대한소화기학회지 2003;42:195-203
1)
접수: 2003년 2월 22일, 승인: 2003년 7월 18일
연락처: 김나영, 463-707, 경기도 성남시 분당구 구미동 300 분당서울대학교병원 소화기내과
Tel: (031) 787-7008, Fax: (031) 787-4051 E-mail: [email protected]
2)
Correspondence to: Nayoung Kim, M.D.
Department of Internal Medicine,
Seoul National University Bundang Hospital 300 Gumi-dong, Bundang-gu, Seongnam-si, Gyeonggi-do 463-707, Korea
Tel: +82-31-787-7008, Fax: +82-31-787-4051 E-mail; [email protected]
일차 제균요법 실패 후 이차 삼제 병합요법에 의한 헬리코박터 파이로리 감염 재치료
서울대학교 의과대학 내과학교실, 간연구소, 분당서울대학교병원 내과*, 지방공사 강남병원 내과†, 임상병리과‡, 한양대학교 의과대학 미생물학교실§
김나영*․임선희
†․이계희
†․구명숙
‡․김정목
§․황진혁*․김진욱*․이동호*․정현채․송인성
Retreatment of Helicobacter pylori Infection with Triple Therapy after Initial Treatment Failure
Nayoung Kim, M.D.*, Seon Hee Lim, M.D.†, Kye Heui Lee, M.D.†, Myung Sook Koo, M.D.‡, Jung Mogg Kim, M.D.§, Jin-Hyeok Hwang, M.D.*,
Jin-Wook Kim, M.D.*, Dong Ho Lee, M.D.*, Hyun Chae Jung, M.D., and In Sung Song, M.D.
Department of Internal Medicine and Liver Research Institute, Seoul National University College of Medicine, Seoul;
Department of Internal Medicine, Seoul National University Bundang Hospital*, Seongnam;
Departments of Internal Medicine† and Clinical Pathology‡, Kangnam General Hospital, Public Corporation, Seoul;
Department of Microbiology and Institute of Biomedical Science, Hanyang University College of Medicine§, Seoul, Korea
Background/Aims: Helicobacter pylori (H. pylori) treatments fail at least in 10-20% of patients. However, retreatment strategies after failure of initial treatment have not been established. This study was conducted to evaluate the eradication rate of retreatment choices. Methods: Twenty-seven peptic ulcer patients who were retreated with OAC (omeprazole＋amoxicillin＋clarithromycin) or BMT (bismuth＋metronidazole＋tetracycline) after failure of BMT or OAC were included. Quadruple therapy (omeprazole＋BMT) was also tried after failure of two successive triple therapies. Furthermore, the effect of resistance of metronidazole or clarithromycin on the eradication of H. pylori was evaluated. Results: Among 13 patients who were retreated with OAC after failure of BMT regimen, H. pylori was eradicated in 10 patients (76.9%). Among 14 patients retreated with BMT after failure of OAC regimen, H. pylori was eradicated in 11 patients (78.6%). Resistance of H. pylori to metronidazole or clarithromycin decreased the efficacy of BMT or OAC, respectively. Conclusions: Eradication regimen should be decided considering the resistance to H. pylori. However, in case of unknown state of resistance, OAC can be chosen if BMT fails. Similarly, BMT can be tried in cases that OAC therapy failed. After failures of both triple therapies, quadruple therapy can be tried as the next step. (Korean J Gastroenterol 2003;42:195-203)
Key Words: Helicobacter pylori; Triple therapy; Treatment failure; Retreatment
대한소화기학회지: 제42권 제3호, 2003 196
서 론
1983년 Helicobacter pylori (이하 H. pylori)가 위점막에 서 배양된 후, H. pylori는 만성 전정부위염과 소화성 궤양 의 가장 중요한 요인으로 밝혀져, 십이지장궤양이나 위궤 양 환자에서는 H. pylori 제균이 궤양 치료의 필수적 요건 이 되었다. 이러한 H. pylori 제균이 어려운 이유는 H.
pylori가 위장 점액 밑에 존재하기에, 항생제가 점액층을 통 과하거나 위점막을 통해 분비되어야 하는 어려움과 함께 낮은 pH에서 분해되기 쉬워, 높은 살균력을 나타내는 항생 제의 선택이 쉽지 않기 때문이다. 따라서 항생제의 단독요 법으로는 제균 효과가 거의 없음이 밝혀졌고, 이제 병합요 법 또한 그 제균율이 낮고 제균 실패시 높은 내성률이 발견 되어, 현재는 삼제 병합요법의 1-2주 치료가 추천되고 있 다. 근래 널리 쓰이는 삼제 병합요법으로는 bismuth 삼제 병합요법(bismuth＋metronidazole＋tetracycline, BMT)과 강 력한 위산분비억제제(proton pump inhibitor, PPI)에 2개의 항생제가 추가되는 삼제 병합요법이 있다. 이러한 bismuth 삼제 병합요법과 PPI 삼제 병합요법(예를 들어 omeprazole
＋amoxicillin＋clarithromycin, OAC)의 제균율은 80-90%
정도1로 만족스러운 편은 아니며 이들 삼제 병합요법으로 제균되지 않은 경우 적절한 이차 제균요법이 무엇인지에 대한 연구는 미흡하다. 이에 저자들은 한 가지 삼제 병합요 법으로 H. pylori 제균에 실패한 위․십이지장궤양 환자에서 또 다른 삼제 병합요법을 시행할 경우 어느 정도의 제균율을 얻을 수 있는지, 그리고 metronidazole이나 clarithromycin의 내성이 BMT나 OAC요법 제균율에 어느 정도의 영향을 미 치는지 알아보고자 했다.
