이상운동질환에서의 신경안과학 박정호·성기범

이상운동질환에서의 신경안과학

박정호·성기범

순천향대학교 의과대학 부천병원 신경과

Neuro-Ophthalmology in Movement Disorders

Jeong-Ho Park, MD, Ki-Bum Sung, MD

Department of Neurology, College of Medicine, Soonchunhyang University Bucheon Hospital, Bucheon, Korea

Eye movement abnormalities in movement disorders may be undetected or ignored because they are relatively subtle compared to their major motor symptoms-hypokinesia or hyperkinesia. However, various kinds of eye movements can be impaired in extra- pyramidal disorders involving basal ganglia, such as Parkinson’s disease. Here, we describe overview of neuro-ophthalmologic findings that can be useful in diagnosis, treatment and determining prognosis in patients with movement disorders.

Keywords: Movement disorder; Eye movement; Basal ganglia; Parkinson’s disease

서  론

기저핵 질환으로 알려져 있는 이상운동질환에서도 다양한 형태의 눈운동 이상 소견이 흔히 동반된다.^1-5 이상운동질환에서의 눈운동 이상에 대한 연구는 기저핵이 근골격계 운동의 크기와 속도를 조절 할 뿐만 아니라, 신속보기 및 시고정과 같은 눈운동 기전에도 깊이 관 여되어 있다는 사실이 확립된 이후 주로 파킨슨병 및 이와 연관된 질 환들에서 가장 많이 연구되어 왔다. 특히, 동물 실험을 통해 기저핵의 신속보기 및 시고정에서의 역할이 비교적 상세히 알려지게 되었다. 이 상운동질환에서 볼 수 있는 눈운동이상에 대한 폭넓은 이해는 유사 한 신경퇴행성 질환들 사이의 감별 진단과 이들 질환의 진행 정도를 가늠하는 데 도움이 된다. 이에 저자들은 이상운동질환에서 나타나 는 다양한 형태의 눈운동 이상과 함께 그 임상적 의의를 기술한다.

파킨슨병의 눈운동이상

파킨슨병은 흑색질 치밀부(substantia nigra pars compacta)의 도파

민성 신경세포의 퇴행성 변화에 따른 기저핵의 도파민성 신경전달 감 소로 인해 운동완만(bradykinesia), 근육경직(rigidity), 떨림(tremor), 그리고 체위불안정(postural instability)과 같은 증상이 나타난다. 이 들 파킨슨병 운동증상에 비해 눈운동 장애 정도는 경미하고, 단순한 육안 진찰상 쉽게 관찰되지 않아서 간과되기 쉽다. 하지만, 검사실에 서 정확히 측정된 눈운동 검사에서는 다양한 형태의 이상 소견이 보 고되고 있으며 특히 기저핵의 기능 이상과 관련하여 신속보기와 시고 정의 장애가 나타날 수 있는데 이로 인한 측정과소 신속보기(hypo- metric saccade) 와 사각파된떨림의 증가가 대표적인 눈운동 이상이다.

파킨슨병의 대표적인 눈운동장애 소견의 하나인 측정과소 신속보 기는 일차신속보기의 측정 과소와 이를 뒤따르는 작은 교정성 신속 보기들에 의해 최종 안위(final eye position)에 도달하게 되는 “다단계 신속보기(multistep saccade)” 형태를 보이는 것이 특징이다. 또한, 기저 핵은 의도적 신속보기(endogenous or volitional saccade)에 보다 관여 하고 있으므로 의도적 신속보기가 반사적 신속보기(exogenous or re- flexive saccade)보다 더 심하게 손상되는 일종의 “해리 현상”을 보일 수 있다.^6-10 한편, 현재까지 많은 연구에도 불구하고 도파민성 약물에 대

Correspondence to: Ki-Bum Sung, MD

Department of Neurology, College of Medicine, Soonchunhyang University Bucheon Hospital, 170 Jomaru-ro, Wonmi-gu, Bucheon 420-767, Korea Tel: +82-32-621-5219; Fax: +82-32-621-5016; E-mail: sungkb@schmc.ac.kr

