The Association between Serum Ferritin and Menstrual Irregularity in Female Adults in Korea

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서 론

생리불순(menstrual irregularity)은 청소년기, 가임기 여성에서 흔 하게 나타날 수 있는 증상이며 다수의 여성이 겪는 증상이다.^1-3) 가임 기 여성은 흔하게 생리불순을 겪게 되며, 사춘기 여성의 약 33% 가량 이 불규칙한 생리주기를 보인다는 보고가 있는 만큼^1,4) 생리불순은 여성 건강과 밀접한 연관이 있다.

성인 여성의 생리불순은 다양한 원인에 의해 발생하는데, 사춘기 여성의 경우 시상하부-뇌하수체-난소 축의 미성숙에 기인할 수 있

다.³⁾ 임신과 모유수유, 극심한 다이어트 등으로 인한 체중변화, 다낭 성 낭포 증후군(polycystic ovary syndrome, PCOS)이나 골반염(pelvic inflammatory disease)과 같은 여성 질환 등 다양한 원인이 생리불순 을 유발한다는 보고가 있기 때문에 이에 대한 관심이 필요하다.^5,6) 하 지만 여성 질환과 생리불순의 연관성에 대한 연구가 진행되었음에 도 이와 관련된 검사 수치에 대한 제안은 부족하다 할 수 있다.

페리틴은 체내 저장철을 나타내는 지표로 체내 철 항상성을 조절 하는 세포내 단백이다.⁷⁾ 철은 낮은 반응성의 유리 라디컬을 높은 반 응성의 유리 라디컬로 전환시킬 수 있으며, 이러한 촉매 작용은 조직

Received June 27, 2017 Revised October 20, 2017 Accepted October 24, 2017

Corresponding author Do-Hoon Kim Tel: +82-31-412-4261, Fax: +82-31-412-5364 E-mail: [email protected]

ORCID: http://orcid.org/0000-0001-7421-4501

This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons At- tribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Original Article

https://doi.org/10.21215/kjfp.2018.8.4.530 eISSN 2233-9116

Korean J Fam Pract. 2018;8(4):530-534

Korean Journal of Family Practice

KJFP

한국 성인 여성에서 혈청 페리틴과 생리불순의 연관성

김동원

¹

, 김도훈

^1,

*, 이승현

¹

, 이청우

¹

, 김현정

¹

, 박수경

¹

, 설다은

¹

, 박주현

¹

, 김신혜

¹

, 최문영

¹

, 정진형

²

, 한경도

²

1고려대학교 의과대학 안산병원 가정의학교실, ²가톨릭대학교 의학통계학과

The Association between Serum Ferritin and Menstrual Irregularity in Female Adults in Korea

Dong-Won Kim¹, Do-Hoon Kim^1,*, Seung-Hyun Lee¹, Chung-Woo Lee¹, Hyonchong Kim¹, SooGyeong Park¹, Da-Eun Seul¹, Joo-Hyun Park¹, Shinhye Kim¹, Moonyoung Choi¹, Jin-Hyung Jung², Kyungdo Han²

1Department of Family Medicine, Ansan Hospital, Korea University College of Medicine, Ansan; ²Department of Biostatics, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea

Background: Menstrual irregularity is common in women of reproductive age. High serum ferritin is an inflammatory marker and is associated with metabolic diseases and an iron overload. We investigated the relationship between menstrual irregularity and serum ferritin levels in adult Korean women.

Methods: We analyzed data from the Korean National Health and Nutrition Examination Survey between 2010 and 2012. We investigated 4,619 premenopausal women aged between 19 and 54 years (excluding pregnant women). All women completed a self-administered questionnaire to determine menstrual irregularity. Multivariate logistic regression analysis was performed using ferritin as a covariate to investigate the relationship between menstrual irregularity and serum ferritin levels.

