남성호르몬을 이용한 성기능장애의 치료

남성호르몬을 이용한 성기능장애의 치료

문　두　건

고려대학교 의과대학

서　　론

　지난 수십년간의 연구에도 불구하고 남성호르몬은 인간의 수정, 성분화, 성장과 발달 및 노화과정의 전반 에 걸쳐 다양한 장기에 작용하는 복잡성과 함께 남성호르몬 제제의 유효성과 안전성의 문제로 인해 제한적 으로 이용되어 왔다. 그러나 최근 10여년간 남성호르몬 제형은 간독성과 약물전달체계에 관한 연구결과, 간독성이 없는 비교적 안전한 경구용 약물과 피부부착형 및 주사제가 개발되었고 최근에는 보다 효과적이 고 간편한 테스토스테론 겔제제와

서방형의 주사제도 출시되었다.

　한편, 발기부전환자의 보조치료제로서의 남성호르몬, 노령인구의 증가 및 노화로 인한 남성갱년기의 호 르몬 보충요법, 당뇨와 비만과 같은 대사성 증후군과 남성호르몬의 연관성 등이 부각되면서 남성호르몬제 의 임상적용은 새로운 국면을 맞이하고 있는 실정이다. 이로 인해 남성호르몬제의 투여가 가능한 적응증, 진단 및 효과판정, 각 약제의 부작용 및 신체전반과 각 장기에 미치는 약제의 영향에 대한 기준의 재정립이 필요한 실정이다.

　이에 본 란에서는 실제 임상에서 발기부전환자의 치료시 남성호르몬의 적용방법에 대해서 알아 봄으로 서 일차진료기관에서 남성호르몬 보충요법을 시행하는데 도움을 주고자 한다.

테스토스테론과 성기능

1. 음경발기의 병태생리에서 테스토스테론의 역할

　과거 남성호르몬이 성기능에 미치는 영향에 관한 연구는 주로 일차성 성선기능저하증환자에 대한 남성 호르몬 보충요법과 전립선암 환자에서 남성호르몬 차단요법 후 성기능에 미치는 영향에 관한 것으로 남성 호르몬은 주로 중추조건제(central conditioner)로 작용하여 성욕과 성행동 및 야간발기에 영향을 미치는 것으 로 인식되어 왔다.

　그러나 최근의 연구결과들을 보면 테스토스테론은 뇌중추에서부터 말초 음경조직의 발기과정전반에 걸

쳐 작용하는 것으로 밝혀지고 있다. 음경의 발기기전에서 볼 때 n-NOS를 음경발기를 유도하고 지속적인

혈류유입과 정맥폐쇄에 의한 발기의 유지에는 e-NOS가 주로 관여하며 혈류유입으로 인한 shear stress는

e-NOS를 증가시켜 더욱 단단한 발기를 유지시키게 된다.

　실제로 거세를 하게 되면 음경해면체의 평활근이 감소하고 지방이 축적되어 음경해면체의 섬유화가 발 생하여 정맥폐쇄부전성 발기부전이 발생한다.

　또한, 신경섬유와 세포도 감소하고 n-NOS, e-NOS, PDE5 수용체의 발현도 감소하게 된다. 반면에 테스토 스테론을 보충해 주면 거의 원상으로 회복된다. 이로 인해 비아그라 발매 당시 발기부전치료제 중에서 중추 조건제로 분류되었던 남성호르몬은 현재에는 말초 및 중추의 조건제 및 중추작용제(central initiator)로 분류 되기도 한다.

2. 발기부전의 치료제로서의 남성호르몬보충요법의 효과

　지난 20여년간 발기부전의 치료법은 음경보형물, 진공흡입기, 음경해면체내 주사요법과 경구용 약물에 이르기까지 다양한 형태로 개발되어 왔다. 그러나 이러한 치료법들도 정상적이고 생리적인 발기로 회복시 키지는 못할 뿐만 아니라 비아그라를 비롯한 PDE5 차단제들도 중등도 이상의 발기부전환자에는 효과가 부족하며 필요시마다 매번 복용하여야 하는 단점이 있다.

　남성호르몬은 중추에 작용하여 성욕과 성행동 및 야간발기를 증가시키고, n-NOS와 e-NOS의 증가 및 항지질 효과로 혈류유입을 증가시키고 음경해면체 평활근 및 음경발기조직을 재건하여 정맥폐쇄기전을 향상시키고, PDE5를 증가시켜 경구용 약물의 효과를 향상시키므로 발기부전 환자의 음경재활에 매우 유용한 도구가 될 수 있다. 이는 기존의 치료법에 대한 발기반응이 부족할 경우, 혈류유입이나 폐쇄기능의 부전을 보완해 주면 발기효과를 증가시킬 수 있다는 것으로 남성호르몬을 병합요법으로 사용할 수 있다는 근거가 된다.

