Vancomycin Therapeutic Drug Monitoring 운영 실태 조사와 업무 개선 방안

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Vancomycin Therapeutic Drug Monitoring 운영 실태 조사와 업무 개선 방안

김해숙^a,b·이숙향^a

a숙명여자대학교 임상약학대학원, ^b강릉아산병원 약제팀 (2009년 7월 9일 접수·2009년 10월 12일 수정·2009년 12월 16일 승인)

An Improvement Plan with Assessment of Therapeutic Drug Monitoring Service for Vancomycin

Haesook Kim

and Sukhyang Lee

aGraduate School of Clinical Pharmacy, Sookmyung Women's University

bDepartment of Pharmacy, Gangneung Asan Hospital

(Received July 9, 2009·Revised October 12, 2009·Accepted December 16, 2009)

The objective of this study was to analyze and to improve therapeutic drug monitoring(TDM) service of vancomycin in a local hospital. Patients with TDM service between September 2005 and December 2008 were included and the data were collected for vancomycin use and components of TDM. During that period, 421 cases of TDM service of vanco- mycin in 236 patients were retrospectively reviewed. The first dosages of vancomycin were appropriate in 135(57.2%) patients and administration of vancomycin was discontinued in 126(53.4%) patients due to therapeutic failure or adverse drug reaction. MRSA was identified in 191(80.9%) patients and 135(70.7%) samples for the identification were spu- tum. According to the TDM reports, 232(55.1%) serum samples were obtained at the steady-state conditions and 55.5%

of the samples that were drawn before the steady-state was due to the physician's inappropriate knowledge about the steady-state. Based on the time of vancomycin administration, 35.8% of the samples were not obtained at the recom- mended sampling time. For the patients in general wards, the most common reason for the incorrect samples was rou- tine serum sampling by the laboratory medicine phlebotomists between 6 and 8 a.m. except sunday. In contrast, samples drawn by nurses or physicians at inappropriate time were the most common reason for the incorrect samples with patients in the intensive care units. Physicians accepted 68.5% of the recommendations for vancomycin dosage and administration. In conclusion, TDM service of vancomycin needs to be improved in inappropriate sampling time and vancomycin dosage. For solving these problems, current team made of TDM pharmacists and physicians of laboratory medicine can be expanded to include a physician of infectious diseases, nurses and laboratory medicine phlebotomists as new members. Through the TDM service of vancomycin by the new team, we can settle the problems and make the guideline for the scientific controversies associated with therapeutic monitoring of vancomycin.

□ Key words - vancomycin, therapeutic drug monitoring, TDM, sampling time

반코마이신은 Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus 속 그람 양성균 감염증에 사용 되는 항균제이다. 특히 methicillin-resistant Staphylococcus aureus(이하 MRSA) 감염 증에는 1차 선택약으로 사용하고 있으며 사용량 증가에 따 른 내성균 출현으로 국내 많은 병원에서 제한항균제로 지정 하여 균배양 및 감수성 결과에 따라 감염내과 의사의 사용

허가를 받아 사용하고 있다. Tobin 등은 현재 반코마이신 Therapeutic Drug Monitoring(이하 TDM)에 대해서는 합의되 지 않은 다양한 의견이 존재하므로 근거에 입각한 가이드라 인 제정이 필요하다는 의견을 제시하였다.¹⁾국내에서도 대한 감염학회 및 화학요법학회에서 반코마이신 TDM을 권장하는 환자를 제시하였고 정상적인 신기능을 가진 위험 요소가 없 는 환자에서의 일상적인 모니터링은 필요하지 않다는 주장이 많다.²⁾ 따라서 현재 국내 TDM 업무 시행 일부 병원에서는 반코마이신 최저농도만 측정하고 있는 실정이다.³⁾ 반코마이 신 최저 치료 농도에 대해서도 다양한 의견이 제시되었다.

일반 환자의 경우 10-15 mg/L를 유지하지만 투석환자, 중환 자, 폐렴 환자의 경우는 15-20 mg/L를 유지해야 한다고 제시 Correspondence to :이숙향

숙명여자대학교 임상약학대학원

서울특별시 용산구 효창공원길 52 숙명여자대학교 약학관 305호

Tel: +82-2-710-9579, Fax: +82-2-712-9725 E-mail: slee@sdic.sookmyung.ac.kr

하고 있으며 내성균 증가를 막기 위해 환자에 따라 10 mg/L 이상 유지해야 한다고 주장하고 있다.^4-5)

Therapeutic Drug Monitoring 이란 약물 치료의 안전성과 효과를 높이기 위해 약물동태학 원리에 의해 약물의 혈중농 도를 파악하고 환자의 상태를 확인한 후 개별적인 약물의 투여량과 투여간격을 설정, 자문하고 그 결과를 관찰하는 업 무이다. 국내에서는 1985년 서울대학교병원과 부산침례병원 에서 처음 도입한 이후 2003년 조사에 의하면 약 15개 병원 에서 약사에 의해 TDM 업무가 시행되고 있다. 이들 병원에 서는 약 18개의 약물에 대해 약물 농도의 해석, 적절한 용량 추천, 다음 모니터링 시기, 약물 상호작용 등의 자문을 해주 고 있다.⁶⁾ 본원에서는 의료기관 평가 대비 방안으로 진단검 사의학과와 약제팀이 TDM 팀을 결성하여 2002년부터 준비 작업을 시작하여 2004년 9월 시범업무를 시작하였고, 2005 년 9월부터 공식적으로 TDM 업무를 개시하였다. 먼저 주치 의가 해당 약품을 처방한 후 TDM 의뢰를 하면 TDM 담당 약사가 의무기록에서 환자와 해당 약품 관련 정보를 확인한 후 TDM 회신서를 1차로 완성한다. 이 후 회신서 내용을 진 단검사의학과 임상의와 논의한 후 최종 완성된 TDM 회신서 를 주치의에게 제공하고 있다. 현재 13개 대상약물에 대해 월 평균 40건의 TDM 업무를 시행하고 있다.

