Ibandronate Injection in Korean Women with Postmenopausal Osteoporosis

접수: 2014년 5월 15일, 승인: 2014년 11월 14일 연락처: 이일섭, 04386, 서울시 용산구 한강대로 92,

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Correspondence to: Yil-Seob Lee, MD, PhD

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폐경 후 골다공증 여성에서 시판 후 조사를 통한 이반드론산 나트륨 정맥주사의 안전성 평가

글락소스미스클라인

배지영ㆍ이한규ㆍ이일섭

A Post-marketing Surveillance to Evaluate the Safety of

Ibandronate Injection in Korean Women with Postmenopausal Osteoporosis

Ji-Young Bae, BS, Han-Kyu Lee, MD and Yil-Seob Lee, MD, PhD GlaxoSmithKline, Seoul, Korea

Objective: The aim of this study was to evaluate the safety of ibandronate injection in Korean women with post-

The mean age of subjects was 67.1±9.4 years old. The overall incidence of AE was 9.4% (102 cases). The most frequent AEs were myalgia (2.2%), followed by dyspepsia (1.4%), arthralgia (1.1%), and musculoskeletal pain (1.1%). Among 102 AE reports, 60 AEs were reported to be related with the use of ibandronate injection. The incidence of Serious AE was 0.5% (3 cases). Out of the 346 subjects analysed for efficacy, most subjects (87.9%) showed overall improvement after treatment of ibandronate injection. Conclusion: The results suggest that ibandronate injection administered to Korean subjects according to the prescribing information was well tolerated.

(JPERM 2016;8:24-28)

Key Words: Ibandronate; Adverse event; Postmenopausal osteoporosis; Bisphosphonates

서 론

골다공증은 뼈의 강도 약화로 골절의 위험성이 증가하는 골격계 질환으로서, 이로 인한 이차적인 골절과 합병증으로 인한 직접적인 의료비 지출과 사망 및 생산성 감소로 인한 간접적인 사회경제적 손실은 매년 증가하고 있다.^1,2) 비스포

스포네이트는 골흡수를 억제하여 골량을 증가시키고 이로 인한 골절의 발생률을 감소시킨다.³⁾ 경구 비스포스포네이트 제제는 위장관의 흡수가 적고, 어떤 환자들에서는 내성이 좋지 않기 때문에 대체할 수 있는 약제가 필요하다.⁴⁾ 이반드론산나트륨 주사제제는 정맥으로 직접 투여를 하 는 비스포스포네이트제로서, 낮은 위장관 흡수율과 상부위

Figure 1. Subjects disposition.

장관 자극을 극복하였으면서도, 경구제제와 동일한 골량 상 승효과와 골절 예방효과를 갖는 제제이다.⁵⁾ 그러나 주사제 형의 비스포스포네이트제제는 경구형 비스포스포네이트에 비해서 발열, 몸살, 근육통등의 ‘인플루엔자 유사질환’을 호 소하는 급성기 반응(Acute phase response)이 더 흔하게 나타 난다.⁴⁾ 국외에서의 이반드론산나트륨 주사제제의 효과와 안 전성은 보고되었지만 국내 환자를 대상으로 실제 치료환경 에서의 이반드론산 주사제제는 사용 경험은 제한적이므로, 한국인에서의 이반드론산나트륨 주사제제의 안전성을 알아 보기 위해 관찰적 조사 방법으로 계획되었다.

대상 및 방법

이반드론산나트륨 정맥주사의 시판 후 조사는 2007년 11 월부터 2010년 6월까지 실시되었으며, 국내 총 14개 기관에 서 20명의 의사가 참여하였다. 본 연구는 실제 치료 상황에 서 진행된 전향적, 다기관, 관찰연구로서, ‘신약등의재심사 기준’ 규정에 따라 최종 분석에 600명이 포함될 수 있도록, 20%의 탈락률을 고려하여 총 조사 대상자수는 750명으로 하였다.

조사대상은 폐경 후 골다공증으로 진단을 받고 허가된 용 법용량에 따라 이반드론산나트륨 정맥주사를 투여 받은 환 자로서, 본 제에 과민증이 있거나 치료되지 않는 저칼슘증 환자, 혈청 크레아티닌이 200 mol/L (2.3 mg/dl)를 초과하거 나 또는 크레아티닌 청소율이 30 ml/min 미만인 환자는 조사 에서 제외되었다. 골다공증은 측정하는 기계의 종류나 방법 에 제한 없이, 확인된 골밀도 값을 기반으로 조사자의 판단 에 의해 진단되었고, 측정된 골밀도 값은 수집되지 않았다.