Results: In the present study, Korean women with high serum ferritin levels showed a high odds ratio for menstrual irregularity. Analysis of the prevalence of menstrual irregularity on the basis of the quartiles of serum ferritin levels showed an increased prevalence of menstrual irregularity in the presence of high serum ferritin levels.

Conclusion: Menstrual irregularity in Korean women is associated with increased serum ferritin levels.

Keywords: Menstrual Cycle; Ferritins; Polycystic Ovary Syndrome; Metabolic Syndrome

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김동원 외. 한국 성인 여성에서 혈청 페리틴과 생리불순의 연관성 Korean Journal of Family Practice

KJFP

의 손상을 유발한다.^8,9) 이러한 페리틴의 급성 반응과 관련해 기존에 진행된 생리불순과 대사증후군,¹⁰⁾ 다낭성 낭포 증후군(PCOS)^5,11)에 대한 연구 결과가 보고되어 있다. 생리불순이 대사성 질환 및 여성 질환과 관련이 있다는 점에서 페리틴 수치와 생리불순의 연관성을 살펴보는 것에는 의미가 있다.

이에 본 연구는 한국 성인 여성의 생리불순과 혈중 페리틴 농도의 연관성에 대해 알아보고자 하였다.

방 법

1. 연구 대상자

제 5기(2010–2012년) 국민건강영양조사 결과 자료를 이용하였다.

국민건강영양조사의 목표 모집단은 양로원, 군대, 교도소 등에 입소 한 자와 외국인을 제외한 대한민국 거주중인 모든 국민이다. 이 조 사는 시·도, 동·읍·면, 주택 유형을 기준으로 계층화 후 표본 조사 구를 추출, 표본 조사구 내에서 계통 추출 방법으로 조사구 당 20개 의 최종 조사 대상 가구를 추출, 전국 약 11,500가구, 만 1세 이상 가 구원 전체를 조사대상으로 2010년 1월부터 2012년 12월까지 진행하 였다.

본 연구의 대상은 제 5기 전체 참여자 25,534명 중 19세 이상 여성 참여자 11,138명을 우선 선정하였다. 이중에서 폐경이 되거나 55세 이상인 6,515명을 제외하였고, 임신중인 자 2명 및 결측 치가 있는 2 명을 제외하여, 최종 4,619명이 연구 대상자로 선정되었다.

모든 대상자는 연구에 대한 서면사전동의서를 작성하였으며, 이 는 질병관리본부 산하감시위원회의 검토 하에 이루어졌다.

2. 사회인구 통계학 및 생활양식 변수

본 연구에서 나이, 음주, 흡연, 운동, 체질량지수(body mass index, BMI), 가계소득, 대사증후군, 스트레스, 출산 경험, 비타민 D 수치를 교란 변수로 고려하였다. 성별, 나이는 자가 설문지를 통해 조사하였 고 만 19세 이상을 성인으로 분류하였다. 설문 한 달 이내 음주 여부 로 음주자와 비음주자를 구분하였으며 흡연자와 비흡연자는 현재 흡연 여부로 구분하였다. 규칙적 운동에 대하여 국제신체활동량 질 문지(International Physical Activity Questionnaire, IPAQ)를 이용, 중등 도 운동을 30분간 주 5회 이상 또는 격렬한 운동을 20분간 주 3회 이 상 하는 것으로 정의하였다.¹²⁾ 월 가계소득은 사분위로 구분하였으 며, 교육 수준은 구두 질문을 통한 면접 조사를 통해 고등학교 졸업 이상과 미만으로 구분하였다.