Received: Apr. 18, 2014 / Accepted: Apr. 30, 2014

REVIEW

한 눈운동장애의 호전 정도는 여러 가지 연구의 제약성으로 인해 명 확하게 밝혀지지 않고 있다.¹¹ 최근 소규모 임상 연구에서 시상하핵 심 부자극술이 파킨슨병의 운동증상뿐만 아니라 신속보기의 여러 지표 상 의미 있는 호전을 보였는데 이러한 사실은 신속보기 조절에 시상 하핵이 관여되어 있을 가능성을 시사한다.^12-14 원활추종운동(smooth pursuit)에서도 파킨슨병 환자들은 초기부터 이득 감소와 같은 이상 소견을 보이지만 다른 비전형 파킨슨병 또는 정상 노인에서도 유사한 소견이 관찰되고, 기저핵 기능과의 연관성도 확실하지 않아 임상적 의미는 적다.^2,3,15,16 이향운동은 기저핵의 조절을 받지 않으므로 파킨 슨병에서 침범되기 어려울 것으로 생각되지만 파킨슨병이 진행함에 따라 눈모음(convergence) 크기가 감소되어 복시를 유발하는 경우가 있으며^1,17 이러한 이향운동장애는 기저핵보다는 망막 또는 시피질 기 능 이상과 관련되어 있을 것으로 추정된다.

그 밖에도, 질병의 진행에 따라 눈꺼풀 운동이상도 관찰될 수 있다.

눈꺼풀운동은 동안신경핵을 통한 윗눈꺼풀올림근(levator palphe- brae superioris)에 의해 이루어지는데 전운동신경원은 안쪽세로다발 입쪽사이질핵(rostral interstitial nucleus of medial longitudinal fascicu- lus, riMLF) 내측에 위치한 M group 신경원이며 각성시에는 시상하부 에서 기원하는 긴장성 신호에 의해 눈을 뜨고 있게 된다. 파킨슨병을 포함한 파킨슨증후군에서 눈깜박임 횟수는 감소되어 있으며¹⁷ 특히, 진행성핵상마비에서 가장 뚜렷하다.^18,19 눈깜박임 감소는 파킨슨병의 특징적인 얼굴 표정 형성에 관여하며 병의 진행 단계를 반영하기도 한 다. 눈깜박임 감소는 파킨슨병의 운동증상 시작과 함께 나타나고 도 파민성 약물 치료 시작 후에는 차차 사라졌다가 약물 효과가 감소되 는 말기에는 다시 나타나는 변화를 보이기도 한다.¹⁷ 드물지만 말기 파 킨슨병 환자에서 관찰되는 또 다른 안증상의 하나로 눈뜨기실행증 (eye opening apraxia)이 있는데 환자에 따라서는 매우 불편한 증상이 되기도 하며 이런 경우 보톡스 주사 요법이 도움이 될 수 있다.

산발성 비전형파킨슨증후군에서의 눈운동이상

초기 운동증상만으로는 파킨슨병과 구별이 어려운 대표적 질환들 로는 흔히 “파킨슨플러스증후군(parkinson-plus syndrome)”으로 일 컬어지는 비전형파킨슨병(atypical parkinsonian disorders)들이 있는 데 진행핵상마비(progressive supranuclear palsy), 다계통위축(multi- system atrophy), 그리고 껍질바닥핵변성(corticobasal degeneration)이 포함된다. 파킨슨병 초기 단계에서 비전형파킨슨병을 시사하는 눈운 동 장애 소견으로서 반드시 알아두어야 할 것으로는 현저한 신속보 기 속도감소 및 잠복기 지연, 핵상성 주시 마비, 그리고 안진을 들 수 있 다. 이들 눈운동 장애 소견은 초기 파킨슨병에서는 매우 드물기 때문

에 감별진단에 도움이 될 수 있다.