　이로 인해 남성호르몬은 기존의 발기부전치료법의 단독요법에 불충분한 반응을 보이는 경우나 PDE5 차단제 단독요법에 반응이 없거나 불충분한 반응을 보이는 환자에서 남성호르몬 경구약물, 겔, 주사제의 병합요법으로 발기력과 성욕을 포함한 성기능을 유의하게 향상시킨다고 보고되고 있다.

3. 성기능장애 환자에서 남성호르몬 보충요법의 적응증

　과거부터 현재까지 남성호르몬 보충요법의 절대적 적응증은 성선기능저하증으로 인한 남성호르몬 결핍 환자이며, 과거와 달리 특발성 불임환자에 대한 남성호르몬의 치료는 불투명한 치료효과로 인해 거의 시행 되고 있지 않다. 이로 인해 실제 임상에서 남성호르몬 보충요법을 시행할 수 있는 환자는 1) 호르몬성 발기 부전, 2) PDE5 inhibitor 단독요법에 불충분한 발기반응을 보이는 성선기능저하증 환자, 3) 발기부전의 병합요 법, 4) 후기발현 저성선증이다. 또한, 향후에는 대사성증후군의 복합요법으로 비만, 당뇨, 고지혈증 등의 보조요법이나 남성피임에도 이용할 수 있을 것으로 기대된다.

성기능장애 환자에 대한 남성호르몬 보충요법

1. 남성호르몬 결핍환자의 진단

　발기부전환자에서 남성호르몬 결핍을 진단하기 위해서는 성장, 발달과정 및 고환에 대한 병력, 발기부전

의 위험인자인 동시에 허혈성 심질환과, 대사성증후군의 공통된 병태생리인 당뇨, 비만, 고지혈증, 고혈압,

심부전 등에 관한 문진이 필요하며 성병력에서 성욕감퇴와 야간음경발기의 감소를 확인하여야 한다. 또한,

이차성징과 고환 및 음경 등 남성화에 대한 신체검사가 필요하다. 또한, 발기부전 환자에 대한 설문검사로

는 국제발기능지수(IIEF, International Index of Erectile Function)를 이용할 수도 있다.

　한편, 최근 노령인구의 증가와 함께 효과적인 남성호르몬제제의 개발로 인해 남성갱년기환자에 대한 남 성호르몬보충요법의 요구도 증가하고 있다. 남성갱년기, ‘후기발현 성선능저하증(late onset hypogonadism in males, LOH)’이란 ‘남성에서 연령이 증가하면서 경험하게 되는 전형적인 증상들과 혈청 테스토스테론 결핍 을 동반하는 임상적 생화학적 증후군으로 이는 삶의 질을 저하시키고, 여러 신체 기관의 기능에 부정적인 영향을 초래할 수 있다’라고 국제남성갱년기학회에서 정의하고 있다.

　노화에 따른 남성호르몬치의 감소는 성욕감소, 발기부전 등의 성기능 장애, 골대사 장애로 인한 골밀도 감소와 근육질과 신체 지방분포의 변화 및 심폐기능 저하와 전신적 피로 등의 육체적 증상, 지적능력 저하, 정신활동 감퇴, 초조함이나 우울증 등의 정신 증상 등으로 다양하게 나타난다.

　현재까지 개발된 설문지 중에서 가장 널리 알려진 것은 Morley의 ADAM Questionnaire of the Saint Louis University

과 Heinemann의 Aging males' symptoms (AMS) scales

이다. 그러나 2010년 발표된 국제남성갱년기 학회의 가이드라인에서는 ADAM과 AMS 모두 테스토스테론 결핍에 특이적이지 않기 때문에 남성갱년기의 진단에 사용하는 것을 권하지 않고 있으며 남성호르몬의 감소와 가장 관련이 깊은 증상은 성욕감퇴라고 하였다.

　현재 일차의료기관에서 남성호르몬 보충요법의 대상은 남성갱년기 환자를 찾아내는 것 보다 발기부전을 주소로 내원한 환자에서 저성선증이 동반된 경우를 진단하는 것이 훨씬 효과적이며 발기부전의 위험인자 나 동반질환으로서 남성갱년기나 대사성증후군이 진단되는 것이라고 할 수 있다. 따라서 발기부전환자의 일차검사로서 혈중 테스토스테론치를 측정하여야 한다. 그러나 혈중 테스토스테론치는 다양한 인자에 의해 서 영향을 받는 것은 이미 잘 알려져 있다. 특히, 모든 성기능장애 환자들이 혈중 테스토스테론치가 정상이 하로 저하되어 있는 것은 아니며, 발기나 성욕, 심인성 발기, 야간성 발기 등 각 구성요소별로 남성호르몬치 의 역치에 대한 연구는 매우 부족한 실정이다.