대상 및 방법
1. 대상
대상은 1995년 10월부터 1999년 4월 사이에 지방공사 강남병원에서 시행한 위내시경검사상 H. pylori 양성인 활 동성 위․십이지장궤양으로 진단받고 일차 삼제 병합요법 으로 제균에 실패한 후 이차 삼제 병합요법을 시행하여 H.
pylori의 제균 여부를 알 수 있었던 환자로 하였다(Fig. 1).
2. 방법 1) H. pylori 검사
H. pylori 검사는 유문륜에서 3 cm 이내의 전정부와 체 부의 대만부에서 각각 5개의 조직으로 CLO 검사, Gram 염 색, Giemsa 염색, 배양검사를 시행하여 어느 하나라도 양성 인 경우 H. pylori에 감염되었다고 판정하였으며, 제균요법
후 적어도 4주 후에 시행한 4가지 검사 중 어느 하나라도 양성인 경우를 제균에 실패한 것으로 간주하였다.
(1) 조직 요소분해효소검사(CLO test)
혈액이 섞이지 않도록 전정부와 체부에서 먼저 얻은 1점 씩의 조직을 2개의 CLO 검사 kit에 각각 넣고 실온에서 20 분, 1시간, 3시간, 24시간까지 관찰하여, 조직을 넣은 부위 부터 원래의 시약 색깔인 노란색이 빨간색으로 뚜렷이 변 하는 시점을 기록했고, 24시간까지 이러한 변화가 일어나 는 경우를 양성으로 했다.
(2) Touch print 후의 Gram 염색검사
전정부와 체부에서 얻은 1점씩의 조직을 각각의 슬라이 드에 여러 번 굴린 다음(touch print) Gram 염색을 시행하여 고배율(×1,000) 하에서 특징적 H. pylori균이 관찰되는 경 우를 양성으로 했다.
(3) Modified Giemsa 염색검사
전정부와 체부에서 2점씩의 조직을 얻어 포르말린에 고 정한 후 modified Giemsa 염색을 시행하여 특징적 H.
pylori균이 관찰되는 경우를 양성으로 했다.
(4) 배양검사
전정부와 체부의 대만에서 각각 1점씩 얻은 조직을 0.3 mL의 생리식염수를 넣은 1.3 mL 원심분리 튜브에 넣어 곧 바로 미생물실로 운반하였다. 위점막 조직을 조직파쇄기 (homogenizer)로 잘게 부순 뒤 혈액 한천배지에 접종하고 CampyPack Plus (BBL Microbiology Systems, Cockeysville, MD, USA) 또는 같은 회사의 Campy Pouch를 사용한 미호 기성 조건(microaerophilic condition) 하의 37℃ GasPak jar 에서 7일간 배양하였다. 분리된 균주에 대하여 Gram 염색, 이화효소(catalase), 산화효소(oxidase), 요소분해효소검사를 시행하여 H. pylori임을 판정하였다.
2) 항균제 감수성검사
혈액 한천배지에서 계대배양하여 H. pylori로 동정된 균 부유액을 면봉으로 EYE 배지(egg yolk emulsion agar plate)에 접종하여 항균제 감수성검사를 시행하였다.2 즉 metronidazole과 clarithromycin이 들어 있는 Epsilometer test (AB, Biodisk, Solna, Sweden) strip을 EYE 배지에 놓은 다 음 같은 조건 하에서 3-7일간 배양한 후 최소억제농도(MIC) 를 판독하였다. Metronidazole의 H. pylori에 대한 내성은 8 µg/mL, clarithromycin은 2 µg/mL 이상일 때로 했다.3-7 내성 이 보고되고 있는 metronidazole과 clarithromycin에 대해서 는 Epsilometer test (이하 E test) 외에 broth microdilution법 과 디스크 확산법을 함께 시행하였는데 어느 한 가지라도 내 성이 있으면 그 항생제에 대한 내성이 있다고 판정하였다.
Broth법은 96 well plate에 metronidazole을 최종 농도 128 µg/mL부터 배수 희석하여 0.25 µg/mL까지, 그리고
김나영 외 9인. 일차 제균요법에 실패한 헬리코박터 파이로리 감염 재치료 197
clarithromycin은 최종 농도 64 µg/mL부터 배수 희석하여 0.125 µg/mL까지 10개 농도로 분주한 후 H. pylori 부유액 (McFarland 3.0)을 가한 다음 같은 조건 하에서 2~3일 배양 하였다. 또한 균 부유액만 들어가는 양성 대조군과 균 부유 액이 들어가지 않는 음성 대조군을 두어 broth법이 적절히 이루어지는지 확인하였다.
디스크 확산법은 80 µg의 metronidazole (BBL Micro- biology Systems, Cockeysville, MD, USA)과 30 µg의 clarithro- mycin (Showa, Tokyo, Japan)이 들어 있는 디스크를 EYE 배 지에 놓은 다음 같은 조건 하에서 3-7일간 배양하였고, 배지 위에 형성되는 원의 크기가 metronidazole과 clarithromycin 모두 20 mm 이하인 경우를 내성 균주로 판정하였다.