진행핵상마비는 파킨슨증후군에서 가장 뚜렷한 눈운동 장애 소 견을 보이는 질환으로 알려져 있다.^20,21 그럼에도 불구하고 조기 진단 은 쉽지 않은데, 처음 증상이 나타난 후 평균 3.6-4.9년 이후 진단되며 3년 이내 진단률은 50-70% 정도라고 한다.^22-24 이처럼 조기 진단율이 낮은 원인으로 눈운동장애가 종종 말기에서야 나타나거나 정도가 미 미하여 미처 인지하지 못하였을 가능성을 고려해 볼 수 있겠다. 초기 의 안증상으로는 흔히 흐린 시야, 신속보기 속도감소, 광감수성 증가 와 함께 안구의 수직운동장애가 특징적이다. 특히, 상방, 하방 또는 상 하 방향 모두에서 수직성 신속보기 속도가 감소되는데 상방보다는 주로 하방 신속보기 속도 감소가 특이도 높은 소견인데 이는 정상 노 인에서도 상방 신속보기 속도 감소가 흔히 나타날 수 있기 때문이다.

한편, 이 시기에는 원활추종운동은 상대적으로 보존되어 있으며 드 물게 수직 신속보기 궤적이 곡선을 보이는 경우가 있다(“round the houses”). 이후 질병이 진행함에 따라 신속보기 범위가 감소되며 원활 추종운동에 의한 수직 눈운동의 범위도 점차 감소되어 말기에는 자 발적 수직 눈운동의 완전마비 상태에 이르게 된다. 그러나 이 시기에 도 전정안반사(vestibulocular response)는 침범되지 않는 해리성 마비 가 특징이다. 이처럼 눈운동의 수직성분이 선별적으로 먼저 손상되 는 이유는 진행핵상마비 초기 병리적 변화가 교뇌신경핵보다 중뇌 눈 운동핵 및 주변 구조물들(superior colliculus 및 mesencephalic reticu- lar formation)을 먼저 침범하기 때문으로 생각된다.²⁵ 한편, 질병이 더 욱 진행함에 따라 수평 눈운동 또한 점차 특징적인 변화를 보이게 되 는데 처음에는 주시 유지가 사각파된떨림에 의해 파괴되며, 수평 신 속보기의 정확도가 감소되고 이어서 속도 감소가 뒤따르게 된다. 이처 럼, 신속보기와 원활추종운동은 마비되지만 전정안반사는 비교적 말 기까지 유지되는(preservation of oculocephalic reflex) 해리현상은 이 질환에서 관찰되는 눈운동 장애가 핵상성(supranuclear ophthalmo- plegia)임을 나타내는 특징이다. 그리고, 결국에는 자발적인 눈운동 완 전마비(complete ophthalmoplegia) 상태에 이르게 된다. 하지만, 안신 경학적 검사 후 결론을 내리기 전 반드시 고려하여야 할 사항이 있다.

첫째는 정상 노화에 따른 상방 신속보기 장애와의 감별을 항상 염두 에 두어야 하며 이런 경우 진행핵상마비에서 나타나는 상방 신속보 기 장애는 전정안반사로 극복할 수 있다는 점이 가장 뚜렷한 차이점 이라 할 수 있으나 말기에는 심한 경부 강직으로 인해 전정안반사 유 발이 어려울 수 있다. 둘째는 진행핵상마비 초기 단계에는 수직성 눈 운동장애 증상이 미미하거나 나타나지 않을 수도 있으므로 이런 경 우 주기적인 추적 검사가 도움이 된다.^22,25-29 그 밖에도 express saccade 와 항신속보기(antisaccade) 장애는 진행핵상마비의 전두엽 기능을 반 영할 수 있다는 점에서 의의가 있고, 이향운동장애, Bell’s phenome-

non 소실, 사각파된떨림의 증가, 원활추종운동의 신속보기화, 안검경 련, 눈뜨기 및 눈감기 실행증, 눈꺼풀뒤당김(lid retraction), 눈꺼풀지체 (lid lag)와 같은 다양한 이상 소견이 나타난다.^18,30