현대 의학이 발전하고 의료 욕구가 다양해짐에 따라 새로 운 약제 서비스가 개발, 수행되어 왔다. 그 가운데 TDM 업 무는 환자 중심의 필수적인 임상업무라 할 수 있다. 이러한 임상업무가 지속적으로 시행되기 위해서는 업무를 시행하는 것 외에도 정확한 업무 수행이 선행되어야 한다. 본원에서는 2005년 이후 약사인력의 부족 등으로 정확한 업무 수행 여 부를 조사하지 못 하였다. 또한 반코마이신 TDM의 경우 합 의되지 못한 다양한 의견들이 제시되고 있어 이러한 논란 사항에 대한 본원 지침의 필요성이 제기되었다.

이에 본원에서의 반코마이신 투여 현황과 TDM 업무 실태 를 조사하여, TDM 업무가 충분한 원칙에 맞게 이루어지는 지를 평가하고 문제점들을 파악하고자 한다. 이를 관련 문제 들을 효율적으로 해결할 수 있는 본원 반코마이신 TDM 팀 의 개선을 위한 근거 자료로 제시하고자 한다.

연구 방법

연구 대상

600병상 규모의 지역 병원에서 2005년 9월부터 2008년 12월까지 반코마이신을 투여 받았고 반코마이신 TDM이 시 행된 환자를 대상으로 하였다. 단 18세 미만인 환자와 의무 기록 자료를 확인할 수 없는 환자는 제외하였다.

자료 수집

해당 환자의 의무기록, 반코마이신 TDM 회신서, TDM follow-up 서식지를 후향적으로 조사하였다. 수집 자료는 기

본적인 환자 정보, 반코마이신 투여 현황, TDM 관련 자료 로 구분된다. 기본적인 환자 정보로는 성별, 나이, 신장, 체 중, 처방 임상과, 중환자실 또는 일반병동 입원 여부, 반코마 이신 투여 진단명 및 기저질환 등을 조사하였다. 반코마이신 투여 현황에서는 MRSA 동정 여부와 검체, 최초 투여 용량, 투여 일수, 투여 중지 이유, 혈중 creatinine 농도, 투석 여부 등을 조사하였다. TDM 관련 자료로 TDM 의뢰 목적, follow-up 여부, 반코마이신 최초 투여일, 최초 채혈시간, 투 여기간, 채혈횟수, 채혈시간, 혈중농도, TDM 회신서 수용 여부 등을 조사하였다.

분석 내용

최초 반코마이신 투여 현황

반코마이신은 glycopeptide 계 항균제로 특히 MRSA 감염 증에는 1차 선택약으로 사용하고 있다. 실제 본원 TDM 대 상 환자의 MRSA 동정율을 알아보기 위해 MRSA 동정 여 부를 조사하였다.

반코마이신은 사구체 여과로 80-99%가 배설되므로 신기능 에 따른 용량 조절이 필요한 항균제이다. 신기능에 따른 초기 투여량 조절 여부를 파악하기 위해 반코마이신 최초 투여 용 량을 환자의 creatinine clearance (Clcr)와 본원 임상의들이 용 량 조절 시 참고하는 “The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2008” guideline (Table 1)에 따라 적합, 초과, 미만으 로 분류하고 해당 빈도를 구하였다. Cockcroft-Gault 식으로 해당 환자의 creatinine clearance (Clcr)를 계산하였으며, 고령 자나 저체중으로 인하여 환자의 serum creatinine 수치가 0.8 mg/dL 미만인 경우 환자의 상태에 따라 0.8 mg/dL로 입력 하여 계산하였다.⁴⁾

보험급여에서 인정하는 반코마이신 투여 기간이 14일이고 항균제 치료 실패 여부를 판단하는 일반적인 기준이 투여 개시 3-4일 후이다. 따라서 반코마이신 투여 기간을 7일 이 하, 7일 초과~14일 이하, 14일 초과로 3개 구간별로 분류한 후 빈도수를 구하고 투여 중지 사유별로 구분하여 조사하였 다. 반코마이신 투여 중지 이유는 환자 의무기록과 입퇴원기 록지에서 확인하였다. 반코마이신을 입원기간 동안 여러 번 투약한 경우는 TDM이 의뢰된 기간을 조사하였다.

Table 1. Vancomycin dosing recommendation of the Sanford guideline

creatinine clearance(Clcr) vancomycin dose

>50-90 ml/min 1 g q12h 10-50 ml/min 1 g q24-96h

<10 ml/min 1 g q4-7days CRRT* 시행 중인 환자 500 mg q24-48h

* CRRT : continuous renal replacement therapy

TDM 관련 조사

임상의들이 TDM 의뢰서 작성 시 의뢰 목적으로 적정용량 확인, 기대이하의 효과, 독성의심, 중단 후 감소된 농도 확인, 기타 등 5개의 항목에서 선택하도록 하고 있으며 이들의 빈 도수를 조사하였다.

Follow-up 여부는 환자의 TDM 의뢰 비용 산정을 위해 조 사하였다. 본원에서는 최초 TDM 의뢰 비용 만을 산정하고 해당 입원 기간 동안 추가되는 TDM 의뢰에 대해서는 비용 을 산정하지 않고 있다. 이는 환자 부담을 감소시켜 TDM 의뢰를 활성화하기 위한 조치였다. 만약 follow-up 비율이 30% 미만으로 낮아질 경우 follow-up 의뢰도 환자가 비용을 부담하도록 되어 있어 추가 산정 여부를 결정하기 위해 조 사하였다.