생리 주기도 자가 설문지를 이용해 조사하였으며, 규칙적 생리, 3 개월 이내 주기의 불규칙 생리와 3개월 이상 주기의 불규칙 생리로

분류하여 대상자에게 질문하였다. 그 중 3개월 이내 주기 혹은 3개 월 이상 주기의 불규칙 생리를 생리불순으로 정의하였다.^13-15)

3. 신체 계측 지수 및 혈액 검사

직립 자세로 신발을 벗은 상태로 0.1 cm까지 신장을 측정하였으 며, 체중은 가벼운 옷차림으로 0.1 kg까지 측정했다. 체질량지수 (BMI)는 체중(kg)을 신장(m)의 제곱으로 나누어 계산하였다. 허리 둘레는 측정자가 대상자의 측면에서 최하위 늑골 하부와 골반 장골 능과의 중간부위에서 호기시에 측정하였다. 혈압은 수은 혈압계를 이용하여 5분 이상 휴식을 취한 상태에서 우완에서 3회 측정하여 두 번째와 세 번째 측정치의 평균 값을 최종적으로 기술하였다.

혈액 검사를 통해 수집된 혈중 지질농도(총 콜레스테롤, 고밀도지 단백[high- density lipoprotein, HDL] 콜레스테롤, 저밀도지단백[low- density lipoprotein, LDL] 콜레스테롤, 중성지방), 페리틴, 공복 혈당, 비타민 D 수치가 연구 자료로 포함되었다. 혈액 채취는 최소 8시간 이상 금식 상태에서 시행하였다.

4. 통계적 분석

국민건강영양조사는 층화 집락 계통 추출법에 의한 자료이므로 건강 설문, 검진 가중치를 이용한 분석을 시행하였다. 연구 대상자의 생리불순 유무에 따른 기본 특성 차이는 평균과 표준편차, 또는 비 율(%)를 사용해 나타내었고, 연속형 변수의 경우 T 검정, 범주형 변 수의 경우는 카이 제곱 검정을 이용하였다. 혈청 페리틴 수치는 측정 값에 따라 사분위수(quartile)로 나누어 범주화하였으며, 중성 지방 과 혈청 페리틴 수치는 정규성을 위해 로그 변환을 하여 통계 분석 에 이용하였다. 기저 페리틴 수치와 생리불순의 연관성에 대해 알아 보기 위해 연령, 알콜 섭취, 흡연력, 신체 활동, 체질량지수, HDL 콜레 스테롤, LDL 콜레스테롤, 중성 지방, 허리둘레, 고혈압에 대해 보정 후 다변량 로지스틱 회귀분석을 시행하여 교차비(odds ratio, OR)와 95% 신뢰구간(confidence interval, CI)을 구하였다. 본 연구의 모든 통 계적 분석은 SAS version 9.3 windows (SAS Institute, Cary, NC, USA)을 이용하였다. 모든 분석에 대해 P-value<0.05를 통계적 유의수준으로 설정하여 양방향 검정을 시행하였다.

결 과

1. 대상자의 일반적 특성

Table 1은 총 4,619명 대상자들의 기본적 특성을 나타낸다. 생리불 순이 없는 대상자는 3,970명(85.9%)이었으며, 생리불순에 해당하는 대상자는 649명(14.1%)이었다. 평균 나이는 각각 35.5±0.2세, 35.1±0.5

Original Article

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Dong-Won Kim, et al. Serum Ferritin and Menstrual Irregularity in Female Adults in Korea

KJFP

세였다. 생리불순 군은 생리불순이 없는 군과 비교하여 체질량지수, 복부 둘레, 총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, 중성지방, 페리틴, 스트 레스가 통계적으로 유의하게 높았고(P<0.05) 반면에 비타민 D는 통 계적으로 유의하게 낮은 결과를 보였다(P<0.05).

