1)
서 론
용혈성요독증은 신장의 혈전성 미세혈관병증 (throm- botic microangiopathy) , 혈소판감소증, 미세혈관병성 용 혈성빈혈을 특징으로 하며 처음 보고될 당시에는 소아에 서 발생하는 신피질 괴사의 한 원인으로 기술되었다.1) 1982년 Shiga toxin을 생성하는 대장균 (E coli 0157 : H7) 이 유행성 출혈성대장염과 동반된 용혈성요독증을 일으킨 다는 것이 밝혀졌으며2) 이는 소아에서 발생하는 용혈성 요독증의 중요한 원인이며 간혹 성인에서도 용혈성요독증 의 원인으로 작용한다고 알려져 왔다.3) 소아와 달리 성 인에서는 출혈성대장염과 동반하여 용혈성요독증이 발생 한 경우 사망률이 높고 적극적인 혈장교환술이 도움을 줄
접수 : 2001년 9월 22일, 수정 : 2001년 11월 28일, 승인 : 2001년 12월 5일
책임저자 : 현명수, 영남대학교병원 혈액종양내과 Te l : 053)620- 3830, Fax : 053)654- 8386 E- ma il : hms @medica l.ye ungna m.ac.kr
수 있다고 보고되었다.4 ) 1968년 Robson 등에 의해 처음 보고된 산후 용혈성요독증은 드물게 보고되는 분만 합병 증으로 비가역적인 신부전을 초래할 수 있다.5) 그 원인 은 밝혀져 있지 않으며 다음 임신과 분만시, 또는 경구 피임약 사용시 재발할 수 있다.6)
혈전성혈소판감소성자반증은 혈소판감소증, 미세혈관병 성 용혈성빈혈, 신경학적 이상, 신손상, 발열을 특징으로 하며 소아에 비해 성인에서 발생 빈도가 높다.7) 병리학적 으로 미세 혈전에 의한 소동맥과 모세혈관의 폐쇄에 의한 미세혈관병증을 특징으로 하며 미세혈관병성 용혈성빈혈과 혈소판감소증은 대부분의 경우에 나타난다. 혈전성혈소판 감소성자반증에서는 중추신경장애가 뚜렷하게 나타나며, 용혈성요독증에서는 신손상이 특징적으로 나타난다. 하지 만 두 질환은 동일한 병태 생리 기전을 가지고 동일한 치 료 방법이 적용되는 동일 질환으로 보는 것이 타당하다.8) 혈전성혈소판감소성자반증-용혈성요독증이 처음 보고된
1960～70년대에는 특별한 치료가 없었으며 진단된 환자의 90%가 사망하였다.9) 하지만 1980대 중반 혈장교환술이 도 입되고 효과적인 치료로 정립된 이후 가능한 신속히 진단
산후 혈전성혈소판감소성자반증- 용혈성요독증 1례
영남대학교 의과대학 혈액종양내과학교실1, 가톨릭대학교 의과대학 혈액종양내과학교실2
이재련1・강희정1・이 구1・오현아1・이경희1・현명수1・류헌모2
A Case of Postparum Thrombotic Thrombocytopenic Purpura-Hemolytic Uremic Syndrome
J a e Lyun Le e , M.D.1, He e J ung Kwa ng , M. D.1, Gu Lee , M. D.1, Hyun Ah Oh , M.D.1 Kyung Hee Le e , M.D.1, Myung Soo Hyun , M. D.1 a nd Hun Mo Ryu , M. D.2
D iv is on of H em ato- Oncolog y , D ep artm ent of I nt ernal M ed icin e, Colleg e of M ed icin e, Y e ung nam Un iv ers ity1, T he Catholic Un iv ers ity of K or ea2, D a eg u, K or ea
The postpa rtum thro mbotic thrombocyto pe nic purpura- he molytic ure mic syndrome is a ra re c omplic atio n of norma l preg na ncy a nd de live ry that is des c ribed as a co nste llation of mic ro- a ng io pathic he mo lytic a ne mia , t hrombocyto- pe nia , a nd ac ute re na l fa ilure . We re po rt a c as e in pat ie nt wit h postpa rtum thrombotic thrombocyto pe nic purpura- he molytic ure mic
syndro me who was s ucc es sfully t re ated with plas a ma exc ha nge a nd predniso lone . Re leva nt lite rature was reviewe d . (Ko re an J He m ato l 2002 ;3 7 :65 ～69)
K e y W o rd s : Thrombotic thro mbocyto pe nic purpura , He molytic- ure mic synd rome , Post- pa rtum
65
하고 적극적으로 혈장교환술을 시행하는 것이 치료 및 예 후에 도움을 준다는 것이 밝혀졌다.