TDM 과정의 중요한 요소 중 하나가 적절한 채혈시간을 지키는 것이다. 이를 위해 반드시 반감기의 5배 이상 시간이 지나 항정상태에 도달한 후 혈중농도를 측정해야 한다.⁴⁾본 원에서도 이 기준에 따라 항정상태 도달 여부를 확인하고 있다. 항정상태 도달 여부는 해당 환자의 TDM 회신서에 항 정상태 도달 또는 거의 도달로 확인된 경우를 항정상태로 분류하였고 그렇지 않은 경우를 항정상태 미도달로 분류하여 항정상태에 도달하기 전 채혈하게 된 요인을 조사하였다. 그 리고 항정상태에 도달한 환자의 경우 실제 환자의 반감기로 부터 항정상태 도달 시간을 계산하여 항정상태 도달 여부에 대한 담당약사의 판단과의 일치 여부도 함께 조사하였다.

채혈시간과 관련된 문제들을 파악하기 위해 채혈시간 오류 와 채혈횟수를 조사하였다. 반코마이신 채혈시간을 최저 농 도는 다음 용량 투여 전 1시간 이내, 최고 농도는 1시간

infusion 투여 후 1-2시간 이내 채혈하는 것으로 권장하고 있 다.⁵⁾ 본 연구에서는 항정상태 도달 여부와 상관없이 해당 지 침 이내 채혈하지 않은 경우를 채혈 부적합으로 규정하였다.

본원에서는 중환자실 환자의 경우 간호사나 인턴이 직접 채 혈을 하고 있다. 나머지 일반 병동 환자는 진단검사의학과 정규 채혈에 의해 이루어지며 일요일을 제외한 매일 오전 6 시부터 8시까지 진단검사의학과 채혈기사들이 직접 채혈하고 있다.

따라서 환자 입원 병동을 조사하여 채혈 오류 원인이 간 호사나 의료진에 의한 것인지 아니면 진단검사의학과 정규 채혈에 인한 것인지를 분석하였다. 반코마이신 채혈 횟수에 대해서는 최고, 최저농도를 모두 측정해야 한다는 의견도 있 으나, 임상에서는 대부분 최저 농도만을 측정하고 있다. 그 러나 말기신부전 등 중증 신기능저하 환자나 독성이 의심될 경우에는 최고, 최저농도를 모두 측정하고 있다.^7),1) 따라서 의료진들의 채혈횟수에 대한 경향을 파악하기 위해 채혈횟수 를 조사하고 중증 신기능저하 환자(Clcr<10 ml/min인 환자, 투석 중인 환자)와 TDM 의뢰 목적이 독성의심 환자 중 최 고, 최저 농도를 모두 측정한 빈도를 조사하였다.

반코마이신 TDM 유용성을 판단하기 위해 TDM 회신서의 수용 빈도를 조사하였다. 채혈시간 및 항정상태 도달여부 조 사 결과 모두 적합한 환자의 TDM 회신서 내용(유지, 증량, 감량)을 조사하고 수용되지 못한 이유를 확인하였다. 또한 회신서의 정확도를 파악하기 위해 회신서가 수용된 후 follow-up 농도 측정이 있었던 환자를 선택하여 해당 환자의 TDM 회신서에 기록된 반코마이신 예상 혈중농도와 실제 재 측정한 혈중농도를 비교하여 일치여부를 조사하였다.

Table 2. Characteristics of patients

구분환자수/백분율(n=236)

성별 남자 159(67.4%) 여자 77(32.6%)

평균연령 66.7±13.0 세

평균신장 161.7±10.2 cm

평균체중 56.3±12.2 kg

입원병동 중환자실 142(60.2%) 일반병동 94(39.8%)

임상과

호흡기내과 99(41.9%) 소화기내과 18(7.6%) 순환기내과 10(4.2%) 류마티스내과 4(1.7%)

성형외과 1(0.4%)

외과 44(18.6%) 정형외과 12(5.1%)

신장내과 6(2.5%) 신경과 2(0.8%) 비뇨기과 1(0.4%)

혈액종양내과 23(9.7%) 흉부외과 10(4.2%) 내분비내과 5(2.1%) 신경외과 1(0.4%)

기저질환

폐질환 82(34.7%) 감염 27(11.4%) 신경계 8(3.4%) 신장질환 1(0.4%)

고형암 38(16.1%) 순환기계 21(8.9%)

내분비계 5(2.1%) 기타 7(3.0%)

소화기계 27(11.4%) 근골격결합계 18(7.6%)

혈액암 2(0.8%)

투여사유 폐렴 158(66.9%)

복막염 10(4.2%) MRSA 동정 2(0.8%)

패혈증 33(14.0%) 요로감염 5(2.1%) 만성중이염 1(0.4%)

창상감염 23(9.7%) Neutropenic fever 4(1.7%)

연구 결과

연구 대상

2005년 9월부터 2008년 12월까지 작성된 TDM 회신서는 548건이었다. 이들 가운데 제외기준에 해당하는 18세 미만은 106건, 의무기록 확인 불가는 21건이었다. 따라서 최종 분석 회신서는 421건이며, 해당 환자 수는 236명이었다 (Table 2).

대상 환자 236명 중 남자 159명(67.4%), 여자 77명(32.6%) 이었고, 평균연령은 66.7±13.0세, 평균신장 161.7±10.2 cm, 평 균체중은 56.3±12.2 kg 이었다. 전체 환자의 60.2%인 142명 이 중환자실 환자였으며 임상과별로는 호흡기내과 환자가 99 명(41.9%)으로 가장 많았으며 외과 44명(18.6%), 혈액종양내 과 23명(9.7%), 소화기내과 18명(7.6%), 정형외과 12명(5.1%), 흉부외과와 순환기내과가 각각 10명(4.2%) 등의 순서였다. 대 상 환자의 기저질환으로는 폐질환 82명(34.7%), 고형암 38명 (16.1%), 소화기계질환과 감염질환이 각각 27명(11.4%), 순환 기계질환 21명(8.9%), 근골격결합계질환이 18명(7.6%) 등이 며, 반코마이신 투여 사유로는 폐렴이 158명(66.9%)으로 가 장 많았고 패혈증 33명(14.0%), 창상감염 23명(9.7%), 복막 염 10명(4.2%), 요로감염 5명(2.1%), neutropenic fever 4명 (1.7%), MRSA동정 2명(0.8%), 만성중이염 1명(0.4%)의 순이 었다.