2. 남성호르몬치의 측정

　혈중 테스토스테론치는 콜레스테롤을 이용한 합성, 대사 및 분비과정의 결과로 5∼7 mg/day가 생산되는 데 95%는 고환에서 생성되며 나머지 5%는 부신에서 생성된다. 혈중에 분비된 테스토스테론의 55%는 SHBG, 42%는 Albumin과 결합한 형태이며 약 2%가 유리형인데 이들이 간과 전립선을 통해 작용하게 된

다.

이러한 혈중 테스토스테론치에는 각 단계에서 다양한 인자가 작용하므로 정확한 혈중 테스토스테론

치는 없다고 할 수 있다. 또한 총테스토스테론치와 유리형 테스토스테론치 및 SHBG의 측정에 방법에도 논란이 많으나 다음의 순서로 하는 것이 좋다.

　1) 혈중 테스토스테론은 하루 중 일정한 양이 분비되는 것이 아니라 리듬이 있기 때문에 오전 8시에서 11시 사이에 측정을 하는 것이 좋다.

　일반적으로 식사는 영향을 미치지 않으나 지질성분이 분석방법에 영향을 줄 수 있으므로 가능하면 공복 이 좋고, 단일 채취 샘플보다는 Pooled Blood가 좋다.

　2) 이론적으로는 유리형 테스토스테론이 생체이용가능한 부분이기 때문에 유리형 테스토스테론을 동시에

측정하는 것이 좋은 데, 직접 측정하는 방법은 가격이 비싸고 측정방법이 까다롭고 Kit를 사용하는 경우에는

정확도에 문제가 있다. 이로 인해 간접적으로 측정하는 방법은 Albumin, SHBG, Total testosterone치를 이용하여

계산하는데 ISSAM website (http://www.issam.ch/freetesto.htm)를 이용하면 Free testosterone과 Bioavailable Testosterone

치를 간편하게 계산할 수 있다. 특히, 65세 이상의 경우에는 SHBG치에 영향을 주는 인자가 동반된 경우가

많으므로 총테스토스테론치보다는 유리형을 같이 측정하는 것이 좋다.

　3) 테스토스테론치가 정상의 하한선이거나 정상이하일 때는 다시 한 번 더 측정하여 확인하는 것이 좋으 며 이때에는 SHBG, LH, FSH와 prolactin도 같이 측정하여야 한다. 테스토스테론은 Leydig cell의 기능을 보는 것이므로 엄밀히 말하면 LH는 동일한 Pooled sample에서 테스토스테론치와 같이 측정하여야 한다. Prolactin 은 총테스토스테론치가 매우 낮고(＜1.5 ng/mL), 두통이나 시야이상 등이 있는 경우에는 프로락틴종을 배제 할 수 없기 때문이다.

　최근의 연구결과들에 의하면 유리형을 측정하여도 증상이나 치료효과와의 연관성이 높지 않고 총테스토 스테론치는 일관성있는 관련성이 보고되고 있으며, 유리형을 보다 정확하게 측정할 수 있는 방법이 나올 때까지는 총테스토스테론치만 측정하여도 무방하며, 정상 성인의 총 테스토스테론의 정상치는 10∼35 nmol/L (3∼10 ng/mL) 이다.

　또한 테스토스테론치만 측정할 경우에는 오전 12시까지는 총테스토스테론치의 유의한 차이는 없다는 보고도 있다.

3. 테스토스테론 제제

　과거 ‘데포’로 통칭되었던 methyltestosterone은 알킬화제제로 대부분 간에서 대사되어 효과가 거의 상실되 기 때문에 고용량을 투여하여야 했고 이로 인한 간독성이 심하다는 문제점과 혈중 농도의 변동이 심하다는 것이 단점이었다. 이러한 간독성 문제를 해소하기 위해 테스토스테론을 에스터화시켜 간에서 일차로 대사 되는 것을 방지하고 임파관을 통해 흡수되게 한 것이 Testosterone enanthate, undecanoate, propionate, cypionate 로 경구형, 경피형, 주사형으로 개발되었다.