본 연구에서는 환자의 인구학적 정보, 과거 병력, 골다공 증 과거 치료력과 병용약물을 조사하였다. 그리고 3개월, 6 개월 후에 추적조사를 하여 유해사례의 발생, 결과, 중증도 및 다른 요인과의 인과관계를 조사하였다. 본 제를 투여 후 발생한 모든 유해사례 및 임상적으로 유의한 의학적 소견의 변화(활력징후 및 임상검사, 실험실검사 이상치 포함)는 본 제와의 인과관계에 상관없이 기록하였고 유해사례와 약물 과의 인과관계, 중증도, 중대한 유해사례 여부는 조사자에 의해 평가되었다. 수집된 유해사례는 세계보건기구 유해사 례 용어집(World Health Organization Adverse Reaction Terminology, WHOART 092)에 따라 신체기관(System Organ Class) 및 Preferred Term으로 분류하여 정리하였다.

본 연구의 일차 결과 변수는 이반드론산나트륨 정맥주사 투여 후 유해사례 발현률이며, 이차 결과 변수로 이반드론 산나트륨 정맥주사 투여 후 예상하지 못한 약물유해반응 발 현률, 중대한 유해사례 발현률 및 유효성을 확인하였다. 본 연구의 유효성은 개선, 불변, 악화의 세 단계로 평가하였으

며, 재심사 규정에 따라 조사담당의사가 대상환자의 증상 등을 전반적으로 고려하여 개선은 증상 등의 호전 또는 유 지효과 등이 판단되는 경우, 불변은 투약전과 별다른 변화 를 보이지 않는 경우로 유지효과로도 판단되지 않는 경우, 그리고 악화는 투약전보다 증상이 나빠지는 경우로 정의하 였다. 중대한 유해사례는 사망을 초래하거나 생명을 위협하 는 경우, 입원 또는 입원 기간의 연장이 필요한 경우, 지속 적 또는 중대한 불구나 기능저하를 초래하는 경우, 선천적 기형 또는 이상을 초래하는 경우, 기타 의학적으로 중요한 상황 중 어느 하나에 해당하는 경우로 정의하였다. 예상하 지 못한 유해사례는 이반드론산나트륨 정맥주사의 당시 허 가사항과 비교하여 위해정도, 특이사항 또는 그 결과 등에 차이가 있는 유해사례로 정의하여 분석하였다. 약물유해반 응은 의약품 등을 정상적으로 투여·사용하여 발생한 유해하 고 의도하지 아니한 반응으로서 해당 의약품등과의 인과관 계를 배제할 수 없는 경우로 정의하였다.

본 조사의 자료 분석은 SAS 9.2 software를 통해 수행되었 으며 자료는 관측수와 발현률 또는 평균과 표준편차로 제시 하였다.  

결 과 1. 연구대상자의 특성

본 연구에 참여한 657명의 환자 중 계약일 이전에 약물을 투여했거나 추적조사가 이루어지지 않았거나 또는 본 제를 허가 받은 처방 정보에 따라 투여 받지 않은 29명을 제외한 628명이 분석의 대상이 되었다(그림 1).

연구대상자는 폐경 후 여성으로 평균 연령은 67.1±9.4세였 으며, 평균 17.5±8.7년의 폐경기간을 보고하였으며, 약물 투 여 기간은 평균 180.7±168.9일이었다. 본제 투여 이전 골절

Characteristic N Statistics Sex

Men 0

Women 628

Age 627* Mean [SD] 67.1 [9.4]

Year since menopause 306* Mean [SD] 17.5 [8.7]

Treatment period (day) 486* Mean [SD] 180.7 [168.9]

Past fracture 628 n (%)

Yes 144 (22.9)

No 484 (77.1)

Past treatment 628 n (%)

No-treatment 370 (58.9) Alendronate 110 (17.5)

Risedronate 62 (9.9)

Others 125 (19.9)

*Exclude missing data.

Table 1. Subject demographics

을 경험한 환자는 144명(22.9%)였으며, 628명 중 258명이 이 반드론산나트륨 정맥주사 투여 전에 다른 골다공증 치료를 이미 받았다. 본 제 투여 전 골다공증 치료 내역으로 알렌드 로네이트와 리세드로네이트를 포함한 골다공증 치료제를 조사하였으며, 이 중 알렌드로네이트를 투여 받았던 대상자 가 110명(17.5%), 리세드로네이트를 투여 받았던 대상자가 62명(9.9%)이었다(표 1).

