르몬 400 U (25μg)을 18개월간 사용한 결과 요추 골밀도가 13.5%, 대퇴골 경부 골밀도가 2.9% 증가됨을 관찰하였다.
5)또 다른 437명을 대상으로 20, 40μg의 hPTH를 사용한 연구
6)에서도 11개월간의 치료(쥐에서 osteosarcoma가 발생하여 중단)로 요추에서 5.9% (20μg) 및 9%
(40μg)가 증가되었으며 대퇴골 경부의 골밀도는 1.5% (20μg), 2.9% (40μg)가 증가되었다.
hPTH 단독치료 이외에 효과를 증대 시키기 위한 병합치료 연구 결과들은 단독요법에 비하여 더 좋은 효과를 보이지 못했다. Alendronate와 동시에 부갑상선 호르몬을 남성 골다공증의 치료에 30개월간 사용된 결과
8)부갑상선 호르몬(1-34) 40μg 사용 군의 요추 골밀도가 18.1% 증가된 반면 alendronate 10 mg과 병행 투여한 군은 14.8%의 증가를 보여 병행 투여에 의한 골밀도의 상승 효과는 관찰되지 않았다. 또한 골대사지 표도 증가하지 않았다.
9)즉 hPTH와 alendronate를 함께 사용하면 hPTH에 의한 새로운 골 형성을 자극하는 역할을 alendronate가 방해한다는 것을 보여준다.
이런 결과는 폐경 후 여성에서도 관찰되었으나,
10)반면에 HRT를 7∼10년간 사용하던 여성에서 부갑상선
호르몬(1-34)과 HRT를 3년간 병행한 군은 HRT만 지속한 대상에 비해 골밀도가 13% 증가되었다. 또한 대조
군에서 척추의 높이가 15% 감소된 것을 비교하였을 때, 병행 투여군에서는 척추 높이의 감소를 의미 있게
줄일 수 있었다.
11)뿐만 아니라 6개월간 진행되긴 하였지만 hPTH (1-34)와 Raloxifene의 병행 투여한 경우
부갑상선 호르몬 단독 요법에 비해 골 흡수 지표는 더 적게 증가하였으나, 고관절 골밀도는 더 의미 있는
증가를 보여주어 Raloxifene이 hPTH의 골 형성 효과를 향상해주는 좋은 효과를 보여주는 결과도 있다.
12)PTH 단독, 또는 골흡수 억제제와의 병합 사용에 관한 메타 분석 결과
13)척추(RR=0.36) 및 비척추
(RR=0.62) 골절의 위험성을 감소시키고 척추(6%)와 고관절(1%) 골밀도가 증가하였으나, 골절과 골밀도 모든
면에서 단독 또는 병합요법 중 어느 것이 더 우월한지는 결론을 내릴 수 없었다.
오한진: 골다공증의 치료약물; 부갑상선 호르몬(PTH)
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결과적으로 alendronate와 같은 강력한 골흡수 억제제가 오히려 골 흡수를 억제하여 효과가 적은 것으로 판단되어 강력한 골흡수 억제제와 병행 투여는 피해야 할 것으로 생각된다. 이런 결과는 부갑상선 호르몬 제제를 사용하기 전에 강력한 골흡수 억제제를 사용한 경우에도 비슷하다. 부갑상선 호르몬의 치료 이전에 골흡수 억제제를 사용한 경우의 연구를 살펴보면 Raloxifene 혹은 alendronate를 18∼36개월 사용한 60∼87세 의 폐경 후 골다공증 여성에서 부갑상선 호르몬(1-34) 20μg를 18개월 투여후 요추 골밀도를 측정한 결과 Raloxifen (RLX) 군은 10.2%가 증가한 반면 alendronate (ALN) 군은 4.1% 증가가 관찰되었다.
14)따라서 부갑상 선 호르몬 투여 이전에 alendronate와 같은 강력한 골흡수 억제제를 사용한 경우에는 특히 초기 6개월 내에 그 효과가 억제되는 것으로 해석된다.
이러한 초기 억제 효과에 대한 대응 방법으로 Cosman 등
15)의 연구에 따르면 최소 1년 이상 alendronate 를 사용한 여성 골다공증 환자를 대상으로 하여 부갑상선 호르몬을 지속적, 주기적(3개월 간격)으로 투여 한 군과 alendonate만 투여한 군과의 비교결과 부갑상선호르몬을 투여한 군(매일 및 주기적 투여)에서 모두 의미 있는 척추골밀도의 증가를 보였다. 결과적으로 alendronate를 치료한 이후에 지속적으로 골다공증을 가진 환자에서 부갑상선호르몬을 주기적으로 투여하는 것도 매일 투여하는 것만큼 척추 골밀도를 의미 있게 증가시킨 것으로 나타나 비용면이나 편리성에서 더욱 연구가 필요하다.
부갑상선 호르몬의 치료는 2년간만 허용되므로 이후에 약제를 중단하면 골밀도의 감소가 예견되며, 따라 서 부갑상선 호르몬 중단 이후에 대한 연구가 많이 있다. 2년간의 부갑상선 호르몬의 치료가 끝나면 골밀도 는 서서히 감소되나, 치료 중단 후 척추 골절에 대한 효과
16)는 치료 중단 후 18개월까지 지속되었고, 비척추 골절 감소효과는
17)30개월까지도 유지되었다. 부갑상선 호르몬을 사용한(1-84, 100μg daily) 이후에 alndro- nate를 사용한 군과 하지 않은 군의 비교 연구에서 척추부위의 골밀도(quantitative CT)에서 alendronate 사용군 에서 31% 증가를 보였다(대조군은14%).
18)이러한 결과는 부갑상선 호르몬 치료 중단 후에 치료 선택이 매우 중요함을 내포하고 있다.
골절의 효과에 대한 성적을 바탕으로 hPTH (1-34) 20μg이 미국에서는 2년, 유럽에서는 18개월간 골다공 증의 치료에 사용하도록 권장하고 있다. 그러나, 부갑상선 호르몬에 과민 반응을 보이는 경우, 또는 성장하 는 어린이, 임신 및 수유부, 고칼슘혈증, 파제트병(Paget disease), 골의 악성종양, 뼈에 방사선 치료를 받은 사람 등은 부갑상선 호르몬의 치료를 하지 않아야 한다.
3. 부갑상선 호르몬의 부작용
경미한 부작용으로 오심, 두통, 어지러움 및 하지 동통이 관찰되며 일시적인 고칼슘혈증 및 고요산혈증이 나타날 수 있다. 부갑상선 호르몬의 독성 연구에서 생후 2개월의 rat에 부갑상선 호르몬(1-34) 5, 30, 75μg/kg 을 각각 2년간 사용한 실험에서 투여 용량에 비례하여 골육종(osteosarcoma)의 발생이 증가되었으나, 투여량 이 사람에 비해 각각 3, 20, 60배 정도 높은 양이었다. 따라서 사람에서의 골육종 발생은 나타나지 않을 것으로 생각된다.
결 론
노인 인구의 증가로 인해 골다공증은 사회적으로나 경제적으로 커다란 문제가 되고 있다. 그 동안 많은
골다골증 치료제가 사용되어 왔으나 사용 방법이 불편하고 대부분이 골 흡수 억제 효과만 있었다. 최근
개발되어 사용되고 있는 부갑상선 호르몬은 골밀도의 증가와 더불어 강력한 골절감소 효과를 동반하고
2007 대한임상노인의학회 추계학술대회