따라서 현재 사용가능한 모든 제형의 테스토스테론 제제는 안전하고 효과적이다. 이상적인 테스토스테론 제제의 특성으로는 유효성과 안전성 이외에도 저렴하고 투여 하기 간편하여야 하며, 용량 가변성이어야 한다. 테스토스테론 보충요법시에는 어떤 제형을 선택하여도 무방하지만 환자와 득실에 대한 충분한 상담후 환자의 선호도, 약물역동학적 특성, 치료기간 및 가격 등을 고려하여 결정하여야 하며, 부작용 발생시 즉시 중단하기 위해서 초기투여는 단기작용제를 사용하는 것이 바람직하다. 경구용은 투여가 간편하지만 복용 후 일정한 혈중농도를 유지하기가 어렵고 한 번 약물을 복용 했을 때 효과가 6∼8시간밖에 지속되지 못한다.

　경피적 테스토스테론 겔 제제는 도포 2시간 후 혈중 테스토스테론치가 기저치의 2∼3배, 24시간 이후 4∼5배로 증가하며, 치료를 중단하였을 때 기저치로 회복되는데 4일이 소요된다. 치료기간 중 정상범위의 혈중 테스토스테론 농도를 유지할 수 있고 별다른 피부 부작용도 없어 환자측의 치료 순응도가 높으며

부작용이 발생하였을 때 바로 중단할 수 있다는 장점이 있다. 그러나 패취보다는 피부 부작용이 적지만 매일 도포해야하는 단점과 무더위나 습한 날씨로 인한 불편감과 함께 이 또한 장기 추적 관찰 결과가 부족 한 실정이다. 최근 발매된 서방형 주사제는 3개월에 한 번씩 근육주사를 맞는 것으로 수개월간 혈중 테스토 스테론치를 정상 범위로 유지시키고 환자의 순응도가 좋으며 효과가 높다는 장점이 있지만 장기 추적 관찰 자료가 부족할 뿐 만 아니라 부작용 발생시 중단할 수 없다는 단점이 있다.

성기능장애환자에서 테스토스테론 보충요법후 추적관찰

1. 테스토스테론 보충요법의 적응증 및 효과평가

　남성호르몬 보충요법 지침은 Morales의 발표이후 ISA, ISSAM, EAU, The Endocrine Society와 대한남성갱년기

학회 등에서 지속적으로 수정하여 제시하고 있는데, 남성갱년기 증상을 동반한 환자에서 혈중 테스토스테 론치의 진단 기준은 권고안마다 조금씩 차이는 있으나 총테스토스테론치 3.0∼3.5 ng/ml 이하인 경우 금기 증이 없는 한 호르몬 보충요법이 권장되고 있다.

　그러나 성기능 장애 환자의 경우 4.0∼4.5 ng/ml인 경우에도 성욕감퇴, 야간발기능 저하, PDE5 차단제에 대한 비반응군, 남성갱년기 및 대사성증후군이 동반된 환자에서는 단기투여를 시도해 볼 수 있다. 따라서 남성호르몬 보충요법을 실시할 때는 보충요법의 목적과 예상되는 효과 및 추적관찰계획에 대해서 환자에 서 충분히 설명하고 상의한 후 결정하여야 한다. 성기능에 대한 남성호르몬 보충요법의 효과는 대개 3∼6개 월후에 호전되므로 치료효과는 3∼6개월 후에 평가하여야 한다. 효과가 없을 경우에는 테스토스테론치를 다시 측정하여 정상범위 이하일 때는 용량을 높이지만 그렇지 않은 경우에는 보충요법을 중단하고 발기부 전의 다른 원인을 찾아보거나 다른 치료법을 시도하여야 한다. 또한, 혈중 테스토스테론의 저하의 원인이 노화에 따른 단일 요인으로 인한 저하 외에 성호르몬결합단백, 생물학적 활성도(bioavailability), 개개인의 유전적 소양, 영양식이 상태, 신체활동, 비만, 일사량, 스트레스, 복용 중인 타 약제, 만성질환, 환자의 순응도 등의 복합적 원인에 대해서도 추가적인 검토가 필요하다. 반면에 효과가 있다 하여도 위약효과일 수 있으므 로 남성호르몬 장기투여를 하기 전에 재평가를 하는 것이 좋다.

2. 테스토스테론 보충요법의 부작용에 대한 추적관찰

　남성호르몬 보충요법의 금기증으로는 전립선암 혹은 유방암의 병력, 직장수지 검사상 중등도 이상의 전 립선 비대 혹은 결절의 소견, 혈청 PSA 4.0 ng/ml 및 콜레스테롤 260 mg/dl 이상, 중증의 요로 폐색증상, cimetidine, spironolactone, cyproterone acetate, flutamide, progestin, estrogen 등의 항안드로겐 제제 투여, 수면 중 무호흡, 혈압과 당대사와 관련된 검사상 이상 소견 및 항우울제의 투여가 필요한 심한 정신장애 등이 포함 된다.