반코마이신 투여 현황

미생물검사 결과를 조사한 결과 MRSA가 동정된 경우는 전체 236명 중 80.9%에 해당하는 191명이었다. 검사 결과에 서 MRSA 균수가 few 이상인 경우를 동정된 것으로 판단하 였다. 동정된 검체는 객담 135건(70.7%), 혈액 20건(10.5%), 농 16건(8.4%), 체액 10건(5.2%), 카테타 7건(3.7%), 상처조 직 3건(1.6%) 순이었다.

반코마이신 최초 투여 용량 및 “The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2008” guideline 적합 여부 조사 결과 적합 135명(57.2%), 초과 76명(32.2%), 미만 25명(10.6%)이 었다. 신기능이 정상인 환자는 82명(75.9%)이 적합, 1명 (0.9%)이 초과, 25명(23.1%)은 권장량 미만이었다. 신기능이 저하된 환자 중 10-50 ml/min인 환자의 경우는 42명(40.4%) 만이 적합하였고 나머지 62명(59.6%)은 권장량을 초과하였 고 신장기능이 <10 ml/min인 환자는 3명 모두 권장량을 초 과하였다. CRRT 시행 중인 환자 조사 결과 11명(52.4%)은 적합, 나머지 10명(47.6%)은 권장량을 초과하였다. 2 g/day 초과 처방이 1명 있었으나 이는 처방 오류였으며 실제로 초 과하여 처방한 경우는 없었다 (Table 3).

반코마이신 투여 기간 조사 결과 7일 이하 투여 환자는 39명(16.5%), 7일 초과~14일 이하 투여 환자는 82명(34.7%), 14일 초과 투여 환자는 115명(48.7%)이었다. 반코마이신 투 여 중지 이유는 환자 사망, 가망 없이 퇴원 또는 타 병원으 로 전원, 다른 항균제로 변경, 스테로이드 투여로 변경, 열

지속, 신기능 저하, 타이코플라닌으로 대체, 약열 (drug fever) 등이었다.

조사 결과 7일 이하 투여 환자 39명 중 29명(74.4%)에서 투여 중지 이유를 확인할 수 있었으며, 사망 10명, 가망 없 이 퇴원한 경우가 6명, 다른 항균제로 변경한 경우 7명, 신 기능 저하가 2명, 타이코플라닌으로 대체한 경우가 4명이었 다. 7일 초과~14일 이하 투여 환자는 82명 중 46명(56.1%) 이 확인 가능하였고, 사망 13명, 가망 없이 퇴원 10명, 다른 항균제로 변경한 경우 9명, 신기능 저하 3명, 타이코플라닌 으로 대체한 경우가 9명, 스테로이드 투여로 변경한 경우가 1명, 열이 계속 지속 된 경우가 1명이었다. 14일 초과 투여 환자는 115명 중 51명(44.3%)의 투여 중지 사유를 확인할 수 있었고, 사망 16명, 가망 없이 퇴원 8명, 다른 항균제로 변경한 경우 14명, 신기능 저하 2명, 타이코플라닌으로 대체 한 경우가 9명, 스테로이드 투여로 변경한 경우가 1명, drug fever 1명 이었다 (Table 4).

TDM 업무 평가

TDM 의뢰 목적

TDM 의뢰 목적은 전체 421건 중 적정용량확인 312건 Table 3. Assessment of Vancomycin Initial Dose

creatinine clear-

ance(Clcr) 전체

환자수 적합 초과 미만

>50-90 ml/min 108(100.0) 82(75.9) * 1(0.9) 25(23.1) 10-50 ml/min 104(100.0) 42(40.4) 62(59.6) 0

<10 ml/min 3(100.0) 0 3(100.0) 0 CRRT 환자 21(100.0) 11(52.4) 10(47.6) 0

합계(%) 236(100.0) 135(57.2) 76(32.2) 25(10.6)

* 2g/day 초과

Table 4. Duration of Vancomycin and Discontinuation 투여기간별 환자수

≤7일

확인가능(%) 29(23.0) 46(36.5) 51(40.5) 126(100.0)

환자사망 10 13 16 39

가망없이 퇴원/전원 6 10 8 24

다른 항균제로 변경 7 9 14 30

스테로이드 투여 0 1 1 2

열지속 0 1 0 1

신기능저하 2 3 2 7

teicoplanin으로 변경 4 9 9 22

drug fever 0 0 1 1

확인불가(%) 10(9.1) 36(32.7) 64(58.2) 110(100.0)

(74.1%), 기타 79건(18.8%), 독성의심 22건(5.2%), 기대이하 의 효과 6건(1.4%), 중단 후 감소된 농도 확인 2건(0.5%) 순 이었다. 적정용량 확인이 가장 많았으며 기타도 전체의 18.8%로 많았지만 이 경우는 정확한 의뢰 목적을 파악할 수 없었다. 실제 용량을 skip 한 경우가 많았는데 이에 해당하 는 중단 후 감소된 농도 확인은 2건(0.5%)으로 적었다.

Follow-up 여부

Follow-up 여부 조사 결과 전체 421건 중 236건(56.1%)이 신규 의뢰였으며, follow-up은 185건(43.9%)이었다. Follow- up 의뢰 비율이 43.9%로 본원의 follow-up 의뢰 추가 비용 산정 기준인 30%보다 높았다.

항정상태 도달 여부

항정상태 도달 여부 조사 결과 최초 TDM 의뢰 421건 중 232건(55.1%)이 항정상태 도달 후 채혈하였고 나머지 189건 (44.9%)은 항정상태가 아닌 것으로 확인되었다.