2. 안전성 평가

본 연구에서 확인된 유해사례 발현률은 9.4%로 628명 중 59명에게서 102건이 보고되었으며, 약물유해반응 발현률은 6.2%로 39명에게서 60건이 보고되었다. 이들 유해사례를 신 체기관별로 분류한 결과, 근골격근질환이 상대적으로 많았 고, 주된 유해사례로는 근육통 14명(2.2%), 소화불량 9명 (1.4%), 관절통 7명(1.1%), 근골격통 7명(1.1%), 인플루엔자 유사질환 6명(1.0%)의 순이었다. 이 외 소수의 피험자에게 서 위염, 두통 등이 보고되었다. 본제와의 인과관계를 배제 할 수 없는 약물유해반응의 종류 및 발생률 역시 유해사례 의 내용과 유사하였다(표 2). 예상하지 못한 유해사례는 20 명에게서 31건이 보고되었으며, 주된 예상하지 못한 유해사 례로는 골절 3명(0.5%), 어지러움 3명(0.5%), 피부탈락 1명 (0.2%) 등이 있었다. 이 중 어지러움 2건, 피부탈락 1건은 본 제와의 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응이었다. 본 조사 기간 동안 중대한 유해사례는 3명에서 골절 1건, 다발 기관부전 1건, 사망 1건이 보고되었다. 다발기관부전, 사망 은 본제와의 인과관계가 명확하지 않았다.

3. 유효성 평가

안전성 평가 대상 628명 중 유효성 평가 미기재, 유효성 평가불능 피험자를 제외한 346명(55.1%)에 대하여 유효성을 분석하였다. 6개월 미만에 방문을 중단하거나 유효성 평가 가 이루어지지 않은 대상자들은 유효성 평가에서 제외되었 다. 개선으로 평가된 대상자가 87.9% (304명/346명), 불변으 로 평가된 조사대상자는 12.1% (42명/346명)로 조사되었고, 악화로 평가된 대상자는 없었다.

고 찰

이반드론산 경구제제는 1개월에 한번 복용하는 비스포스 포네이트제로서 매일 혹은 1주일에 한번 복용하는 타 경구 형 비스포스포네이트 제제에 비해서 복용법을 개선하고 환 자의 순응도를 높여서 치료효과를 개선시킨 약제이다.^6,7) 그 러나 식도 및 위장관 질환을 가지고 있는 환자와 매일 누워 서 지낼 수밖에 없는 환자들에게는 경구 복용으로 인한 위 장관계 부작용으로 인해서 투여하기 어려웠다. 이러한 문제 점을 극복하기 위해서 이반드론산 주사제제가 개발되어 임 상효과를 확인하였지만, 국내 다양한 처방환경에서 발생하 는 안전성 자료는 제한적이어서, 안전성 정보를 능동적으로 수집하고자 본 연구가 계획되었다.⁸⁾

본 연구에서 확인된 유해사례 발현률은 9.4%로, 소화불 량, 위염등의 위장관계 부작용에 비해서 근육통, 관절통 및

‘인플루엔자 유사질환’이 많이 차지하고 있다. 이러한 양상 은 외국의 문헌 및 연구에서 확인된 주사제 비스포스포네이 트 제제의 특징을 반영한다고 판단한다. 그러나 외국의 문 헌과 국내의 다른 연구의 81%, 33.6%와 비교하면 유해사례 발현률이 적다.^7,9) 이러한 이유는 인종간 차이라기보다는 약 물의 투여간격이 3개월임을 고려하면 치료기간이 180.7일로 1회 투여 후 재치료 받은 환자들이 적었으며, 안전성 자료 수집 목적임에도 불구하고 적극적인 유해사례의 수집이 이 루어지지 않거나, 사회문화적 이유로 인해서 환자들의 자발 적인 부작용 호소가 적었던 것으로 판단한다. 그리고 본 연 구는 전향적 설계에 따라서 유해사례를 수집하였지만 환자 의 추적기간이 제도화 되어있지 않아서 장기적인 추적검사 가 이루어 지지 않았다. 따라서 비스포스포네이트의 장기 투여에 따른 악골괴사 및 비정형적인 대퇴골 괴사등 최근 대두되고 있는 장기 부작용에 대한 정보는 수집이 되지 않 았으며, 이들과의 연관관계는 확인할 수 없었다. 이러한 문 제점의 극복을 위해서는 제도적인 보완을 통해서 적극적인 장기적인 전향적인 조사를 시행하거나 혹은 의료진 및 환자 대상의 캠페인이 필요할 것이다.