3) 제균요법 및 경과 관찰
Bismuth 삼제 병합요법군은 colloidal bismuth subcitrate 120 mg, tetracycline 500 mg, metronidazole 250 mg을 1일 4회로 7일 내지 14일간 투여하였고(BMT군), omeprazole 삼 제 병합요법은 omeprazole 20 mg 1일 1회, clarithromycin 500 mg과 amoxicillin 1.0 g을 1일 2회로 7일 내지 14일 투 여하였다(OAC군). 또한 BMT를 투여한 십이지장궤양 환자 에게는 궤양 치료를 위해서 BMT가 들어가는 1-2주를 포함 하여 총 6주간 ranitidine을 복용하도록 하였고, OAC를 투 여한 십이지장궤양 환자에게는 OAC 투여가 끝난 후 2주간 ranitidine을 복용토록 하였다. 위궤양은 궤양 치유에 십이 지장궤양보다 시간이 더 소요됨을 감안하여 BMT의 경우 BMT가 들어가는 1-2주를 포함하여 총 8주간 ranitidine을 복용하도록 하였고, OAC 투여가 끝난 후에는 ranitidine을
4주 더 복용하도록 하였다. BMT 요법으로 제균에 실패한 경우는 OAC 요법을, OAC 요법으로 제균에 실패한 경우는 BMT 요법을 2주간 시행하였다. 또한 이차 치료에도 실패 한 경우는 omeprazole 20 mg 1일 2회와 BMT를 복용하는 사제 병합요법으로 2주간 치료하였다.
삼제 병합요법의 투여 종료 후 부작용 발생 여부와 약의 복용 정도를 판정하였으며, 복약 정도가 85% 이상일 때 유 순도가 좋았다고 분류하였다. 부작용의 정도는 증상이 심하 여 더 이상 삼제 병합요법의 투여가 불가능하였던 중한 (major) 경우와, 참을 수 있거나 일정 기간의 보조요법만으로 지속적 투여가 가능했던 경미한(minor) 경우로 분류하였다.
4) 통계 처리
이차 삼제 병합요법의 H. pylori 제균율에 대해서는 Fisher's exact test를 시행하여 p값이 0.05 미만일 때 유의성이 있다 고 판정하였다.
결 과
1. BMT 후 OAC 치료군과 OAC 후 BMT 치료군의 성격 위․십이지장궤양으로 진단받은 444명 환자 중 170명이 BMT 삼제 병합요법으로 치료받아 150명에서 제균된 바 일 차 BMT 삼제 병합요법의 제균율은 88.2%였고, OAC 삼제 병합요법으로 치료받은 274명 중 238명에서 제균되어 일차 OAC 삼제 병합요법 제균율은 86.9%로 두 군 간의 차이는 없었다. 이들 제균에 실패한 환자들에 대해서는 다른 삼제 병합요법으로 이차 치료를 시도하였던 바, 이차 치료 후 제
Fig. 1. Treatment approach for Helicobacter pylori-positive peptic ulcer patients. BMT, bismuth＋metronidazole＋tetracycline; OAC, omeprazole＋amoxicillin＋clarithromycin;
Quadruple therapy, omeprazole＋bismuth＋
metronidazole＋tetracycline.
The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 42, No. 3, 2003 198
균 여부를 알 수 있었던 환자는 총 27명으로 BMT 치료로 제균에 실패하여 OAC로 치료한 환자는 13명이었고 OAC 치료에 실패하여 BMT로 치료한 환자는 14명이었다(Fig.
1). 이들 두 군의 평균 나이는 48.7세와 50.3세였고, 두 군 각각 남자가 8명(61.5%), 12명(85.7%)으로 여자보다 많았 고, 십이지장궤양 환자와 위궤양 환자가 각각 9:4와 5:9로 양군 간에 차이가 있었다. 그 외 흡연, 음주, 궤양 과거력, NSAIDs 복용력에 차이는 없었다(Table 1).
2. 이차 삼제 병합요법의 H. pylori 제균율
BMT 치료로 제균에 실패하여 OAC로 치료한 환자 13명 중 10명에서 제균되어 2차 OAC 요법의 제균율은 76.9%였 고, OAC 치료에 실패하여 BMT로 치료한 환자 14명 중 11 명에서 제균되어 2차 BMT 요법의 제균율은 78.6%로 두 군 간에 차이는 없었다(Fig. 2).
3. 이차 제균요법으로 제균된 군과 실패한 군의 성격 비교 두 군 각각에서 2차 치료의 제균 여부에 따른 성격을 비 교해 보았다. BMT 실패 후 OAC로 치료하여 제균된 10명 과 제균되지 않은 3명의 평균 연령은 50세와 43세였고, 남 녀 비를 보면 제균군 남자가 7명(70%)으로 제균되지 않은 군의 1명(33.3%)보다 남자 비율이 높았다. 십이지장궤양과 위궤양의 비를 보면 두 경우 모두 6명(1.5:1), 3명(3:0)으로 십이지장궤양이 많았고, 그 외 흡연, 음주, 궤양 과거력에 큰 차이가 없었다. 또한 일차 치료에 실패한 때문인지 두 군 모두 이차 약에 대한 유순도는 100%였고, 의미 있는 부 작용은 없었다(Table 2).
다음으로 OAC 실패 후 BMT로 치료하여 제균된 11명과 제균되지 않은 3명을 비교해 보면 평균 연령은 모두 50세 였고, 남자 비율은 81.8%와 100%로 비슷하였다. 십이지장 궤양과 위궤양의 비를 보면 두 경우 모두 4명(0.57:1), 1명 (0.5:1)으로 위궤양이 많았고, 그 외 흡연, 음주, 궤양 과거력 에는 차이가 없었다. 이차 약에 대한 유순도는 100%였고, 제균되지 않은 3명 중 1명에서 2차 약 복용시 더부룩한 부 작용을 경험했으나 지속적 투여가 가능한 경미한 경우였다.