항정상태에 도달하지 못한 원인은 임상에서 65세 미만의 정상 신기능 환자의 반코마이신 항정상태 도달 시점으로 생 각하는 투약 개시 후 24시간 경과 이전에 채혈한 경우가 28 건(14.8%)이었고, 24시간 이후 채혈한 경우에는 신기능저하 로 반감기가 길어진 경우가 77건(40.7%), 투여중지 또는 투 여 skip 후 혈중 농도가 감소 중인 경우가 44건(23.3%), CRRT 시행 환자 25건(13.2%), 신기능이 급속하게 변화 중 인 경우가 12건(6.3%), 투여간격이 일정하지 않는 경우가 3 건(1.6%)이었다. 원인 중 투여중지 또는 투여 skip 이후로 혈중 농도가 감소 중인 경우, CRRT 시행 환자, 신기능이 급 속하게 변화 중인 경우는 항정상태에 도달하기 전 채혈해야 하는 경우였다.

항정상태 도달한 환자 232건 중 채혈 오류로 반감기를 계 산할 수 없었던 10건을 제외한 222건을, 계산된 환자의 반 감기로 항정상태(반감기의 5배) 도달 여부를 구하여 TDM 업무 담당 약사가 작성한 TDM 회신서 내용과 비교하였다.

그 결과 45건(20.3%)이 환자의 반감기로 계산된 항정상태 시간보다 적었는데 항정상태 도달로 회신서를 작성했다. 이 가운데 절반 이상인 26건이 반감기의 3배까지에도 도달하지 않았는데 항정상태로 판단했다.

채혈시간 오류와 채혈횟수

채혈횟수 및 채혈 적합 여부 조사 결과는 전체 채혈건수 421건 중 채혈시간 기록이 누락된 경우 3건과 skip 중 채혈 로 적합 여부를 판단할 수 없었던 33건을 제외한 385건을 분석하였다 (Table 5).

채혈횟수는 1회 168건(43.6%), 2회 217건(56.4%)이었다. 채 혈시간 적합 여부는 전체 채혈 조사 결과 1개 이상 농도 적 합이 247건(64.2%), 부적합이 138건(35.8%)이었다. 1회 채혈 시는 적합 55건(32.7%), 부적합 113건(67.3%)이었으며 2회 채 혈 시는 1개 농도 이상 적합이 192건(88.5%), 부적합 25건 (11.5%)이었다. 1회 채혈 시는 부적합 빈도가 113건(67.3%)으 로 높았으며 이와 반대로 2회 채혈 시 적합 빈도가 192건 (88.5%)으로 높았다.

본원에서는 채혈 농도 중 1개 만 적합하면 TDM 회신서 를 작성하고 있는데 이러한 경우가 138건(최저농도만 적합한 경우 87건, 최고농도만 적합한 경우 51건)으로 전체 적합 채 혈 247건의 55.9%에 해당하였다. 그러므로 모두 부적합 채 혈인 138건에 대해서만 원인을 분석하였다. 우선 년도 별 차 이를 조사하기 위해 2005년을 제외한 나머지 년도 별 반코 Table 5. Frequency and Appropriateness of Serum Sampling

채혈횟수 구분건수 적합

최고농도 + 최저농도 최저 농도만 최고 농도만 소계 부적합

1회

최고 농도 48 (100.0) - - 10 10 (20.8) 38 (79.2)

최저 농도 120 (100.0) - 45 - 45 (37.5) 75 (62.5)

소계 168 (100.0) - 45 (26.8) 10 (6.0) 55 (32.7) 113 (67.3)

2회 최고농도+최저농도 217 (100.0) 109 (50.2) 42 (19.4) 41 (18.9) 192 (88.5) 25 (11.5) 합계(%) 385 (100.0) 109 (28.3) 87 (22.6) 51 (13.2) 247 (64.2) 138 (35.8)

Table 6. Analysis of Reasons Related to Inappropriate Sampling

채혈 횟수 구분건수 중환자실 일반병동

1회

최고농도 38

25건 13건

분포기 채혈 11건 기타 14건

정규채혈 8건 분포기 채혈 3건

기타 2건

최저농도 75

33건 42건

기타 33건 정규채혈 39건

기타 3건

소계 113 58건 55건

* 2회 최고농도 + 최저농도

25

16건 9건

분포기 채혈 15건 기타 17건

정규채혈 10건 분포기 채혈 6건

기타 2건

전체 138 74건 64건

* 2회 : 채혈 부적합 원인은 최고, 최저농도를 모두 합한 것임

마이신 TDM 전체 회신건수와 부적합 건수를 비교하였다.

2006년 전체 134건 중 48건(35.8%), 2007년 전체 202건 중 44건(21.8%), 2008년 전체 154건 중 36건(23.4%)이었다. 부 적합 채혈 138건의 원인을 중환자실 입원 여부로 분석한 결 과 부적합 채혈은 중환자실 74건, 일반병동 64건이었다 (Table 6). 일반병동의 채혈 오류는 대부분 진단검사의학과 정규 채혈로 인한 것이었다. 나머지 원인은 채혈 지침 기준 을 벗어난 채혈이었다.

중증 신기능저하 환자(Clcr<10 ml/min인 환자, 투석 중인 환자)인 27건 중 최고, 최저 농도를 모두 측정한 경우는 17 건(63.0%)이었고, TDM 의뢰 목적이 독성의심인 22건 중 skip 중인 1건을 제외한 21건 중 12건(57.1%)이 최고, 최저 농도를 모두 측정하였다.

반코마이신 TDM 유용성 및 정확도

반코마이신 TDM 유용성을 판단하기 위해 본 연구에서는 TDM 회신서의 수용 여부를 조사하였다. 전체 385건의 TDM 회신서 중 채혈시간 및 항정상태가 모두 적합하여 TDM 분석이 가능한 회신서는 92건(환자 72명, 23.9%)이었 다. 해당 회신서의 내용(유지, 증량, 감량, 예상농도와 유사 여부 등)을 조사한 결과는 아래 Table 7과 같다.