다계통위축(multisystem atrophy; MSA) 역시 초기에는 파킨슨병과 의 감별이 어려울 수 있는 질환으로 임상적으로 배뇨장애/자율신경 증상이 있으며 레보도파 반응성이 떨어지는 파킨슨증 또는 소뇌실조 증상을 보이는 경우 진단이 가능하지만²¹ 여전히 질병 초기 수년 동안 은 진단 민감도와 양성 예측도가 낮은 것으로 알려져 있다. 특히 파킨 슨형 다계통위축증(MSA-parkinsonian type)의 경우 임상적으로 파 킨슨병과의 구별이 어려울 수 있는데 눈운동 검사는 두 질환의 감별 에 도움을 준다. 초기 진단에 도움이 되는 안운동 장애로는 전정소뇌 침범을 시사하는 지속적인 주시유발안진(gaze-evoked nystagmus)을 들 수 있다.³¹ 그 밖에도 소뇌 침범을 시사하는 자세성 하향안진(posi- tional downbeat nystagmus), 변태성 두진후안진(perverted head-shak- ing nystagmus) 및 자발 안진등 다양한 안진과 빈번한 사각파된떨림, 과소측정 신속보기, 원활추종운동의 신속보기화, 전정안반사의 시각 억제 손상, 시선이동안진(optokinetic nystagmus) 이상 등이 관찰될 수 있다.^15,32-34

피질바닥핵변성(corticobasal degeneration)은 임상적으로 드문 질 환으로 뚜렷한 비대칭적 파킨슨증, 실행장애, 근간대성경련, 통제불 능손(alien hand)이 특징적 증상이다. 이 질환의 특징적 눈운동장애 로는 신속보기 및 이향운동의 장애 와 수직/수평 주시 마비가 있다. 특 히 신속보기의 속도와 이득의 감소가 뚜렷한 진행핵상마비와 달리 상대적으로 신속보기의 속도는 정상이며 잠복기가 지연된다는 점, 초 기에 수직 신속보기가 상대적으로 보존되는 반면 수평 신속보기 장 애가 먼저 손상된다는 점은 두 질환의 감별에 도움을 줄 수 있는 소견

이다.20,27,35,36 그리고 수평 신속보기 속도감소는 실행증 정도와도 연관

성이 높은 것으로 보고되고 있다.

레비소체치매(Dementia with Lewy body)는 알츠하이머치매에 이 어 두 번째로 빈도가 높은 치매로 치매와 파킨슨증을 동시에 보일 수 있으므로 다양한 파킨슨증후군 및 알츠하이머치매와의 감별이 중요 하다.³⁷ 알츠하이머치매에서는 원활추종운동의 신속보기화, 주시와 해(disruption of gaze fixation), 신속안구 운동장애, 항신속보기오류 (errors of antisaccades) 증가 소견이 보고되어 왔으며^37,38 특히, 상방주 시 손상이 레비소체치매에 비해 훨씬 많은 것으로 알려져 있다. 전측 두엽 위축이 특징인 전측두엽치매는 진행핵상마비, 겉질바닥핵변성 과 병리적, 임상적으로 매우 유사한 질환으로 최근 신속보기 및 원활 추종운동 이상 소견에 따른 특징이 보고 되었다.³⁹ 파킨슨병치매(par- kinson disease dementia, PDD)와 레비소체치매(DLBD)는 피질과 기 저핵 침범이 공통 병리 소견으로 이로 인한 다양한 신속보기의 이상

을 초래할 수 있으나 이들 질환 사이의 명확한 차이는 잘 알려져 있지 않다.³⁹ 한편, 크로이츠펠트-야콥병에서는 전전두엽-뇌간 신경로 침범 에 따른 교대안진(alternating nystagmus)과 느린 신속보기에 대한 일 부 보고가 있는 정도이다.