4. 이차 제균요법으로 제균된 군과 실패한 군에서의 항 생제 내성
대상 환자 27명 모두에서 1, 2차 치료 전후, 즉 3회에 걸 쳐 내성검사를 시행했으나 H. pylori 배양에 실패 내지 EYE agar의 혼탁으로 내성검사에 실패하여 7명에서 총 8 회의 내성검사가 가능하였다. 이 중 5명에서 metronidazole 및 clarithromycin 검사가 동시에 가능하였고 2명에서는 metronidazole 내성검사만 가능하였는데, 7명 중 1명에서 2 차 치료 전․후의 결과가 있었고 나머지 6명에서는 1회에 서 그 결과를 얻을 수 있었다.
일차 제균요법 시행 전에 내성검사가 가능했던 경우는 각각 1예씩 있었는데 이들 두 명 모두 metronidazole에 내 성이 있었다. 이 중 clarithromycin에 내성이 없었던 한 명 은 BMT 1차 치료 실패 후 2차 OAC 요법에 의해 제균되 었고, metronidazole에 내성을 보이고 clarithromycin 내성을 알 수 없었던 다른 한 명은 2차 BMT에도 제균되지 않아 metronidazole 내성이 BMT요법의 실패 이유로 생각되었다.
BMT로 제균에 실패하여 OAC 요법을 시행한 군에서 이차 치료 전의 감수성검사가 가능했던 경우는 2명이었는데 이들 모두 metronidazole에 내성이 있었다. 1명은 clarithromycin에 는 내성이 없었고, 다른 1명은 clarithromycin 검사가 가능하지 않았는데 이들 두 예 모두 BMT에는 실패했으나 OAC에 의한 이차 요법에 의해 H. pylori가 제균됨으로써 metronidazole 내 성이 BMT 요법 실패 요인임을 시사해 주었다.
Fig. 2. The eradication rates of retreatment of Helicobacter pylori infection with triple therapy after initial treatment failure. Among 13 patients who were retreated with BMT after failure of OAC regimen, 10 patients (76.9%) were eradicated. Among 14 patients who were retreated with BMT after failure of OAC regimen, 11 patients (78.6%) showed H. pylori eradication.
BMT, bismuth＋metronidazole＋tetracycline; OAC, omeprazole＋
amoxicillin＋clarithromycin.
Table 1. Characteristics of Patients with Duodenal Ulcer and Benign Gastric Ulcer
BMT → OAC (n=13)
OAC → BMT (n=14) Age (yr, mean±SD)
Male (%) DU:BGU (ratio) Smoking history Alcohol history Past ulcer history NSAIDs history
48.7±11.7 8 (61.5%) 9:4 (2.25:1) 6 (46.2%) 4 (30.8%) 9 (69.2%) 1 (7.7%)
50.3±12.0 12 (85.7%) 5:9 (0.56:1) 6 (42.9%) 7 (50.0%) 8 (57.1%) 2 (14.3%) DU, duodenal ulcer; BGU, benign gastric ulcer.
Kim NY, et al. Retreatment of Helicobacter pylori Infection with Triple Therapy after Initial Treatment Failure 199
이차 삼제 병합요법에 실패한 6명(BMT → OAC 3예, OAC → BMT 3예) 중 이차 삼제 병합요법 후 H. pylori 감 수성검사가 가능했던 경우는 2가지 치료 방법 각각에서 1 예(BMT → OAC)와 2예(OAC → BMT)가 있었다. 이들 3예 모두 metronidazole과 clarithromycin에 내성을 지니고 있었 는데 OAC 요법 후 BMT를 시행한 2예 중 1예는 일차 치료 후, 즉 이차 치료 전에 두 가지 항생제 모두에 내성을 나타 냄으로써 clarithromycin 내성으로 인해 일차 OAC 제균이 실패했거나 OAC 제균 실패로 인해 생긴 이차 내성으로 추 정되었고, metronidazole 내성에 의해 이차 BMT 치료가 실 패했을 것으로 보인다. 이차 치료 전 내성 결과는 모르지만 이차 치료 후 두 가지 항생제 모두에 대해 내성을 보인 2예 (BMT → OAC 1예, OAC → BMT 1예) 또한 이들 내성이 BMT, OAC 요법 실패의 원인이었을 수도 있고 제균에 실 패함으로써 얻은 이차 내성일 수도 있겠다. 결과적으로 BMT → OAC 모두에 실패한 3예 중 1예가 metronidazole․
clarithromycin 모두에 내성이 있었고 OAC → BMT 모두에
실패한 3예 중 2예가 metronidazole 및 clarithromycin 모두 에, 1예가 metronidazole에 내성이 있었다(Table 3).
5. 이차 제균요법으로 실패한 군에서의 사제 병합요법 이차 치료에 실패한 6명 모두에게는 omeprazole 20 mg 1일 2회와 BMT를 투여하는 사제 병합요법을 2주간 시행하 였다. BMT → OAC로 제균되지 않아 사제 병합요법을 시 Table 3. The Effect of Resistance of Metronidazole and Clarithromycin on Treatment Failure
BMT → OAC OAC → BMT
Eradicated (n=10) Non-Erad (n=3) Eradicated (n=11) Non-Erad (n=3)
Mean age 50 43 50 50
MetronidazoleR and
clarithromycinR before 1st therapy
1/1 (100%)*
0/1 (0%)*
1/1 (100%)
MetronidazoleR and
clarithromycinR before 2nd therapy
2/2 (100%)∥ 0/1 (0%)∥
1/1 (100%)† 1/1 (100%)† MetronidazoleR and
clarithromycinR after 2nd therapy
1/1 (100%)§ 1/1 (100%)§
2/2 (100%)‡ 2/2 (100%)‡
Total tested cases 3 1 0 3
*, †, ‡, § metronidazoleR and clarithromycinR in the same patient; ∥One of two metronidazoleR patients showed no resistance to the clarithromycin; ‡One of two showed metronidazoleR and clarithromycinR before 2nd therapy†.