저자들은 산후 발생한 혈전성혈소판감소성자반증-용혈 성요독증 환자에서 혈장교환술과 스테로이드를 사용하여 성공적으로 치료한 예를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보 고하는 바이다.
증 례
환 자 : 최○○, 여자, 27세
주 소 : 수일간의 호흡곤란 및 무력감
현병력 : 평소 건강하게 지내던 경산모로 첫째아기는 정 상 질식 분만하였으며 임신의 합병증은 없었다. 두 번째 임 신 때는 임신 3기 후반부터 경미한 부종과 고혈압이 발견되 어 임신성 고혈압, 전자간증이 의심되었으나 특별한 치료 는 받지 않았으며 합병증 없이 개인의원에서 정상 질식 분 만하였다. 분만 후 수일 째부터 경미한 호흡곤란이 있어오 다가 내원 수일 전부터 증상이 악화되어 분만 후 36일째 본 원 응급실 통해 입원하였다.
과거력 : 특이소견 없음.
가족력 : 특이소견 없음.
사회력 : 특이소견 없음.
이학적 소견 : 혈압 160/ 100mmHg, 맥박 분당 110회, 호흡수 분당 24회, 체온 38. 8℃였으며, 급성 병색을 보였 다. 두경부 소견 상 안면 부종, 창백한 결막을 보였으며 흉 부 청진 상 양측 폐하부에 수포음이 청진 되었다. 심음 청 진 상 빈맥이 있었으나 심잡음은 청진 되지 않았고 심낭막 마찰음 소견도 없었다. 복부 소견 상 특이 소견은 없었다.
사지 진찰 소견은 양쪽 하지에 경미한 함요 부종이 관찰되 었다.
검사실 소견 : 일반혈액검사상 백혈구 4, 100/ μL, 혈색 소 7. 6g/ dL, 혈소판 56, 000/ μL였다. 적혈구지수 (RBC index) 는 MCV (mean corpuscular volume) 89fL, MCH (mean corpuscular hemoglobin) 29. 8pg, MCHC (mean corpuscular hemoglobin concentration) 33. 0g/ dL였다.
간기능 및 전해질 검사상 albumin 2. 8g/ dL, total protein 5. 3g/ dL, AST 20U/ L, ALT 10U/ L, LDH 1, 139U/ L, BUN 47. 3mg/ dL, creatinine 3. 7mg/ dL, uric acid 9. 2 mg/ dL, Ca 7. 4mg/ dL, P 6mg/ dL, Na 142mEq/ L, K 4. 9mEq/ L, Cl 113mEq/ L 였다. 요검사상 단백뇨 (요단백 4＋) , 혈뇨 (hemoglobin 4＋, 적혈구 고배율상 다수) 가 관 찰되었으며 농뇨는 관찰되지 않았다. 요전해질 측정상 Na 25mEq/ L, creatinine 132mg/ dL로 FENa (fractional ex- cretion of sodium) 은 0. 49, 24시간 요 단백량은 2, 160
mg이었다. 망상 적혈구 12%, haptoglobin 30mg/ dL, 혈 청 ferritin 873ng/ mL, TIBC (total iron-binding capac- ity) 314μg/ dL, ir on 60μg/ dL, 직접 Coombs검사 음성, 간접 Coombs검사 음성, 혈액응고 검사상 PT 10. 6초, aPTT 27. 9초, FDP, D-dimer는 정상이었으며 Anti- thr ombin III는 대조군의 92%로 정상 범위로 측정되었다.