2. 페리틴 4분위에 따른 생리불순의 유병률 비교

생리불순과 페리틴 수치간의 연관성을 알아보기 위해 페리틴 수 치에 따라 4등분한 사분위수 군에 대해 다변량 로지스틱 회귀분석 을 시행하였고, 그 결과를 Table 2에 제시하였다. Model 1에는 연령, 체질량지수에 대해 보정한 OR을 나타내었고, Model 2에는 연령, 체 질량지수, 흡연, 음주, 규칙적 운동, 월간 수입, 대사증후군, 스트레 스, 출산경험, Vitamin D 에 대해 보정을 시행한 adjusted OR를 제시 하였다. Model 1에서는 페리틴이 높은 3분위(OR 1.394, 95% CI 1.023

to 1.901)와 4분위 그룹(OR 2.129, 95% CI 1.581 to 2.867)에서 생리불순 의 교차비가 유의하게 높았으나, 교란변수를 모두 보정한 후에는 페 리틴이 가장 높은 4분위 그룹에서만 생리불순의 교차비가 유의하 게 높게 나타났다(OR 2.023, 95% CI 1.496 to 2.736).

Figure 1에서는 혈청 페리틴 4분위에 따라 생리불순을 겪는 대상 자를 100분위(%)로 표현하였다. 그래프를 통해 페리틴 수치가 높을 수록 생리불순을 겪는 비율이 높아지는 경향을 보이며, P for trend<0.0001로 통계적으로 유의한 경향성을 확인할 수 있었다.

고 찰

본 연구 결과에서 페리틴 수치가 높은 한국 성인 여성의 경우 생 리불순을 겪는 비율이 높은 것으로 나타났다. 페리틴 상승은 대사 Table 1. Baseline characteristics according to menstrual irregularity

Characteristic Menstual irregularity

No (n=3,970)

Menstual irregularity

Yes (n=649) P-value^*

Age (y) 35.5±0.2 35.1±0.5 0.495

Body mass index (kg/m²) 22.5±0.1 23.2±0.2 0.001

Waist circumference (cm) 74.6±0.2 76.4±0.5 <0.001

Systolic blood pressure (mmHg) 108.9±0.3 109.5±0.6 0.311

Diastolic blood Pressure (mmHg) 72.1±0.2 72.1±0.5 0.889

Fasting blood glucose (mg/dL) 91.1±0.3 91.6±1.0 0.621

Total cholesterol (mg/dL) 179±0.7 182.9±1.6 0.026

Low-density lipoprotein cholesterol (mg/dL) 57.3±0.2 106.7±1.4 0.011

High-density lipoprotein cholesterol (mg/dL) 57.3±0.2 56.3±0.6 0.118

Triglyceride (mg/dL)^‡ 80.8 (79.2–82.4) 86 (81.5–90.6) 0.029

Ferritin (ng/dL)^‡ 20.2 (19.4–21) 26.2 (23.9–28.7) <0.0001

Vitamin D 15.3±0.1 14.9±0.2 0.049

Smoker 0.309

Current smoker 7.5 (0.6) 9.6 (1.4)

Ex-smoker 4.9 (0.4) 4.4 (1)

Non-smoker 87.6 (0.7) 86 (1.6)

Exercise^† 17 (0.8) 17.8 (1.8) 0.690

Monthly income (lowest quartile) 8.6 (0.7) 8.5 (1.4) 0.952

Stress (yes) 32.2 (0.9) 40.2 (2.2) <0.001

Menstrual duration 52.6 (1) 48.4 (2.6) 0.113

Data are presented as mean±standard error (SE) or weighted percentage (SE).

*P-values were obtained by χ² test or Student’s t-test. ^†Physical activity was defined using the International Physical Activity Questionnaire. The regular exercise group in- cluded subjects who exercised moderately more than five times a week for 30 minutes per session or those who exercised intensively more than three times a week for 20 minutes per session. ^‡Geometric mean (95% confidence interval). We defined ‘low education’ as a duration of education of ≤9 years.

Table 2. Correlation of menstrual irregularity with quartiles of serum ferritin level

Model Ferritin level

Q1 Q2 Q3 Q4 P-value

Model 1 1 (reference) 1.353 (0.975–1.878) 1.394 (1.023–1.901) 2.129 (1.581–2.867) <0.0001

Model 2 1 (reference) 1.339 (0.96–1.869) 1.357 (0.987–1.866) 2.023 (1.496–2.736) <0.0001

Values are presented as odds ratio (95% confidence interval).

