비스포스포네이트 제제와 골다공증 치료

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순천향대학교 의과대학 산부인과학교실

이 해 혁

Bisphosphonates and Osteoporosis

Hae-Hyeog Lee

Department of Obstetrics and Gynecology, College of Medicine, Soonchunhyang University, Bucheon, Korea

The bisphosphonate class of drugs act to inhibit bone resorption by interfering with the activity of osteoclasts. Bisphosphonate was developed and marketed as an intervention to reduce vertebral and nonvertebral fractures in postmenopausal women.

Bisphosphonate associated osteonecrosis of jaw (ONJ) is associated with high-dose bisphosphonate therapy primarily in the oncology patient population. Prevention and treatment strategies are currently based on expert opinion and focus on maintaining good oral hygiene and conservative surgical intervention.

Currently, four bisphosphonates, 1) alendronate, 2) risedronate, 3) ibandronate, and 4) zoledronic acid, are approved in the United States. Alendronate, risedronate and ibandronate are oral agents, and ibandronate and zoledronic acid are intravenous drugs.

Key Words: Bisphosphonate, Osteoporosis, Menopause

1)평균 수명이 지속적으로 증가하고 있으며 통계청 발표 2006년 생명표에서 우리나라 여성의 기대 수명 이 82.36세로 발표되었다. 이처럼 급속히 고령 사회 에 접어들면서 노년기 건강에 대한 관심이 증가하고 있으며 특히, 골다공증 치료 및 예방에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. 그 동안 골다공증에 대한 여 러 약제들이 개발되어 사용되고 있으며 미국 식약청 에서도 약제에 대한 임상 연구가 진행되면서 지속적 으로 승인이 되고 있다.

논문접수일: 2009년 1월 10일, 심사일: 2009년 2월 2일 게재확정일: 2009년 3월 5일

책임저자: 이해혁, 순천향대학교 부천병원 산부인과 Tel: 011)273-7840, Fax: 02)6008-6874 E-mail: [email protected], [email protected]

그 중 비스포스포네이트 제제가 골다공증 약제로 최근 많이 처방되고 있는데, 임상에서 가장 많이 사 용되고 있고, 미국 식약청에서 승인된 알렌드로네이 트, 리제드로네이트, 이반드로네이트와 졸레드로네 이트에 대해서 살펴보기로 한다.

본 론

비스포스포네이트는 뼈의 무기질에 결합을 하여 파골세포에 영향을 준다. 비스포스포네이트는 골흡 수되는 부위에 농축되고 골흡수 동안에 분비되고 세 포 내 흡수된다. 결과적으로 골흡수 능력을 저하시 킨다. 비스포스포네이트 제제는 생체 이용률 (bio- availability)이 낮다.

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1. 알렌드로네이트

작용 기전으로는 다른 비스포스포네이트 제제와 동일하게 골흡수억제 (antiresorptive, anticatabolic) 작 용을 하며 미국 식약청 (FDA)에서 폐경 후 골다공증 의 예방과 치료, 스테로이드유발성 골다공증 (gluco- coticoid induced osteoporosis; GIO)과 남성골다공증 치료제로 승인되고 있다. 우리나라에 발매되고 있는 용량으로는 매일 복용하는 10 mg, 일주일에 한 번 복용하는 약제로는 70 mg 제제로 포사맥스 70^Ⓡ이 있으며, 알렌드로네이트 70 mg과 비타민 D3 2,800 IU 와 혼합되어 있는 포사맥스-플러스^Ⓡ제제와 비타민 D3 5,600 IU가 혼합되어있는 포사맥스-플러스-D^Ⓡ가 발매되고 있다.

골밀도에 미치는 영향에 관해서는 Fracture Inter- vention Trial-I (FIT-I)¹과 Fracture Intervention Trial-II (FIT-II)²에서 골밀도를 증가시킨다고 하였고 FIT I에 서는 3년간 치료했을 때 요추 골밀도를 6.2% 증가시 키며, FIT II에서는 4년간 치료했을 때 위약군에 비 하여 요추 골밀도를 6.6% 증가시킨다고 하였다. 대 퇴골밀도의 경우 FIT I의 경우 3년간 치료했을 때 위약군에 비해 4.7% 증가하였으며, FIT II에서는 4 년간 치료했을 때 위약군에 비해 대퇴 골밀도를 5.0% 증가시켰다.