Table 2. Comparison of Characteristics of Retreated Patients Depending on Eradication
BMT → OAC OAC → BMT
Eradicated (n=10) Non-Erad (n=3) Eradicated (n=11) Non-Erad (n=3) Mean age
Male (%) DU:BGU (ratio) Smoking history Alcohol history Past ulcer history
Compliance to 2nd therapy Side effect to 2nd therapy
50 7 (70.0%) 6:4 (1.5:1) 5 (50.5%) 3 (30.0%) 7 (30.0%) 10 (100%) 0 (0%)
43 1 (33.3%) 3:0 1 (33.3%) 1 (33.3%) 2 (66.7%) 3 (100%) 0 (0%)
50 9 (81.8%) 4:7 (0.57:1) 7 (63.6%) 4 (36.4%) 7 (63.6%) 11 (100%) 0 (0%)
50 3 (100%) 1:2 (0.5:1) 2 (66.7%) 3 (100%) 1 (33.3%) 3 (100%)
1 (33.3%) (indigestion)
Table 4. Eradication States of Quadruple Therapy in the Non- eradicated Patients with Two Successive Triple Therapies
BMT → OAC OAC → BMT Treated cases with
quadruple therapy Followed-up cases Eradicated cases
3 2 2 (100%)
3 0
Quadruple therapy, omeprazole 20 mg bid＋bismuth triple for 2 weeks.
대한소화기학회지: 제42권 제3호, 2003 200
행한 3명 중 치료 후 H. pylori 검사가 가능했던 두 명 모두 는 제균되었음이 확인되었고, OAC → BMT에 실패한 3명 또한 사제 병합요법으로 치료하였으나 추적검사를 시행치 못해 제균 여부는 확인할 수 없었다(Table 4).
고 찰
H. pylori 제균에 가장 많이 쓰이는 1~2주의 BMT 삼제 병합요법의 제균율은 76-88%8,9이고 PPI가 포함된 삼제 병 합요법 1주의 경우 86-90%10,11로 H. pylori 일차 치료 후 평 균 10~20%가 제균에 실패하는 것으로 나타나고 있다. 하지 만 일차 치료에 실패한 경우 재치료를 어떻게 할 것인지에 대해서는 많은 연구가 없었는데 최근 Maastricht 2-2000 Consensus Report에서는 일차 시도로 PPI나 ranitidine bismuth citrate (RBC)에 2개의 항생제가 추가되는 삼제 병합요법의 1주 이상 치료를, 이차 시도로 PPI와 bismuth가 포함된 사 제 병합요법 7일 이상이 추천된 바 있다.12 본 연구에서는 BMT나 OAC 삼제 병합요법으로 H. pylori 제균에 실패한 위․십이지장궤양 환자에서 또 다른 삼제 병합요법을 시행 할 경우 어느 정도의 제균율을 얻을 수 있는지 알아보고, 이들 삼제 병합요법이 bismuth가 포함된 사제 병합요법을 시행하기 전 하나의 대안이 될 수 있는지 알아보고자 했 다. 그 결과 BMT 제균 실패 후 이차 OAC 제균율과 OAC 치료 실패 후 이차 BMT 제균율이 각각 76.9%, 78.6%로 비교적 높은 편이어서 사제 병합요법 시행 전 하나의 대안 이 될 수 있을 것으로 보인다.
일차 치료로서의 H. pylori 제균에 영향을 주는 인자로 여러 가지 요인이 분석되고 있는데,13 대표적인 요소로 환 자의 유순도를 들고 있다. 예를 들어 BMT 요법이나 PPI 삼 제 병합요법에서 60% 미만을 복용했을 경우 H. pylori 제균 율이 의미 있게 낮았다.14 하지만 80% 이상 복용한 경우에 서 80% 미만 복용한 경우보다 BMT의 경우 3% 높고 PPI 삼제 병합요법의 경우 2%만 높음으로써15 유순도 이외의 다른 요소가 실패율을 결정함이 시사되고 있다.
제균에 쓰이는 항생제 내성 또한 H. pylori 제균에 영향 을 주는 중요 인자로 생각되고 있는데 H. pylori에 대한 in vitro 내성 시험 방법이 표준화가 되어 있지 않다는 점과, 항생제 활성도에 영향을 줄 수 있는 산도가 낮은 위액에서 와 같은 조건에서 항생제 내성검사를 시행하기 어렵다는 측면 때문에 결과 해석에서의 신뢰성 문제가 계속 제기되 고 있다. 특히 내성이 문제로 대두되고 있는 항생제로는 metronidazole과 clarithromycin이 있는데 metronidazole의 내성률이 clarithromycin보다 훨씬 높다.3,16,17 미국에서의 metronidazole의 내성률은 37-39%, clarithromycin의 내성률 은 6~18%로 다양하게 보고되고 있는데,16,17 우리 나라의
경우는 E-test에 의한 metronidazole 내성률이 35.7%,18 40.6%,19 46%,20 65%4였고 E-test에 의한 clarithromycin의 내성률이 7.1%,18 10.2%19였다. 하지만 이러한 내성률이 H.