말초 혈액 도말 검사상 정구성, 정염색성 빈혈, 다수의 분 열적혈구 (schistocyte, teardrop cell) , 심한 혈소판감소증 이 관찰되었다. 혈액 및 요배양 검사는 음성이었다. 혈청 검사상 류마티스 인자 음성, VDRL 음성, 항 ds- DNA항체 음성, 항 Sm 항체 음성, 항 scl-70항체 음성, 항 혈소판 항체 음성, 혈소판 연관 항체 음성 소견을 보였다. 흉부 방 사선 검사상 경미한 폐울혈 소견을 보였으며 신장 초음파 검사상 양측 신장의 경미한 초음파 반사성 (echogenecity) 의 증가소견 외 특이 소견은 없었다. 심장초음파 검사 및
MUGA (multi-gated blood pool imaging) 심장핵의학검 사상 특이소견은 없었다.
임상 경과 및 치료 : 혈전성혈소판감소성자반증-용혈성 요독증을 진단 하에 신선동결혈장을 이용하여 매일 1회 혈 장교환술을 실시하였다. 신속한 반응을 보이지 않아 혈장 교환술 14일째부터 프레드니솔론 50mg을 병용하였다. 혈 장교환술 20일째 (프레드니솔론 사용 8일째) 일반혈액 검사 상 혈색소 10. 1g/ dL, 혈소판 120, 000/ μL, LDH 623U/
L, 말초혈액 검사상 분열적혈구의 소실을 보여 혈장 교환 술을 격일로 시행하였고 프레드니솔론을 감량하였으며 혈 액소견은 지속적으로 호전을 보였다. 현재 환자는 혈장교 환술을 시행하지 않으며 프레드니솔론 12. 5mg 투여하며 외래 추적관찰 중이다. 마지막 시행한 검사실 소견상 혈색 소 8. 4g/ dL, 혈소판 177, 000/ μL, LDH 637U/ L, 말초혈 액 검사상 분열적혈구는 관찰되지 않았다 (Fig. 1) .
고 찰
혈전성혈소판감소성자반증과 용혈성요독증은 동일한 발 병 기전을 가진 동일 질환으로 그 임상 양상만 차이를 보이 는 것으로 받아들여지고 있다.8) 혈전성혈소판감소성자반 증은 소아에 비해 성인에서 발병률이 높고 혈소판감소증, 미세혈관병성용혈증, 신경학적 증상, 신기능 손상, 발열의
5대 증상을 가진다. 용혈성요독증은 급성신부전, 미세혈관 병성 용혈성빈혈과 혈소판감소증을 특징으로 하며 주로 유・소아에서 발병하나 성인에서 발생할 경우 보다 급격한 경과를 취하는 것으로 알려져 있다.
임상적으로 미세혈관용혈성빈혈과 혈소판감소증이 관찰 되어 혈전성혈소판감소성자반증-용혈성요독증이 의심되면
그 원인이 밝혀지지 않더라도 조기에 혈장교환술을 시행하 는 것이 환자의 예후에 좋은 영향을 미치는 것으로 보고되 고 있다.10 )
주된 병태생리학적 기전은 소동맥과 모세혈관의 피브린 (fibrin) 침착과 내피세포의 손상이다. 혈전성혈소판감소성 자반증-용혈성요독증 환자의 혈장은 혈소판과 배양한 정상 내피세포에 손상을 초래한다고 보고되었으며,1 1) 정상인의 혈청에서는 대개 발견되지 않는 비정상적으로 큰 분자량의 von Willebrand Factor multimer (Unusually Large von Willebrand Factor multimer ; UL-vWF multimer)가 혈전 성혈소판감소성자반증-용혈성요독증 환자의 순환 혈장에 서 발견되며 이것이 혈관 내피 세포의 손상을 초래하고 혈 전증을 유발한다고 보고되었다.12 , 13) 최근 혈전성혈소판감 소성자반증 환자의 혈장에서 UL-vWF multimer가 존재하 는 기전으로 vWF 분해과정에 관여하는 vWF Cleaving Pr otease (vWF - CPase) 활성화 결핍에 의한다는 보고가 있으며 대부분에서 양적인 원인으로 결핍되어 있으나 일부 환자에서 자가 항체인 IgG에 의해서도 이러한 효소의 결핍
이 초래된다는 것이 알려졌다.14 , 15) 국내에서도 김강호 등
16)은 비가족성 혈전성혈소판감소성자반증 5명 중 4명에서 vWF- CPase의 결핍을 보고하였다.