Model 1: adjusted for age, sex. Model 2: adjusted for age, sex, drink, smoke, exercise, body mass index, high-density lipoprotein-cholesterol, low-density lipoprotein- cholesterol, triglyceride, waist circumference, hypertension.

(4)

김동원 외. 한국 성인 여성에서 혈청 페리틴과 생리불순의 연관성 Korean Journal of Family Practice

KJFP

성 질환, 염증성 질환, 간 손상, 악성 종양 등의 다양한 원인에 기인할

수 있다.^6,16,17) 이에 본 연구는 페리틴 수치와 생리불순 사이의 연관성

이 존재할 수 있다는 점에 주목하였다.

생리불순은 단순히 불규칙한 생기 주기를 뜻하는 것이 아닌 특정 원인에 의한 신체 상태를 의미한다. 생리 주기의 불규칙성은 다양한 원인에 기인하며, 페리틴 상승을 유발하는 원인 또한 철분 과다 이외 에 다양하다.¹⁸⁾ 앞서 기술한 다양한 원인들 중에서도 혈청 페리틴 상 승과 생리불순의 연관성을 유추해 볼 수 있는 몇 가지 선행 연구 결 과들이 있다. 철(iron)은 전이금속(transitional metal)으로 비 반응성 의 자유기를 반응성 자유기로 변화시켜 산화 자유기(hydroxyl radi- cal)를 만든다. 이 산화 자유기는 단백질, 지방으로 이루어진 세포막 과 DNA 손상을 일으켜 조직손상을 유발하고 인슐린 저항을 증가시

킨다.^8,19) 더불어 과도한 철이 간, 근육, 췌장에 축적되면서 기관 특이

적인 산화손상을 유발한다. 이러한 손상 기전은 생리불순의 유발 원 인이 될 수 있는 다낭성 낭포 증후군과 페리틴 상승이 연관성을 지 닐 수 있음을 보여준다.^5,10) 또한, 혈청 페리틴은 급성기 반응 물질로 체내 염증 반응이 있을 시 증가하게 된다.²⁰⁾ 골반염과 같은 급성 염증 반응은 페리틴 수치 상승과 연관이 있을 수 있으며⁶⁾ 이러한 신체 상 태는 생리불순을 유발할 수 있다. 또한, 비만과 월경통의 관련성에 대한 선행연구²¹⁾에서 체질량지수와 월경통은 U-shape 형태의 연관 성을 보인다는 연구 결과도 존재한다.²²⁾ 다낭성 낭포 증후군 뿐 아니 라 비만 역시 혈청 페리틴 상승과 연관성이 존재하며 대사증후군 같 은 대사 이상 역시 생리불순과의 연관성이 존재할 수 있다는 연구 결과들도 있다.¹⁴⁾ 대사성 질환이나 당뇨 전 단계와 같은 신체 상태가 혈청 페리틴 수치 상승과 통계적 연관성이 존재한다는 기존의 연구 결과¹⁶⁾를 통해 혈청 페리틴 수치 상승이 생리불순과도 연관이 있을 수 있음을 추론할 수 있다.

신체적 상태가 아닌 정신적인 상태 또한 생리불순에 영향을 줄 수

있다. 내인성 혹은 외인성 스트레스는 코르티코트로핀 분비 호르몬 또는 부신피질 자극호르몬 등의 신경내분비적 반응,^23,24) 난포자극 호르몬과 황체형성 호르몬 분비 기능의 장애 등을 유발하여²⁵⁾ 생리 불순을 초래할 수 있다. 이러한 스트레스 상태는 심리적 요인 뿐 아 니라 외상이나 전신 염증 반응 등의 질병과 관련한 신체 상태 하에 서도 분비가 일어날 수 있으며, 이는 혈청 페리틴 농도 증가와도 연관 되어 있을 수 있다.