pylori 제균율에 어느 정도의 영향을 미치는가에 대해서는 논란의 여지가 있다. 즉 삼제 병합요법을 쓰는 경우 내성이 있는 metronidazole이나 clarithromycin을 어떠한 항생제와 같이 쓰느냐에 따라 각 항생제 내성이 H. pylori 제균율에 미치는 영향이 다르다. 전반적으로 PPI 삼제 병합요법의 경 우 clarithromycin의 내성이 metronidazole 내성보다 그 영향 이 크다고 알려져 있으나, clarithromycin의 내성이 있는 경우라도 PPI-clarithromycin-metronidazole 요법의 제균율 이 PPI-clarithromycin-amoxicillin보다 높다고 보고되고 있
어21-25 한 항생제에 내성이 있더라도 같이 사용하는 항생제
에 따라 제균율에 미치는 영향이 달라진다. Metronidazole 내성 또한 BMT 요법의 제균율에 영향을 준다고 알려져 있 는데5,26,27 국내 보고의 경우도 metronidazole에 대한 내성 이 없는 경우의 BMT 제균율은 100%이나 내성이 있는 경 우는 77.8%였고,19 metronidazole의 내성이 없는 경우 BMA (bismuth＋metronidazole＋amoxicillin)의 제균율은 91.7%이 나 내성이 있는 경우는 70%로 낮아20 BMT나 BMA 요법의 경우 metronidazole 내성이 H. pylori 제균에 중요한 영향을 미친다고 생각된다. 또 하나의 견해는 metronidazole의 내성 이 있다 하더라도 clarithromycin이 포함된 PPI-clarithromycin- metronidazole의 경우 metronidazole 내성의 영향이 약화된다 는 점인데,8,25,28-30 이에 대한 반대 의견도 있어 metronidazole의 내성이 없는 경우의 omeprazole-clarithromycin-metronidazole 제균율은 95%이나 내성이 있는 경우는 76%로 떨어진다는 보고11도 있다. 따라서 metronidazole이나 clarithromycin 내 성이 높을 것으로 예상되거나, 그 내성 여부를 알 수 있는 경우는 내성이 있는 항생제가 포함되지 않은 삼제 병합요 법이 권유되고 있다.31 그런데 일차 치료에 실패하여 본 연 구의 대상이 된 27명에서 1차, 2차, 3차 치료 전후 시행한 81예의 내성검사 중 내성검사에 성공한 8예 모두에서 metronidazole에 대한 내성을 나타낸 바 1차 치료에서의 삼 제 병합요법시 내성률이 상대적으로 높은 metronidazole을 가급적 제외하는 병합요법을 쓰는 것도 H. pylori의 제균율 을 높이기 위한 하나의 대안이라 할 수 있겠다.
본 연구에서는 27명 중 7명에서만 내성 여부를 알 수 있 었고 1․2차 제균요법 시행 전후의 내성검사가 가능했던 경우가 많지 않아 많은 정보를 얻을 수는 없었지만 다음 두 가지 결론 도출이 가능할 것으로 보인다. 즉 이들 항생제에 의 내성이 H. pylori 제균에 상당한 영향력을 미친다는 것 과 제균이 실패했을 때 내성이 생기기 쉽다는 것이다. 전자 에 대한 증거로는 BMT에 실패하여 이차 OAC로 제균된 10명 중 3명에서 1차 치료 전후에 metronidazole 내성을 보
김나영 외 9인. 일차 제균요법에 실패한 헬리코박터 파이로리 감염 재치료 201
였다는 점, 그리고 이 중 clarithromycin 내성검사가 가능했 던 2명에서 clarithromycin 내성을 보이지 않았다는 점을 들 수 있다. 동시에 후자에 대한 증거로는 BMT → OAC에 실 패한 3명 중 1명이, 그리고 OAC → BMT에 실패한 3명 중 2명 모두가 metronidazole 및 clarithromycin에 보인 내성을 들 수 있다. 그러나 이들 모두에서 1차 치료 전의 내성검사 에 실패해 이러한 내성이 제균 실패 후 2차로 획득되었을 가능성도 높지만 metronidazole이나 clarithromycin에의 내 성 때문에 제균에 실패했을 가능성을 배제할 수 없다. 그러 나 metronidazole이나 clarithromycin의 내성이 이러한 항생 제의 광범위한 사용 이후 꾸준히 증가하고 있고5 특히 clarithromycin에 대한 내성이 10% 전후임을 감안할 때 치 료 후 빈번히 나타난 내성은 치료 실패로 이차 내성이 획득 되었을 가능성이 높다 하겠다. 그런데 이러한 제균치료 후 내성 획득에 대해서는 내성 유전자의 획득이라기보다 항생제에 내성을 지닌 유전자의 변이를 지닌 H. pylori가 삼제 병합요법에 들어있는 다른 항생제에 의해 제균되지 않고 있다가 다시 증식하기 때문에 표현되는 선택 현상 (selection phenomenon)이라는 개념32이 설득력을 지니는 것으로 보인다. 즉 치료 후 나타난 내성은 획득 내성 (acquired resistance)이라기보다 치료 당시에 이미 있었던 내성균이 선택되어 증식한 결과라는 것이다.
이들 항생제에의 내성이 H. pylori 제균에 상당한 영향력 을 미친다는 것과 제균이 실패했을 때 내성이 생기기 쉽다 는 이상의 결과로 보아 H. pylori 제균율을 높여 획득 내성 내지 내성균 선택 현상을 줄이려면 내성검사에 따른 적절 한 항생제 선택이 필수적이라 하겠다. 그러나 H. pylori 배 양이 까다롭고 내성검사에 많은 인력과 시간이 걸림으로써 실제 임상에서 이러한 검사 자체가 힘들다는 점, 그리고 결 과를 알 수 있기까지 10일 이상 걸림은 물론 내성검사의 성 공률이 낮아 내성검사를 확인하고 제균요법을 선택하는 것 은 쉽지 않은 것으로 보인다.