Weiner 등17)은 혈장교환술이 보편적으로 사용되기 전인 1980년대 이전에 발생한 임신과 산욕기에 동반된 혈전성혈 소판감소성자반증-용혈성요독증 40례에 대한 후향적 연구 에서 모성사망률은 44%, 동반된 태아사망률은 88%인 것 으로 보고하였다. 1980년대 중반 이후 혈장교환술 치료가 도입되면서 혈전성혈소판감소성자반증-용혈성요독증 치료 의 비약적인 개선을 가져와 생존율이 80～90%에 육박하였 다. Robert 등18)은 임신의 합병증으로 발생한 혈전성혈소 판감소성자반증-용혈성요독증 11례 중 8례에서 혈장교환 술을 시행하여 모성사망률 18%, 태아사망률 30%로 보고 하여 개선된 치료 결과를 발표하였으나 생존한 환자의 44%에서 장기간 지속되는 신장 병변, 신경학적 손상이 있 었다. 임신과 관련된 혈전성혈소판감소성자반증-용혈성요 독증의 국내 보고는 비교적 한정되어 있다. 배희동 등19)은 일란성 쌍생아 자매 임산부에 속발한 신부전을 동반하지 F ig . 1. Clinica l course s of a patie nt with postpa rtum he molytic- ure mic syndrome . Abbreviations : Hb, he-
moglobin; Plt, plate let; S- Cr, se rum creatinine , LDH, lactate de hydroge nase . 2 ,4 0 0
1,6 0 0
않은 혈전성혈소판감소성자반증 2례에서 혈소판 수혈, 3차 례의 혈장교환술, 스테로이드, 페르잔틴 (persantin) 등으 로 치료하여 분만 후 15일을 전후하여 호전되었다는 보고 를 하였다. 또한 신현철 등20 )은 산후 용혈성요독증 1례를 보고하였으며 이 경우 치료로 혈액투석과 성분 수혈만을 시행하였고 환자의 혈액학적 반응이나 신보존의 가능성에 대한 언급은 없었다.
혈장교환술 이외 다양한 치료가 시도되었으나 그 반응률 은 10～50% 정도로 불량하다. 부신피질스테로이드 단독 사용시 약 28%의 반응률을 보였다.2 1) 임신에 동반된 혈전 성혈소판감소성자반증-용혈성요독증에서 혈장주입술만으 로 64%의 반응률을 보인 보고도 있다.2 2) 그외 항혈소판 제제,18) 면역글로불린 정주,18) vincristine,2 3) azathiop- rine,2 4) cyclosporine2 5) 등과 같은 면역억제제의 투여, 비 장절제술 등이 시도되었으나 그 효과에 대해서는 반론이 제기되고 있는 상황이다.
심한 전자간증 환자에서 발생하는 HELLP 증후군 (He- molysis- elevated liver enzymes-low platelet count syn- dr ome) 의 경우 용혈성빈혈, 간기능 검사치의 상승, 혈소 판감소증, 신기능 손상으로 나타나며 임상적으로 혈전성혈 소판감소성자반증-용혈성요독증과 감별하기는 수월치 않 다. 임상 소견상 HELLP 증후군의 대부분에서 고혈압이 동 반되고 실험실 검사상 미세혈관병증은 드물며, 혈전성혈소 판감소성자반증-용혈성요독증의 경우에는 고혈압이 동반 되는 예가 적고 대부분에서 미세혈관병증을 시사하는 소견 이 있다.2 6) 하지만 이러한 소견으로 감별할 수 없는 경우가 허다하다. 실험실 검사상 HELLP 증후군에서 anti- thr ombin 수치가 낮고, 혈장내 UL-vWF multimer가 없는 반면 혈전성혈소판감소성자반증-용혈성요독증의 경우 anti- thr ombin 수치가 정상이고 UL-vWF multimer가 존재하고 vWF- CPase의 결핍이 있다고 하지만 보다 전향적인 연구 가 필요한 실정이다.12～ 16 , 2 7)
본 환자의 경우에는 anti- thr ombin 수치는 정상이었으나 이러한 소견이 감별 진단에 영향을 미치지는 못하였으며 UL-vWF multimer와 vWF- CPase는 측정되지 않았다. 이러한 증상이나 징후보다는 분만 이후 회복되는지 유무, 즉 분만과 질환의 호전 또는 악화와의 시간적인 관계가 임상적인 감별 진단에 보다 큰 도움을 줄 것으로 예상된다. 즉 전자간증으로 진단 받은 환 자에게서 분만 후 1주일이 지나도 증상의 호전이 없고 신기 능, 혈액학적 소견이 악화된다면 반드시 혈전성혈소판감소 성자반증-용혈성요독증을 의심하고 적극적으로 혈장교환 술을 고려하여야 한다.