골대사의 생화학적 지표는 감소하며 골절에 대한 효과는 척추골절, 고관절 골절, 비척추 골절이 감소 한다. 일주일에 한 번 복용하는 제제는 매일 복용하 는 제제와 골밀도에서 동일한 효과가 있다³. 비스포 스포네이트에 대한 장기간 연구로는 알렌드로네이 트 제제가 10년 효능에 대한 연구가 있으며, 척추골 밀도는 기저치에 비해 13.7%로 통계학적으로 유의 하게 증가되었고, 대퇴골밀도는 6.7% 정도 기저치에 비해 유의하게 증가되었다⁴. 또한 10년간 알렌드로 네이트를 투여한 군과 5년 사용하고 5년 중단한 군 에 대한 연구에서는 10년간 알렌드로네이트를 사용 했을 때 골절위험이 증가하지 않는 안정성이 확인되 었다. 5년간 알렌드로네이트를 사용하고 나서 5년간 중단한 경우 즉, 10년째 되었을 때 골밀도가 여전히 치료 전보다 증가되어 있는 양상을 보였으며 골교체 율은 감소된 상태를 유지하고 있었다. 또한 비척추

골절 위험도도 증가하지 않았다. 하지만 5년간 복용 후 5년간 중단했을 경우 척추 골절의 위험성이 증가 되었다. 기존에 척추골절이 있는 폐경 여성이나 척 추 골밀도가 매우 낮은 폐경 여성과 같이 척추 골절 의 위험성이 있는 여성에서는 약제를 중단하지 않고 지속적으로 투여하는 것이 이득이 될 수 있다⁵.

2. 리제드로네이트

우리나라에는 매일 경구로 복용하는 5 mg, 일주일 에 한 번씩 복용하는 35 mg, 한 달에 한 번 복용하는 150 mg 경구 제제가 발매되고 있다. 작용기전으로는 다른 비스포스포네이트 제제와 동일하게 골흡수억 제 (antiresorptive, anticatabolic) 작용을 하며 미국 식 약청에서 폐경 후 골다공증의 예방과 치료, 스테로 이드유발성 골다공증 (glucocorticoid induced osteoporosis; GIO)의 예방과 치료 그리고 남성 골다공증 치 료제로 승인되고 있다. 상품명으로는 악토넬^Ⓡ로 시 판되고 있다.

골밀도에 미치는 영향에 대해서는 척추 골밀도는 VERT-NA6 연구에서 3년간 치료했을 때 위약군에 비해 4.3% 증가하였고, VERT-MN⁷ 연구에서는 위약 군에 비하여 5.9% 증가하였다. 대퇴 골밀도는 3년간 치료했을 때 VERT-NA에서는 위약에 비해 2.8% 증 가하였는데 VERT-MN에서는 위약에 비해 3.1% 증 가하였다.

골대사의 생화학적 지표는 감소하며 골절에 대한 효과는 척추 골절, 대퇴 골절, 비척추 골절이 감소한 다^6-8. 일주일에 한 번 복용하는 제제는 매일 복용하 는 제제와 골밀도에서 동일한 효과가 있다⁹.

복용 방법은 아침에 금식한 상태로 물을 한 컵 이상 마시면서 복용을 해야 하며, 약 복용 후 30분간은 식사 를 해서는 안 되며 몸을 똑바로 세우고 있어야 한다.

3. 이반드로네이트

이반드로네이트의 작용 기전으로는 다른 비스포 스포네이트 제제와 동일하게 골흡수 억제 (antiresorptive, anticatabolic) 작용을 하며 미국 식약청에서 폐경 후 골다공증의 예방과 치료제로 승인되어 있 다. 우리나라에서는 한 달에 한 번 경구로 복용하는 제제와 3개월에 한 번씩 투여하는 정맥주사제로 발

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매되고 있다.

골밀도에 미치는 영향에 대해서는 척추 골밀도는 3년간 치료했을 때 위약군에 비하여 6.5% 증가하였 으며 대퇴 골밀도의 경우 3년간 치료했을 때 위약군 에 비해 2.8% 증가하였다. 골대사의 생화학적 지표 는 감소하며 골절에 대한 효과는 척추 골절을 감소 시키나 대퇴 골절이나 비척추 골절에 감소에 대해서 는 증명되지 않았다¹⁰.

한 달에 한 번 복용하는 것이 매일 복용하는 것과 같은 효과를 갖고 있다. 복용 방법은 아침에 금식한 상태로 물을 한 컵 이상 마시면서 복용을 해야 하며, 약 복용 후 30분간은 식사를 해서는 안 되며 몸을 똑바로 세우고 있어야 한다. 이반드로네이트 3 mg 주사제는 15～30초 동안 주사한다. 상품명으로 본비 바^Ⓡ로 발매되고 있다.