본 연구에서는 1․2차 삼제 병합요법으로 제균이 안 된 6명에 대해서 사제 병합요법을 2주 시행하여 2명에서 제균 이 확인되었으나 나머지 4명은 치료 후 H. pylori 검사를 받 지 않아 확인할 수 없었다. Maastricht Report에서는 이러 한 4제 병합요법을 1주 이상 쓰라고 되어 있으나12 BMT 치료의 경우 2주가 1주보다 다소 효과적으로 보고되고 있 어33 사제 병합요법 또한 1주보다 2주가 더 낫지 않을까 생각된다.
이상에서 치료 전 metronidazole이나 clarithromycin 내성 검사의 중요성을 알 수 있었다. 또한 내성이 있는 경우 내 성 약제가 포함된 삼제 병합요법을 피해야 되겠지만, 이러 한 정보 없이 BMT와 OAC에 의한 일차 요법으로 H. pylori 제균에 실패한 경우는 곧바로 사제 병합요법으로 넘어가는
대신 다른 삼제 병합요법을 시도해 보고 이에 실패했을 때 사제 병합요법으로 넘어가는 것도 H. pylori 재치료에 있어 하나의 접근 방법이라 생각한다.
요 약
목적: 소화성 궤양 환자에서 흔히 사용되는 bismuth 삼 제 병합요법과 omeprazole 삼제 병합요법의 H. pylori 제균 실패율은 약 10-20%로 적지 않다. 그러나 이들 삼제 병합 요법으로 제균되지 않은 경우 어떠한 병합요법으로 재치 료해야 하는지에 대해서는 아직 확립되어 있지 않다. 이에 저자들은 이들 삼제 병합요법으로 H. pylori 제균에 실패 한 위․십이지장궤양 환자에서 또 다른 삼제 병합요법을 시행할 경우 어느 정도의 제균율을 얻을 수 있는지 알아 보고자 했다. 대상 및 방법: 7일 내지 14일의 bismuth＋
metronidazole＋tetracycline (BMT) 요법이나 omeprazole＋
clarithromycin＋amoxicillin (OAC) 요법으로 제균에 실패한 H. pylori 양성 위․십이지장궤양 환자에서 다른 삼제 병합 요법을 시행하고 그 제균 여부를 알 수 있었던 27명의 환자 를 대상으로 하였다. BMT 요법으로 제균에 실패한 경우는 OAC 요법을, OAC 요법으로 실패한 경우는 BMT 요법을 시행하였고, 이에 또 다시 실패한 경우는 BMT와 함께 omeprazole 20 mg 1일 2회 복용하는 사제 병합요법을 14일 간 시행하였다. 또한 metronidazole과 clarithromycin 내성 검사를 시행하여 내성이 H. pylori 제균에 미치는 영향을 알아보았다. 결과: BMT 치료로 제균에 실패하여 OAC로 치료한 환자 13명 중 10명에서 제균되어 OAC 재치료 제균 율은 76.9%였다. 제균되지 않은 이들 3명은 사제 병합요법 으로 치료하여 2명에서 제균 여부를 확인할 수 있었는데 2 명 모두 제균되었다. OAC 치료로 제균에 실패하여 BMT 로 치료한 환자는 14명이었는데 이 중 11명에서 제균되어 BMT 재치료 제균율은 78.6%였다. 제균되지 않은 3명은 사 제 병합요법으로 재치료하였으나 제균 여부는 확인할 수 없었다. Metronidazole이나 clarithromycin에 내성이 있는 경우 제균에 실패하는 경우가 많았고 제균 실패 후 내성 출현이 빈번하였다. 결론: 이상의 결과로 보아 치료 전 metronidazole이나 clarithromycin 내성검사가 중요함을 알 수 있었다. 또한 내성이 있는 경우 내성 약제가 포함된 삼 제 병합요법을 피해야 되겠지만, 이러한 정보가 없는 경우 는 BMT와 OAC에 의한 일차 요법에서 H. pylori 제균에 실 패한 경우 곧바로 사제 병합요법으로 넘어가는 대신 시행 해 보지 않은 삼제 병합요법을 시도해 보고 이에 실패한 경 우 사제 병합요법을 시행하는 것도 H. pylori 재치료에 있 어 하나의 접근 방법이라 생각한다.
The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 42, No. 3, 2003 202
색인단어: Helicobacter pylori, 삼제 병합요법, 일차 치료 요 법 실패, 재치료
참 고 문 헌
1. Ko JJ, Kim N, Oh JH, et al. Triple therapy for eradication of H. pylori in patients with peptic ulcer. Korean J Gastroenterol 1998;31:605-614.
2. Westblom TU, Madan E, Midkiff BR. Egg yolk emulsion agar, a new medium for the cultivation of Helicobacter pylori.
J Clin Microbiol 1991;29:819-821.
3. Ling TK, Cheng AF, Sung JJ, Yiu PY, Chung SS. An increase in Helicobacter pylori strains resistant to metronidazole: a five year study. Helicobacter 1996;1:57-61.
4. Han D, Cho YJ, Sohn JH, Park KN, Kang JO. Antimicrobial resistances of Helicobacter pylori in Korean patients with duodenal ulcer. Korean J Gastroenterol 1997;29:727-733.
5. Midolo PD, Lambert JR, Turnidge J. Metronidazole resistance:
a predictor of failure of Helicobacter pylori eradication by triple therapy. J Gastroenterol Hepatol 1996;11:290-292.
6. Dore MP, Piana A, Carta M, et al. Effect of amoxicillin resistance on the therapy of Helicobacter pylori infection.
Gastroenterology 1998;114(abstr):108A.