본 연구에는 몇 가지 제한점이 존재한다. 첫 번째로 본 연구는 단 면 연구이므로 혈청 페리틴 증가와 생리불순이 연관있음을 보여줄 수는 있지만, 그 인과관계를 설명하기 어렵다는 단점을 지닌다. 따라 서 향후 추가적으로 대규모 인구 집단을 대상으로 한 전향적인 연구 를 통해 혈청 페리틴 상승과 생리불순 발생 기전과의 관련성에 대한 연구가 이뤄져야 할 것이다. 두 번째는 호르몬 검사나 초음파 검사 등을 통해 내분비 질환이나 악성종양 등의 가능성을 대상자에서 배 제하지 못해 교란인자로 작용할 수 있다는 점이다. 마지막으로 혈청 페리틴 수치가 체내 철 저장량과 관계 없이 변화할 수 있는 경우를 배제하기 위해 병력 자료와 혈액 검사 수치를 최대한 참고하였으나 검사 및 설문 항목이 제한적이며 C-reactive protein, 자가면역 질환 병 력 등에 대한 참고가 어려워 페리틴 수치에 영향을 줄 수 있는 모든 혼란 변수를 배제하였다 하기 어렵다. 이러한 제한점에도 불구하고 본 연구는 국민건강영양조사라는 대규모의 국가적 대표 데이터를 근거로 다단계확률 표본설계를 통해 시행한 대단위 단면연구라는 점에서 의의가 있다. 또한, 인구학적 요인과 생활양식 요인에 대한 보 정, 체질량지수와 대사증후군과 관련된 인자를 보정하였음에도 생 리불순과 페리틴 수치의 연관성을 보여주었다는 점에서 가치가 있 다.

결론적으로 한국 성인 가임기 여성에서 페리틴 수치상승은 생리 불순과 연관성이 있었다. 향후 생리불순과 페리틴 수치 간의 연관성 을 설명하는 기전을 알아내기 위한 추가적 연구가 필요할 것으로 사 료되며, 임상적으로 생리불순이라는 월경 이상이 페리틴 상승을 통 해 다양한 신체대사 이상과 관련되었을 가능성에 대한 관심과 주의 가 필요하겠다.

요 약

연구배경:

생리불순은 가임기 여성에서 흔하게 나타날 수 있는 증 상이며, 페리틴 은 철분 과다 이외에도 급성 염증 반응과 대사성 질 환 등을 반영한다. 본 연구는 한국 성인 여성의 생리불순과 페리틴 수치의 연관성에 대하여 연구하였다.

방법:

제 5기 국민건강영양조사에서 19세 이상 55세 미만 폐경 전 여

Percentage

Q1 25

20

15

10

5

0

Once in 3 months

No menstruation over 3 months P for trend<0.0001

Q2 Q3 Q4

Figure 1. Percentage of menstrual irregularity by ferritin level quartile.

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Dong-Won Kim, et al. Serum Ferritin and Menstrual Irregularity in Female Adults in Korea

KJFP

성 중 임신여성을 제외하고 최종 4,619명이 본 연구 대상으로 포함되 었다. 생리불순 여부에 대해 대상자들에게 직접 자가 설문조사를 실 시하였으며, 생리불순과 페리틴 수치와의 연관성을 알아보기 위해 페리틴을 공변량으로 하여 다변량 로지스틱 회귀분석을 시행하였 다.

결과:

제 5기 국민건강영양조사를 이용한 본 연구에서 높은 혈청 페 리틴 수치를 보이는 한국 가임기 여성의 경우 생리불순에 대한 높은 교차비를 보였으며, 페리틴 수치 4분위에 따른 생리불순의 유병률 분석에서 높은 페리틴 수치에 따라 유병률이 증가하는 경향성을 확 인하였다.

결론:

한국 가임기 여성의 생리불순은 페리틴 상승과 연관이 있다.

중심단어:

생리불순; 페리틴; 다낭성낭포증후군; 대사증후군

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