4. 졸레드로네이트

졸레드로네이트의 작용기전으로는 다른 비스포스 포네이트 제제와 동일하게 골흡수억제 (antiresorptive, anticatabolic) 작용을 하며 미국 식약청에서 폐 경 후 골다공증의 치료제로 승인되어 있다. 우리나 라에서는 1년에 한 번씩 투여하는 정맥주사제로 발 매되고 있다.

골밀도에 미치는 영향에 대해서는 척추 골밀도는 3년간 치료했을 때 위약군에 비하여 7% 증가하였으 며 대퇴 골밀도의 경우 3년간 치료했을 때 위약군에 비해 4% 증가하였다. 골대사의 생화학적 지표는 감 소하며 골절에 대한 효과는 척추골절을 감소시키며, 대퇴 골절이나 비척추골 골절도 감소한다¹¹.

정맥 주사 시 15분 이상에 걸쳐 투여되어야 하며, 감기 몸살 증상과 같은 급성 반응이 발생할 수 있다.

상품명으로 아클라스타^Ⓡ로 발매되고 있다. 하지만 아직까지 우리나라에서는 건강보험에 급여 적용을 받지 못하고 있다.

5. 투여 방법

경구용 비스포스포네이트의 복용 시 주의 사항은 아침 공복 시 복용을 하고 충분한 양의 물과 같이 복용을 해야 하는데 우유나, 주스, 보리차 등과 복용 을 할 경우 비스포네이트 복용 후 흡수가 방해될 수

도 있으므로 피해야 한다. 또한 복용 후 30분에서 1 시간 동안 눕지 않아야 한다.

주사용 비스포스포네이트 사용 방법은 정확한 혈 관 주사 위치를 확인 후 주입해야 하며 정맥 주사 시 정해진 시간에 맞추어 일정한 속도로 주입해야 한다. 혈관 외로 유출 시 피부괴사나 정맥염 등이 발 생할 수 있으므로 주의해야 한다. 이때 충분한 수분 공급을 해야 한다. 이반드로네이트 주사제는 3개월 에 한 번씩 정맥주사를 하는데 15～30초 동안 정맥 투여한다. 또한 졸레드로네이트 주사제는 15분 이상 정맥주사 한다.

6. 턱부위의 골괴사 (Osteonecrosis of the jaw;

ONJ)

최근 비스포스포네이트제 투약과 관련된 턱부위 의 골괴사가 보고되고 있다. 대부분의 경우 하악에 발생을 하며 드물게 상악에도 발생하기도 한다. 치 아발치 후 혹은 턱 뼈의 손상과 관련성이 있는데, 적 절한 기간 내 치유가 되지 않는 경우를 말한다. 염증 이 발생할 수 있으며, 통증을 동반하기도 한다.

매우 드물게 발생을 하는데, 발생하는 경우 악성종 양 환자에서 동반한 것으로 보이며, 극히 드물게 비 스포스포네이트를 복용하는 페이젯 병 혹은 골다공 증과 같은 양성 질환에서도 발생이 보고되고 있다.

최근까지 보고된 것을 보면, 95%는 파미드로네이 트 혹은 졸레드로네이트 정맥주사제 투여를 받은 암 환자에서 발생하였다. 매우 드물었지만 골다공증의 예방 및 치료를 위해 알렌드로네이트 혹은 리제드로 네이트를 경구 투여받은 경우에서도 보고되었다.

턱부위의 골괴사가 발생한 경우 주의 깊은 구강 관리를 하여야 하며, 항생제 사용, 매일 항생제 용액 으로 구강세정을 한다. 몇몇 치과의사들은 치아발치 혹은 임플란트 수술 전 후에 일정 기간 (약 1～2개 월) 비스포스포네이트 사용을 중단하라고 권고한다 는 보고가 있다. 하지만 이렇게 하는 것이 필요한지 아닌지에 대해서는 지금까지 명확한 근거는 없지만, 미국 골다공증재단 (National Osteoporosis foundation;

NOF)에서는 비스포스포네이트를 복용하는 환자가 뼈를 포함한 치과 수술이 계획되어 있다면 시술 직 전부터 국소 치유가 될 때까지는 비스포스포네이트

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Table 1. U.S. FDA approved bisphosphonates