전체 92건 권고 중 63건(68.5%)이 수용되었고 29건 (31.5%)은 수용되지 못했다. 권고 내용은 현 용량 유지가 46 건(50.0%)로 가장 많았다. 다음이 감량 28건(30.4%), 증량 13 건(14.1%) 순이었고 기타 용법 변경, 투약 skip, 재측정이 5 건(5.5%)이었다. 용량 유지의 경우 수용한 정도가 82.6%로 가장 높았으며 감량과 증량 시 수용률은 53.6%와 61.5%로

유사하였다.

TDM 회신서 정확도를 파악하기 위해 TDM 회신서에 기 록된 반코마이신 예상 혈중농도와 실제 follow-up TDM에서 측정한 혈중농도의 일치 여부를 조사하였다. Follow-up 농도 측정이 있었던 경우는 전체 92건 중 31건이었다. 이 중 용 량 skip 2건을 제외한 29건에 대해서만 조사하였고 그 결과 농도가 일치한 경우는 10건(34.5%)이었다.

고 찰

반코마이신 TDM 회신서 작성 환자 중 MRSA가 동정된 환자 비율은 80.9%로 대부분의 반코마이신이 MRSA 치료 목적으로 투여되었음을 알 수 있다. 그러나 동정된 검체의 70.7%가 객담이었고 혈액에서 동정된 경우는 10.5%에 불과 하다. 객담 검체의 경우 오염이나 상주균 가능성이 높으므로, 동정된 MRSA가 해당 환자의 원인균이 아닐 가능성도 있다.

실제 이번 조사에서도 아무런 증상이 없는데도 단지 MRSA 가 동정되었다는 이유로 반코마이신을 처방하여 사용한 경우 를 확인할 수 있었다. 그러나 본 연구에서는 환자의 감염 증 상 여부(발열, 백혈구 증가, 기침, 가래 등)를 조사하지 않아 반코마이신 투여 적절성 여부는 판단할 수 없었다.

반코마이신 최초 투여 용량 적합성 조사 결과 환자의 신기 능에 적합하게 처방된 경우가 57.2%였다. 특히 신기능이 저 하된 환자 가운데 초과 용량 사용 정도는 중등저하 59.6%, 중증저하 100.0%였다. 신기능이 저하될수록 더 많은 환자들 의 최초 용량이 초과하는 경우가 많았다. 이는 신기능 저하 여부를 초기용량 결정시 고려하지 않고 상용량을 그대로 투 여하고 있음을 알 수 있다. 반코마이신 투여 기간 조사 결과 7일 이하 투여가 16.5%였다. 환자 사망, 가망없이 퇴원 또는 전원, 다른 항균제로 변경한 경우가 중지 이유의 대부분을 차지하며, 이는 반코마이신 투여 목적이 분명하지 않았기 때 문으로 여겨진다. 14일을 초과하여 투여한 경우는 48.7%로 환자 상태 호전과 상관없이 MRSA가 동정되지 않을 때까지 계속 투여하는 경우도 있었다. 전체 환자 236명 중 53.4%에 해당하는 126명이 환자 상태 호전 없이 투여 중지하였다. 그 이유는 대부분 환자 사망이나 가망 없는 퇴원 등 치료 실패 와 신기능 저하, 약열(drug fever)와 같은 부작용 때문이었다.

반코마이신 TDM 업무가 정확하게 시행되기 위해서는 반 드시 투여 후 혈중농도가 항정상태에 도달한 상태에서 채혈 해야 한다. 조사 결과 항정상태 도달하기 전 채혈한 원인 가 운데 14.8%가 임상에서 항정상태 도달 시점으로 여기는 24 시간 이전 채혈이었으며, 신기능에 따른 채혈시간 조절이 이 루어지지 못한 경우가 40.7%였다. 이는 임상의들의 반코마 이신 항정상태에 대한 인식이 부족함을 의미한다.

이번 조사에서 임상의들이 반코마이신 농도가 환자의 투약 시간과 채혈시간에 따라 다르게 해석해야 한다는 것을 인식 하지 못하고 혈중농도 검사가 반코마이신 치료유효농도 이내 Table 7. Acceptance of TDM Service Reports

권고내용 수용 불수용 불수용 내용(건수)

유지

(46건, 50.0%) 38건 (41.3%)

8건 (8.7%)

투약중지(4건) 증량(2건) 감량(2건)

감량

(28건, 30.4%) 15건 (16.3%)

13건 (14.1%)

용량유지(5건) 감량용량 불일치(2건)

투약중지(3건) 증량(1건) 환자사망(2건) 증량

(13건, 14.1%) 8건 (8.7%)

5건 (5.4%)

감량(2건) 유지(2건) 투약중지(1건) 용법변경

(2건, 2.2%) 1건 (1.1%)

1건

(1.1%) 유지(1건)

투약skip (2건, 2.2%)

1건 (1.1%)

1건

(1.1%) 감량(1건)

재측정

(1건, 1.1%) 1건

(1.1%) 중지(1건)

전체 92건 (100.0%)

63건 (68.5%)

29건 (31.5%)

이면 그대로 그 결과를 받아들이는 것을 발견할 수 있었다.

이를 해결하기 위해서는 처방 임상의들에 대한 TDM 관련 교육이나 홍보가 필요하다.

반코마이신 의뢰 목적도 의료진이 입력한 목적과 실제 파 악된 목적이 다른 경우가 있었으며, 의뢰 목적이 현재 반코 마이신 TDM 관련 문제 해결에 전혀 도움을 주지 못함을 발견하였다. 현재 사용하고 있는 항목 즉 적정용량확인, 독 성의심, 기대이하의 효과, 중단 후 감소된 농도 확인, 기타 등을 대한감염학회 및 화학학회 반코마이신 권장 지침인 ① 다른 신독성이 있는 약제 치료를 같이 받는 경우, ② high dose 반코마이신 치료를 받는 경우, ③ 신장기능이 빠르게 변화하는 경우, ④ 투석을 하는 경우, ⑤ 중추신경계 감염환 자에서 사용하는 경우, ⑥ 중환자나 치료 실패 환자에서 적 절하게 약을 사용하고 있는지를 확인하고자 할 경우, ⑦ 신 생아에게 투여하는 경우 등으로 변경할 필요성이 있다. 대한 감염학회 및 화학학회 권장 지침은 의료진들에게 간접적으로 반코마이신 TDM을 시행해야 하는 환자들을 알리는 방안이 될 수 있기 때문이다.