가족성 비전형 파킨슨증후군에서의 눈운동이상

후발성 소뇌실조증(late-onset cerebellar ataxias)은 상염색체 우성 유전을 보이는 상염색체 우성 소뇌실조증(autosomal dominant cere- bellar ataxia, ADCA)과 상염색체 열성 유전인 경우, 그리고 산발성으 로 구분해 볼 수 있으나 상염색체 열성 유전인 경우는 매우 드물고, 산 발성 중 일부는 전술한 MSA-C type에 포함될 수 있으므로 여기서는 상염색체 우성유전 소뇌실조증의 눈운동장애 소견에 대해 알아본 다. 일반적으로 진행성 소뇌실조증후군은 소뇌 침범에 양상에 따라 주시유발안진, 측정과오 신속보기, 신속보기 반응시간 지연, 전정안 반사의 시각 억제(suppression of VOR) 손상, 원활추종운동 이득 감소, 시선이동안진 손상과 같은 눈운동장애 소견을 보일 수 있다.³⁴ 척수소 뇌실조(spinocerebellar ataxia, SCA)의 이러한 눈운동 장애는 SCA 유 형에 따라 차이를 보인다. 특히, SCA 1, 2, 3형에서는 안증상 및 눈운동 장애가 흔히 동반되며 SCA 1형에서는 시신경위축증, SCA 2형에서는 느린 신속보기, SCA 3형에서는 눈운동마비, SCA 6형에서는 자세성하 방안진(positional downbeat nystagmus)이 특징적이다.⁴⁰ 그 외에도 최 근 소뇌 이상에 의한 눈운동 장애와 뇌피질 기능저하에 의한 눈운동 장애가 공존하여 나타나는 SCA 17형이 있다.⁴¹ 간헐실조 질환에서는 간헐실조 제2, 3형에서 동반되는 안진이 이들 질환의 감별에 도움이 된다. 특히, 간헐실조 2형에서 보이는 눈운동 이상 소견은 척수소뇌실 조 6형에서도 관찰되어 이들 두 질환의 변이유전자와의 연관성을 시 사한다.

헌팅톤병은 질병 초기부터 전두엽-꼬리핵-흑색질 신경회로를 침범 하므로 신속보기 장애가 초기부터 가장 뚜렷하다.⁴² 그런데, 신속보기 장애 양상은 파킨슨병과는 달라서 주로 새로운 시각 자극에 대한 신 속보기 억제력 저하 및 신속보기 시작 지연이 특징적이다.^5,43 대부분 의 환자에서 나타나는 질병 초기의 느린 신속보기는 뇌간의 눈운동 신경핵, 돌발파신경세포 침범을 시사하며 인지과정을 필요로 하는 눈운동 수행 장애는 전두엽-선조체의 퇴행성 변화를 시사한다.⁴² 최 근에는 이러한 신속보기 이상 정도를 측정하여 헌팅톤병의 운동장애 정도를 평가하려는 시도가 이루어지고 있다.⁴⁴ 끝으로, 상염색체 열성 유전 질환인 윌슨병에서의 눈운동에 대한 연구는 다른 추체외로 질 환에 비해 충분히 이루어지지 않았으나 항신속보기의 잠복기 지연 및 원활추종운동의 이득 감소(특히, 수직 방향)가 보고되고 있다.⁴⁵

결  론

이상운동질환에서 나타나는 다양한 눈운동 이상에 대한 포괄적 인 이해는 유사질환들 사이의 감별 진단에 도움을 줄 수 있으며, 기저 핵을 침범하는 신경퇴행성 질환들의 진행 정도 파악에도 유용하다.

그러나 신경퇴행성 질환의 경우 질병이 진행함에 따라 병리적 침범 부 위와 정도(burden)도 증가하기 때문에 질병의 진행 단계를 고려하여 눈운동 검사 계획 및 해석이 적절하게 이루어져야 한다.

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