Medication Postmenopausal osteoporosis Glucocorticoid induced osteoporosis Male osteoporosis Prevention Treatment Prevention Treatment Treatment Alendronate

Risedronate Ibandronate Oral Intravenous Zoledronate

○

Table 2. Summary of fracture risk reduction in post- menopausal osteoporosis

Medication Spine fracture Hip fractureNon-vertebral fracture Alendronate

Risedronate Ibandronate Zoledronic acid

○

휴약을 고려할 수 있다고 하였다. 또한 미국 골다공 증재단에서는 비스포스포네이트를 복용하는 환자들 은 구강 위생에 신경을 써야 하며, 규칙적인 구강검 사를 받으라고 장려하고 있다.

6. 우리나라의 건강보험 적용

다음과 같은 기준으로 투여 시 요양 급여를 인정 하고, 허가 사항 범위지만 인정 기준 이외에 투여하 는 경우에는 약값 전액을 환자가 부담하도록 되어 있다. 칼슘 및 에스트로겐 제제 등의 약제는 골밀도 검사 상 같은 성, 젊은 연령의 정상치보다 1 표준편 차 이상 감소된 경우 (T-score <-0.1) 투여함을 원칙 으로 한다. 이 경우 골밀도 검사 결과지를 첨부할 필 요는 없는 것으로 되어 있다.

비스포스포네이트 제제, 비스포스포네이트와 비 타민 D3의 복합제, 칼시토닌, 랄록시펜, 활성형 비타 민 D3 등의 약제는 골밀도 검사에서 같은 성, 젊은 연령의 정상치보다 3 표준편차 (QCT의 경우 110 mg/cm³ 이하) 이상 감소된 경우 (T-score ≤-3.0)에 골밀도검사 결과지를 첨부하였을 경우에만 건강보 험 급여하되, 약제들의 투여기간은 6개월 정도 투여

함을 원칙으로 하며, 이후에도 계속적으로 약제의 투여가 필요한 경우는 사례별로 검토하여 급여한다 고 되어 있다. 1년에 한 번씩 정맥 주사하는 졸레드 로네이트 제제는 아직 우리나라 건강보험에 급여되 지 않고 있다.

골다공증 치료제에는 호르몬요법과 비호르몬요법 이 있으며 호르몬 요법과 비호르몬요법 간 병용투여 는 인정하지 않으며, 다만 칼슘 제제와 호르몬요법 의 병용, 칼슘 제제와 비호르몬요법의 병용, 알렌드 로네이트 5 mg과 칼시트리올 0.5μg과 병용하는 경 우는 급여로 인정하고 있다. 특정 소견 없이 단순히 골다공증 예방 목적으로 투여하는 경우에는 비급여 대상으로 규정되고 있다.

단순 X-선 촬영은 골다공증성 골절이 확실히 있는 경우를 제외하고는 단순 X-선 촬영은 골다공증 진단 에 사용해서는 안 된다고 규정되어 있다.

결 론

이상과 같이 비스포스포네이트 제제에 대해서 알 아보았다 (Table 1, 2). 앞으로도 골다공증에 의한 골 절방지 효과가 크고 안전성이 있으며 장기간 사용했 을 경우에도 부작용이 훨씬 적은 약제들이 개발되기 를 기대해 본다.

국 문 초 록

비스포스포네이트 제제는 파골세포의 활성을 방 해하여 골흡수를 저해하는 약제이다. 비스포스포네 이트 제제는 폐경 여성에서 척추 골절 및 비척추 골

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절 감소시키는 목적으로 개발되어 왔고, 발매되고 있다. 비스포스포네이트 제제의 아주 드물지만 심각 한 부작용은 턱부위의 골괴사가 있는데 이것은 대부 분의 경우 종양환자에서 고용량의 비스포스포네이 트제제를 사용했을 때 생길 수 있다. 이를 예방하기 위해서는 구강 위생과 적절한 치과 치료가 필요하 다. 최근까지 비스포스포네이트 제제는 1) 알렌드로 네이트, 2) 리제드로네이트, 3) 이반드로네이트 그리 고 4) 졸레드로네이트 제제들이 미국 식품의약청으 로부터 승인되어 사용되고 있다. 경구제제는 알렌드 로네이트, 리제드로네이트와 이반드로네이트 제제 가 있고 정맥주사제로는 이반드로네이트와 졸레드 로네이트 제제가 사용되고 있다.

중심단어: 비스포스포네이트, 골다공증, 폐경

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