반코마이신 TDM 팀원으로 감염내과 전문의를 포함할 수 있다면 MRSA 원인균 여부 판단, 신기능에 따른 최초 투여 용량 조절 등을 통해 반코마이신 사용 적합성을 높이고 치 료 실패율을 감소시킬 수 있다. 뿐만 아니라 제한항균제 검 토서 작성 시 해당 환자에 대한 최초 반코마이신 채혈시간 을 안내한다면 항정상태 도달 후 채혈 빈도를 높일 수 있어 서 반코마이신 TDM 업무의 정확성도 증가될 수 있을 것으 로 여겨진다.

TDM 업무에 있어서 정확한 채혈의 중요성은 계속 강조되 어 왔다. 신뢰할 수 있는 최고 및 최저 혈중농도를 얻기 위 해서는 반코마이신 투약 전후로 정해진 시간 간격 이내에 채혈해야 한다. 국내외 자료 조사 결과 차이가 있지만 본원 에서는 Winter의 권장에 따라 최저 혈중농도는 다음 용량 투여 전 1시간이내에 채혈하고, 최고 혈중농도는 반코마이신 을 1시간 infusion 완료 후 1~2시간 이내 채혈하도록 권장하 고 있다.⁵⁾

본원 채혈시간의 적합성 여부 조사 결과 전체 35.8%가 적 합하지 못한 채혈이었으며, 특히 1회 채혈 시는 67.3%가 부 적합한 결과를 보였다. 2회 채혈의 적합율이 높은 것은 TDM 담당 약사가 회신서 작성 시 2회 채혈을 권고하면서 정확한 채혈시간을 안내했기 때문으로 여겨진다. 1회 채혈의 부적합 원인 분석 결과를 보면 일반 병동 입원 환자의 경우 진단검사의학과의 정규 채혈 때문이며, 중환자실 입원 환자 의 경우는 간호사나 인턴의 채혈시간에 대한 인지도가 낮기 때문으로 여겨진다.

본원 진단검사의학과 정규 채혈은 해당 환자의 반코마이신 투약시간과 상관없이 일괄적으로 시행되므로 정확한 채혈이 될 수 없는 근본적인 문제점을 가지고 있다. TDM 검사가 시행되는 환자들에 대한 채혈을 정규 채혈에서 제외시키는

것도 하나의 방안으로 제시될 수 있다. 그러나 TDM 검사의 절반 이상을 차지하는 중환자들의 경우 혈액검사가 함께 요 청되는 경우가 많아 2번 채혈을 해야 하므로 환자에게 필요 이상의 불편함을 주게 되는 문제가 발생한다.

반코마이신 투약시간에 대한 의문점도 나타났다. 반코마이 신은 1시간 점적정맥주사 완료하고 1~2시간 지나 최고혈중 농도를 측정해야 하므로 투여개시 후부터 채혈시간과의 간격 이 최소 120분을 넘어야 한다. 그런데 조사 결과 채혈시간과 반코마이신 투여개시 후 시간 차이가 120분 이내인 경우가 많았다. TDM 회신서 작성 당시 정확한 채혈여부를 확인하 기 위해 담당약사가 간호사에게 직접 확인한 결과 많은 간 호사들이 반코마이신 점적정맥주사 끝내고 정확히 1시간 후 채혈했다고 답변을 했다. 이는 반코마이신 투여시간이 1시간 이상 투여되지 않았을 가능성과 담당간호사의 반코마이신 투 약기록 시간이 정확하지 않았을 가능성이 있으며, 간호부와 긴밀하게 협의하여 개선해야 할 점으로 여겨진다.

Begg 등은 정확한 시간에 채혈을 하는 것보다 실제 채혈 한 시간을 정확히 기록하는 것이 TDM 해석에 중요하다고 주장하였다.⁸⁾ 본원에서는 1개 농도만 적합하게 채혈되면 TDM 회신서를 작성하고 있다. 이러한 채혈의 빈도가 전체 적합 채혈의 55.9%에 해당하지만 이를 약동학적 해석에 사 용할 수 있는 이유는 업무 개선을 통해 정확한 채혈시간을 확인할 수 있기 때문이다. TDM 회신서 수용현황 조사 결과 에서 확인한 바와 같이 절반이 넘는 68.5%가 의료진에게 수 용되어 임상 판단에 이용될 수 있었던 것도 정확한 채혈시 간 기록을 확보할 수 있었기 때문으로 여겨진다.

본 연구에서 파악된 채혈시간에 관한 여러 문제점, 즉 진 단검사의학과의 반코마이신 투약시간과 동떨어진 정규채혈, 투약간호사의 투약시간 기록 오류, 잘못된 반코마이신 투여 방법 등을 해결하기 위해서는 주된 행위자인 진단검사의학과 채혈 담당자와 간호사가 팀원으로 포함되어야 할 것으로 여 겨진다.

TDM 담당 약사의 업무에서도 여러 가지 문제점이 파악되 었다. 항정상태 도달 여부 조사에서 담당약사에 따라 반감기 의 3배까지도 항정상태로 판단된 경우가 실제 26건이 있었 다. 또한 부적합 채혈로 재측정을 권고하면서 약사에 따라 population parameter에 따른 환자의 반코마이신 용량을 안내 하거나, 반대로 권장 용량 제시 없이 재측정의 필요성만 기 록하고 있었다.