본 연구는 안전성 자료의 수집을 위해서 설계된 연구로서

Adverse event Adverse drug reaction Number of

subjects

Number of occurrence

Number of subjects

Number of occurrence

N (%) N N (%) N

Myalgia 14 (2.2) 16 12 (1.9) 14

Dyspepsia 9 (1.4) 10 5 (0.8) 6

Arthralgia 7 (1.1) 8 6 (1.0) 7

Musculoskeletal pain 7 (1.1) 7 4 (0.6) 4

Gastritis 6 (1.0) 6 2 (0.3) 2

Fracture* 3 (0.5) 3 0 (0.0) 0

Flu-like syndrome 6 (1.0) 6 5 (0.8) 5

Headache 5 (0.8) 5 4 (0.6) 4

Fatigue 4 (0.6) 4 2 (0.3) 2

Dizziness* 3 (0.5) 3 2 (0.3) 2

Nausea 2 (0.3) 2 2 (0.3) 2

Fever 1 (0.2) 3 1 (0.2) 3

Constipation 1 (0.2) 1 1 (0.2) 1

Gastro-intestinal disorder NOS* 1 (0.2) 1 0 (0.0) 0

Gi neoplasm benign* 1 (0.2) 1 0 (0.0) 0

Tooth ache* 1 (0.2) 1 0 (0.0) 0

Multiple organ failure* 1 (0.2) 1 1 (0.2) 1

Death* 1 (0.2) 1 1 (0.2) 1

Debility 1 (0.2) 1 0 (0.0) 0

Back pain 1 (0.2) 1 0 (0.0) 0

Optic atrophy* 1 (0.2) 1 0 (0.0) 0

Peripheral motor neuropathy* 1 (0.2) 1 1 (0.2) 1

Tremor* 1 (0.2) 1 0 (0.0) 0

Hyperventilation* 1 (0.2) 1 0 (0.0) 0

Coughing* 1 (0.2) 1 0 (0.0) 0

Dyspnoea* 1 (0.2) 1 1 (0.2) 1

Laryngitis* 1 (0.2) 1 0 (0.0) 0

Vaginitis* 1 (0.2) 1 0 (0.0) 0

Menopausal symptoms* 1 (0.2) 1 0 (0.0) 0

Insomnia* 1 (0.2) 1 0 (0.0) 0

Anxiety* 1 (0.2) 1 0 (0.0) 0

Tinnitus* 1 (0.2) 1 0 (0.0) 0

Hearing decreased* 1 (0.2) 1 1 (0.2) 1

Rash 1 (0.2) 1 1 (0.2) 1

Skin exfoliation* 1 (0.2) 1 1 (0.2) 1

Hypothyroidism* 1 (0.2) 1 1 (0.2) 1

Lipoma* 1 (0.2) 1 0 (0.0) 0

Ocular haemorrhage* 1 (0.2) 1 0 (0.0) 0

Heart failure* 1 (0.2) 1 0 (0.0) 0

Micturition disorder* 1 (0.2) 1 0 (0.0) 0

Haematuria* 1 (0.2) 1 0 (0.0) 0

*Unexpected adverse event.

Table 2. Adverse event

이반드론산나트륨 주사제제의 유효성 관련 정보수집은 이 루어 지지 않았다. 비록 연구 평가자에 의해서 치료 반응성 을 평가하였지만, 치료의 근거자료나 이에 대한 연구자간 기준을 통일시킬만 할 자료가 없어서, 이에 대한 내용을 모 두 신뢰하기는 곤란하다. 그러나 이반드론산나트륨 주사제 제와 타 경구 비스포스포네이트 계열 약제와의 국내 간접 비교에 따르면, 3개월에 한번 맞는 편리성과 위장장애의 부 작용이 적은 이반드론산나트륨 주사제제의 장점은 골다공 증 치료에 대한 지속성과 순응도를 개선시킬 수 있으며,¹⁰⁾ 이로 인해서 경구 비스포스포네이트 제제에 불충분한 반응 을 보인 국내 환자들의 골밀도를 증가시킬 수 있다.⁸⁾ 이러 한 내용을 보완하기 위해서는 유효성과 안전성에 대한 포괄적 평가를 위한 규모있는 한국인 대상 연구를 고려할 수 있다.

이러한 한계점에도 불구하고 본 연구는 이반드론산나트 륨 정맥주사제의 사용 후 안전성에 대한 국내 첫 연구로서, 이를 기반으로 이반드론산나트륨 정맥주사제의 안전성 평 가에 도움이 될 수 있는 자료가 될 것으로 판단한다

감사의 말씀

이 조사는 글락소스미스클라인에 의해 수행되었습니다 (NCT01376102). 모든 저자는 International Committee for Medical Journal Editors의 authorship에 적합합니다. 본 논문 의 작성에 참여해주신 로슈에 감사의 인사를 전합니다.

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