　성선기능 저하증과 지질지표의 변화나 심혈관계 질환과의 관계에 대해서는 아직 완전히 밝혀지지 않았 지만, 저테스토스테론혈증이 중성지방과 고밀도 지단백질 (HDL) 콜레스테롤을 낮춤으로써 관상동맥 질환 의 위험인자가 된다.

　이러한 이상소견은 안드로겐을 생리적인 수준으로 회복시키면 교정된다는 연구 결과가 보고되고 있다.

반면 안드로겐 투여 후 체액저류에 의해 오히려 심혈관계 부작용이 동반되며, 특히 생리적 수준 이상으로 보충된 경우 빈도가 더 높아질 수 있다. 테스토스테론은 골수에 작용하여 적혈구 생성 촉진 작용으로 적혈 구증가증이 나타날 수도 있다. 이외에도 안드로겐 보충에 동반될 수 있는 부작용으로는 수면 중 무호흡증의 악화, 여드름, 지루증, 다모증, 유방통, 여성형 유방, 음경지속발기증 및 내인성 안드로겐 분비 억제 등이 있다. 이상의 기질적 영향 외에도 때로는 안드로겐 보충이 공격적 행위와 같은 행동변화를 가져온다는 보고 가 있다. 그러나 통상의 안드로겐 투여에서는 기분 전환이나 행복감을 느끼는 정도의 심리적 영향이 있지만 치료를 중단할 정도의 행동 변화는 드물다. 남성호르몬이 전립선의 발달과 기능 유지에 꼭 필요하지만 호르 몬보충요법이 전립선암의 발달을 촉진시키는지 여부는 아직 명확히 밝혀져 있지 않다. 현재까지 남성호르 몬 보충 요법 후 혈중 PSA, 전립선의 크기, IPSS 및 요속 검사상 의미 있는 이상 소견이 보고된 연구결과는

없다.

이와 같은 연구결과에도 불구하고 잠복된 전립선암이 임상적으로 명백한 전립선암으로 전환되는

위험은 상존하는 것으로 보인다. 따라서 안드로겐 보충요법을 시행하고 있는 남성에서 심혈관계 질환과

함께 전립선암의 병발 가능성에 대한 사전 설명과 함께 주기적인 추적관찰이 반드시 필요하다.

　따라서 남성호르몬 보충요법 시작전과 시작후 3∼6개월, 12개월 이후 매년 CBC, DRE, PSA를 시행하여야

하며 적혈구 용적율은 50∼52% 이하로 유지하여야 하며, 직장수지검사상 이상소견이나 PSA ＞4 ng/ml, PSA

＞3 ng/ml with high risk, 기저치에 비해 PSA ＞0.6 ng/ml 증가, 40세 이상, 전립선암의 가족력이 있는 경우 등에서는 조직검사를 시행하여야 한다.

맺음말

　남성호르몬은 남성의 일평생동안 가장 중요한 호르몬일 뿐 만 아니라 남성성기능의 유지에도 필수 불가 결한 요소이다. 성기능장애 환자의 성기능회복을 위한 남성호르몬의 투여의 절대적인 적응증은 성선기능저 하증으로 인한 테스토스테론 결핍환자이다. 과거에 비해 안전하고 효과적인 테스토스테론 제제가 생산되고 있을 뿐 만 아니라 테스토스테론이 남성성기능에 차지하는 역할 및 테스토스테론의 새로운 적응증도 개발 되어 성기능장애의 치료를 위한 남성호르몬 보충요법도 활발히 진행되어 많은 성기능장애 환자들이 효과 적으로 치료되고 있다. 이와 같이 과거에 비해 남성호르몬에 대한 공급과 수요가 증가하고 있으나 현재 안전하고 효과적인 제제라 하더라도 광범위하고 장기적인 연구결과는 아직 충분하지 않은 실정이다. 특히, 보충요법을 일단 시작하게 되면 중단하였을 경우 결핍증상은 더 심할 것으로 예상되므로 남성호르몬 결핍 환자는 평생 보충요법을 하여야 한다. 따라서 환자와 함께 남성호르몬의 투여목적과 득실에 대해서 충분한 설명과 동의하에 주의깊게 사용하여야 하며 효과와 안전성에 관해 주의깊게 추적관찰을 한다면 더 많은 성기능장애 환자에서 성기능의 회복을 기대할 수 있고 이를 통해 향후 남성호르몬을 투여할 수 있는 성기능 장애 환자의 적응증은 더욱 명확해 질것으로 생각된다.

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