TDM 회신서 내용 중에서도 2008년 이전에는 최저혈중농 도를 10 mg/L 이하로 유지하도록 권장하다가, 2008년 이후에 는 최저혈중농도 기준을 10 mg/L 이상으로 유지하도록 권장 하는 내용이 많아졌다. 이는 반코마이신 내성 균주의 증가를 감소시키기 위해서는 최저혈중농도를 10 mg/L 이상으로 유지 하도록 최근 문헌에서 제시하고 있는 것과 관련이 있다.⁹⁾ 또 한 채혈횟수에 대한 권장 내용도 이전에는 최고와 최저혈중 농도를 모두 측정하도록 했으나, 현재는 정상 신기능을 가진

환자에 대해서는 최저혈중농도만 측정하도록 하고 있다.

본원에서는 약동학적 매개 변수 및 예상농도를 Abbott 사 의 프로그램(ABBOTTBASE Pharmacokinetic System, version 1.10)을 이용하여 계산하고 있다. 이번 조사를 통해 본 프로그 램에서 미처 파악하지 못했던 점들을 발견하였다. Ideal body weight 계산식과 creatinine clearance 단위가 TDM 관 련 서적이나 문헌들과 일치하지 않았는데, 이 같은 점을 인 식하지 못한 채 계산 결과를 적용하고 있었다. 본 프로그램 에 대한 연구와 다양한 활용이 요구된다.

반코마이신 TDM의 유용성에 대해서는 논란이 계속 있었 다. Freeman 등은 반코마이신 TDM이 대부분의 환자에서 필요하지 않다는 주장을 하였다.¹⁰⁾ 반면 Welty 등은 TDM을 통하여 반코마이신 투여일수 및 환자 재원기간을 단축시키고 신부전을 예방할 수 있다고 하였다.¹¹⁾ 이현주 등은 반코마이 신은 한국인에게서 환자마다 개체 차이가 크고 약동학적 변 수가 확립되어 있지 않으므로 TDM을 통한 용량 조절이 대 부분의 환자에서 필요함을 제안하였다.¹²⁾특히 정상 신기능 을 가진 환자에게 상용량(1 g q12h)을 투여하는 경우 TDM 을 시행할 필요가 없다는 주장이 있다. 실제 해당 환자의 비 율을 조사한 결과 전체 236명 환자의 34.7%에 해당하는 82 명이었다.

채혈횟수 조사 결과 1회 채혈이 168건인 반면, 2회 채혈 이 217건으로 더 많았다. 또한 2회 측정을 권장하는 중증 신기능저하 환자나 독성의심 환자의 경우 1회 채혈의 비율 이 각각 63.0%, 57.1%로 나타나 1회 또는 2회 측정에 대한 특별한 차이가 없는 것으로 여겨진다. 2 g/day 초과하는 처방 이 1건 있었지만 이는 용량 계산 오류로 인한 것이었다. 결 과적으로 폐렴 환자에 대한 반코마이신 고용량 투여에 해당 하는 환자는 없었다.

팀 의료는 각 분야의 전문가들이 개별적으로 환자를 평가 하고 문제점을 파악한 후 이를 바탕으로 팀에서 해결방안을 설정하고 수행하는 것이다. 팀 의료는 환자의 치료 성과를 높일 수 있는 장점을 가지므로 현재 많은 병원에서 항암치료, 중환자, 이식환자, 노인환자 치료 등에 시행하고 있다. 2004 년 의료기관 평가대상 병원(500병상 이상)의 TDM 자문업무 실태 조사에 대한 설문에서 TDM 업무의 주관부서와 자문실 시 형태에 대한 조사가 있었다. 여기에서 약제부 단독의 자 문은 10개 병원 중 5개 병원이었으며, 나머지 5개 병원은 주 관부서가 약제부와 타부서(임상약리실, 진단검사의학과, 진단 방사선과 등)이거나 TDM 팀이었다.¹³⁾ 2008년 실시된 또 다 른 조사에서는 TDM 팀으로 자문을 실시하고 있는 병원이 10개 병원으로 2004년에 비해 증가된 것을 볼 수 있다.¹⁴⁾

본 연구는 반코마이신 TDM 실태조사이고 문제의 원인 파 악 대상을 TDM 업무와 관련된 임상의, 약사, 간호사, 진단검 사의학과 기사에만 국한하였기 때문에 다양한 원인 분석을 시도하지 못한 한계를 가지고 있다. 또한 반코마이신 혈중농 도에 대해서는 현황 조사를 하지 못해 추후 연구가 필요하다.

결 론

본 연구에서 파악된 반코마이신 TDM과 관련된 문제들은 TDM 업무를 담당하는 약사 외에도 반코마이신을 처방하는 임상의, 약제 투여를 담당하는 간호사와 진단검사의학과 채 혈 담당자에 의해 발생하고 있다. 이들 문제점들 중 MRSA 원인균 여부 판단, 신기능에 따른 최초 투여용량 조절 등을 통해 반코마이신 사용 적합성을 높이고 치료 실패율을 감소 시키기 위해서는 감염내과 전문의의 역할이 중요하다. 또한 진단검사의학과의 반코마이신 투약시간과 동떨어진 정규채혈, 투약간호사의 투약시간 기록 오류, 잘못된 반코마이신 투여 방법 등을 해결하기 위해서는 간호사를 대상으로 한 TDM 업무교육과, 진단검사의학과 채혈업무의 변경이 필요하다. 병 원 내 여러 부서에서 발생하는 이러한 문제점들은 진단검사 의학과 임상의와 약사만으로 구성된 현재의 TDM 팀으로는 해결할 수 없다. 따라서 감염내과 전문의, 간호사, 진단검사 의학과 채혈 담당자를 새로운 팀원으로 포함하여, 팀의료로 서 TDM 업무가 이루어지고 관련 문제 해결 방안을 모색한 다면 보다 안전하고 효과적인 약물 치료가 가능할 것이다.

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Appendix 1. Flowchart of TDM Service in the Hospital

Appendix 2. Form of Vancomycin TDM Report

Appendix 3. Request Form of Vancomycin Use