요 약
저자들은 정상 질식 분만 후 36일째 호흡곤란과 무력감 을 주소로 내원한 27세 여자환자에서 발생한 미세혈관용혈 성빈혈, 혈소판감소증, 신부전을 주소견으로 하는 혈전성 혈소판감소성자반증-용혈성요독증을 진단하였으며 혈장교 환술과 스테로이드치료로 임상적인 호전을 보인 1례를 경 험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.
참 고 문 헌
1) H an din RI : D is orde rs of the p late let and v es s el wall. I n B raunwald E , F a uci A S , K asp e r D L , H a u- s e r S L , L ong o D L , J am es on J L , e ds. H arris on 's P r incip les of I n te rnal M e d icine. 15 th ed. M cGraw - H ill, 2001, pp 749- 750
2) Mead P S , Gr iffin P M : E s cher ichia coli 015 7:H 7.
L ance t 352 :12 07- 1212, 1998
3) Seig ler RL, P av ia AT , Han s en F L, Chr ist offer s on RD, Cook JB : A typ ical hem oly t ic- urem ic sy ndrom e : A comp ar is on w ith p os t d iarrheal d is eas e. J P e d iatr.
128:505 - 511, 1996
4) Dun das S , Murphy J , S out ar RL, J ones GA , Hut - chin s on SJ , T odd W T : Eff e ct iv enes s of the rap e ut ic p las m a ex chang e in the 1996 L anark shire E s cher i- chia coli 015 7:H 7 outbreak . L an ce t 354 :132 7- 1330, 1999
5) Rob s on J S , M ar tin AM , Ruckley V , Mcdon ald M K : I rre ve rs ible p os tp art um renal f ailure : A new sy n - d rom e. Q J M e d 3 7:423 - 435, 1968
6) Gompert s ED, Ses sel L, Du Ples sis V , Her sch C : R e curren t p os t - p art um haem oly t ic uraem ic sy n- d rom e. L an ce t 2 :48, 19 78
7) P etit RM : T hrom bot ic throm bocy t op en ic p urp ura : a 30- y ear rev iew. S em in T hrom b H em os t 6:350- 355, 1980
8) Rem uzzi G : H US an d T T P : var iable exp ress ion of a s ing le ent ity . K idney I nt 32 :292 - 308, 198 7 9) Am or os i EL, Ultm ann JE : T hrom bot ic throm bocy t o-
p en ic p urp ura : rep ort of 16 cas es and re v iew of the lite rat ure. M e d icine 45:139- 159, 1966
10) Georg e JN : H ow I treat p at ients w ith throm bot ic throm bocy t op en ia p urp ura - hem oly t ic urem ic sy n- d rom e, B lood 96:1223 - 1229, 2 000
11) Burn s ER, Zucker - F r anklin D : P atholog ic eff e cts of p las m a f rom p at ients w ith throm bot ic throm bocy t o- p en ic p urp ura on p lat elets and cult ure d vas cular endothelial cells. B lood 60:1030- 103 7, 1982
12) M oake JL, Ru dy CK, T r oll JH : Un us ually larg e p las m a f actor VI I I : V on W ille bran d f actor m ult i- m ers in chron ic re lap s ing throm bot ic throm bocy to-
p en ic p urp ura. N E ng l J M ed 307:1432 - 1453, 1982 13) Ch arb a D, M oake JL, H arris MA , Hest er JP : A b-
n orm alit ies of v on W ille brand fact or m ult im e rs in d rug - ass ociat ed throm bot ic m icroang iop athies . A m J H em atol 42 :2 68 - 2 77, 1993