7. O'Morain C, Dettmer A, Rambow A, von Fritsch E, Fraser AG. Double-blind, multucenter, placebo-controlled evaluation of clarithromycin and omeprazole for Helicobacter pylori- associated duodenal ulcer. Helicobacter 1996;1:130-137.
8. van der Hulst RW, Keller JJ, Rauws EA, Tytgat GN.
Treatment of Helicobacter pylori infection: a review of the world literature. Helicobacter 1996;1:6-19.
9. Unge P. What other regimens are under investigation to treat Helicobacter pylori infection? Gastroenterology 1997;113(suppl 6):S131-S148.
10. Lind T, Veldhuyzen van Zanten S, Unge P, et al. Eradication of Helicobacter pylori using one-week triple therapies combining omeprazole with two antimicrobials: the MACH 1 Study. Helicobacter 1996;1:138-144.
11. Lind T, Megraud F, Unge P, et al. The MACH 2 study: role of omeprazole in eradication of Helicobacter pylori with 1-week triple therapies. Gastroenterology 1999;116:248-253.
12. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain C, et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection- The Maastricht 2-2000 Concensus Report. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:167-180.
13. Graham DY, Lew GM, Malaty HM, et al. Factors influencing the eradication of Helicobacter pylori with triple therapy.
Gastroenterology 1992;102:493-496.
14. Wermeille J, Cunningham M, Dederding JP, et al. Failure of Helicobacter pylori eradication; is poor compliance the main cause? Gastroenterol Clin Biol 2002;26:216-219.
15. Kearney DJ, Brousal A. Treatment of Helicobacter pylori infection in clinical practice in the United States: results from 224 patients. Dig Dis Sci 2000;45:265-271.
16. Osato MS, Reddy R, Graham DY. Metronidazole and clarithromycin resistance amongst Helicobacter pylori isolates from a large metropolitan hospital in the United States. Int J Antimicrob Agents 1999;12:341-347.
17. Meyer JM, Higgins KM, Wang W, et al. Evaluation of risk factors in the surveillance of Helicobacter pylori Anti- microbial Resistance Partnership (SHARP) in the United States from 1993-1999. Gastroenterology 2000;118(abstr):
3702A.
18. Yoo HM, Lee YC, Park HJ, Kim WH, Lee KW, Park IS.
Clinical characteristics of patients with failed eradication of Helicobacter pylori and antibiotic resistance. Korean J Gastroenterol 1999;33:311-320.
19. Kim N, Lim CN, Lim SH, et al. Establishment of an Helicobacter pylori-eradication regimen in consideration of drug resistance, recrudescence and reinfection of H. pylori.
Korean J Med 1999;56:279-291.
20. Mun GH, Hahm JS, Ryu KH, et al. Metronidazole resistance and the eradication of Helicobacter pylori. Korean J Gastrointest Endosc 1998;18:847-852.
21. Pilotto A, Leandro G, Franceschi M, et al. The effect of antibiotic resistance on the outcome of three 1-week triple therapies against Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:667-673.
22. Pieramico O, Zanetti MV. Role of metronidazole and clarithromycin resistance on the outcome of omeprazole-based triple therapies for H. pylori eradication. Gut 1999;45(abstr):
A116.
23. Megraud F. Resistance of Helicobacter pylori to antibiotics:
the main limitation of current proton-pump inhibitor triple therapy. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999;11(suppl 2):S35- S37.
24. Bazzoli F, Berretti D, De Luca L, et al. What can be learnt from the new data about antibiotic resistance? Are there any practical clinical consequences of Helicobacter pylori antibiotic resistance? Eur J Gastroenterol Hepatol 1999;11(suppl 2):
S39-S42.
25. Gschwantler M, Dragosics B, Schutze K, et al. Famotidine versus omeprazole in combination with clarithromycin and metronidazole for eradication of Helicobacter pylori-a ran- domized, controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 1999;
Kim NY, et al. Retreatment of Helicobacter pylori Infection with Triple Therapy after Initial Treatment Failure 203
13:1063-1069.
26. Houben MH, van de Beek D, Hensen EF, Craen AJ, Rauws EA, Tytgat GN. A systemic review of Helicobacter pylori eradication therapy-the impact of antimicrobial resistance on eradication rates. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:1047- 1055.
27. Lerang F, Moum B, Ragnhildstveit E, et al. Simplified 10-day bismuth triple therapy for cure of Helicobacter pylori infection: experience from clinical practice in a population with a high frequency of metronidazole resistance. Am J Gastroenterol 1998;93:212-216.
28. Houben MH, Hensen EF, Rauws EA, et al. Randomized trial of omeprazole and clarithromycin combined with either metronidazole or amoxycillin in patients with metronidazole- resistant or -susceptible Helicobacter pylori strains. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:883-889.
29. Laheij RJ, Rossum LG, Jansen JB, Straatman H, Verbeek AL. Evaluation of treatment regimens to cure Helicobacter
pylori infection-a meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:857-864.
30. Frevel M, Daake H, Janisch HD, et al. Eradication of Helicobacter pylori with pantoprazole and two antibiotics:
a comparison of two short-term regimens. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1151-1157.
31. van der Wouden EJ, Thijs JC, van Zwet AA, Sluiter WJ, Kleibeuker JH. The influence in vitro nitroimidazole resistance on the efficacy of nitroimidazole-containing anti- Helicobacter pylori regimens: a meta-analysis. Am J Gastroenterol 1999;
94:1751-1759.
32. Graham DY. Antibiotic resistance in Helicobacter pylori:
implications for therapy. Gastroenterology 1998;115:1272- 1277.
33. Walsh JH, Peterson WL. The treatment of Helicobacter pylori infection in the management of peptic ulcer disease. N Engl J Med 1995;333:984-991.