14) F ur lan M, Robles R, Galbu ser a M , Remuzzi G, Ky r - le PA , Brenner B, Kr au se M , Sch arrer I, Aum ann V , Mittler U, S olenth aler M , Lam mle B : V on W ill- e bran d f act or - cleav ing p roteas e in throm bot ic throm bocy t op en ic p urp ura and the hem oly t ic- urem ic sy n drom e. N E ng l J M ed 339:15 78 - 1584, 1998 15) T s ai HM , Lian E CY : A nt ibod ies t o von W ille bran d
f act or - cleav ing p roteas e in acut e throm bot ic throm - bocy t op en ic p urp ura. N E ng l J M e d 339:1585 - 1594, 1998
16) 김강호, 정광희, 구본훈, 권창일, 오재인, 이선주, 정소 영, 강명서, 오도연 : 혈전성혈소판감소성자반증에서 von W illebrand F actor- Cleav ing P roteas e 활성. 한국혈전 지혈학회지 8:51- 58, 2001
17) W einer CP : T hrom bot ic m icroang iop athy in p reg - nancy and the p os tp art um p er iod. S em in H em atol 24 :119 - 129, 198 7
18) Robert SE , An drea GW , Stev en AF , Baha M S : T hrom bot ic throm bocy top en ic p urp ura and hem o- ly t ic urem ic sy n drom e in p reg nancy : R e v iew of 11 cas es . A m J Obs t et Gy ne col 1 75 :950- 956, 1996 19) 배희동, 고윤웅, 김시찬, 이선주, 한지숙, 박용원, 김유리 :
일란성 쌍생아 자매 임산부에서 속발한 혈전성혈소판감 소성자반증 치험 2예. 대한혈액학회지 2 7:42 7- 434, 1992
20) 신현철, 이저재, 신영균, 조선용, 남계현, 이권혜, 조태호 : P os tp art um hem oly t ic urem ic sy nd rom e 1례. 대한산 부인과학회지 36:3144 - 3148, 1993
21) Bell W R, Br aine H G, Nes s PM , Kickler T S : I m - p rove d s urv ival in throm bot ic throm bocy top en ic p urp ura - hem oly t ic urem ic sy n drom e : Clin ical exp e - r ience in 108 p at ients . N E ng l J M e d 325:398- 403, 1991
22) David GE : T hrom bot ic throm bocy top en ic p urp ura in p reg nan cy w ith m at ernal s urv ival: cas e rep ort. B r J Obs t et Gy naecol 91:396- 398, 1984
23) Lev ine M , Grunw ald H : Us e of v incris t ine in re- f ractory throm bot ic throm bocy t op en ic p urp ura. A cta H aem atol 85:3 7- 40, 1991
24) M oake JL, Rudy CK, T r oll JH , Sch afer AI, W ein - s tein MJ , Colannin o NM , Hong SL : T he rap y of chron ic relap s ing throm bot ic throm bocy t op en ic p ur- p ura w ith p redn is one and az athiop r ine. A m J H e- m at ol 2 0:73 - 79, 1985
25) Kier dof H, M aur in N, Heint z B : Cy closp orin e f or throm bot ic throm bocy top en ic p urp ura. A nn I nt ern M ed 118:987- 988, 1993
26) Miller JM Jr , P ast or ek J G 2 nd : T hrom bot ic throm - bocy t op en ic p urp ura and hem oly t ic urem ic sy n- d rom e in p reg nancy . Clin Obs te t Gy necol 34:64 - 71, 1991
27) T h orp JM , W hite GC 2n d, M oake JL, Bow es W A Jr : v on W ille brand factor m ult im er ic le ve ls an d p at- t erns in p at ients w ith s e ve re p ree clamp s ia. Obs t et Gy ne col 75:163- 167, 1990
