한국인 환자에서 염산레미펜타닐의 시판 후 조사를 통한 안전성 평가

접수: 2011년 12월 29일, 승인: 2012년 12월 4일

연락처: 이일섭, 140-702, 서울시 용산구 한강로 2가 191 글락소스미스클라인

Tel: (02) 709-4114, Fax: (02) 749-4438 E-mail: [email protected]

*이 연구는 (주)글락소스미스클라인에 의해 수행되었음.

Correspondence to: Yil-Seob Lee, MD, PhD

GlaxoSmithKline Korea, 191, Hangang-ro-2ga, Yongsan-gu, Seoul 140-702, Korea

Tel: +82-2-709-4114, Fax: +82-2-749-4438 E-mail: [email protected]

한국인 환자에서 염산레미펜타닐의 시판 후 조사를 통한 안전성 평가

글락소스미스클라인

배정연ㆍ오신영ㆍ김준형ㆍ이일섭

A Post-marketing Surveillance to Monitor the Safety of Remifentanil in Korean Patients

Jeong-Youn Bae, BA, Shin-Young Oh, MS, Joon-Hyung Kim, MD and Yil-Seob Lee, MD, PhD GlaxoSmithKline, Seoul, Korea

Objective: The aim of this study is to monitor the safety of remifentanil in Korean patients. Methods: Total 775

The mean age of patients was 45.3 years old. The incidence of AEs was 24.4% (187/766, 286 cases). The most frequent AEs were hypotension (16.06%), followed by bradyarrhythmia (13.71%) and gagging (2.48%). All of the AEs were reported to be related with the use of remifentanil except dysuria and sedation. No SAE was reported.

Conclusion: The result suggests that remifentanil administered to Korean patients according to the prescribing in-

Key Words: Remifentanil; Post-marketing product surveillance; Adverse drug event; Analgesics; Anesthesia

서 론

마취제는 수술 시 위험을 최소화하고 수술 후 환자를 빠 르고 적절하게 회복시키기 위해서 사용된다. 적절한 마취를 위해서는 수면과 진통이 유지되어야 한다. 이를 위해서 고 용량의 수면제와 저용량의 아편성 진통제를 병용 투여한다.

현재 마취 목적으로 이용되는 아편성 제제는 fentanyl과 그 유도체이다. 이들은 과거 morphine이나 pethidine에 비해서

강력한 효과를 가지고^1,2) 작용시간이 짧아진 장점이 있다.³⁾ 그러나, 이들 약물은 고용량으로 투여될 경우 지방이나 근 육조직에 축적이 되어 약물 투여가 중단된 이후에 혈중으로 재분포됨으로 인해 호흡 억제, 오심, 구토와 같은 유해사례 를 발생시킬 수 있다. 또한 간기능이나 신기능이 비정상인 환자의 경우에 약물이 적절히 대사되지 못함으로써 체내 축 적의 위험이 더 높으며 이로 인해 재발성 또는 지연성 호흡 억제와 같은 유해사례의 발생위험이 더 높다.⁴⁾

Table 1. Basic characteristics of 766 patients enrolled in

n (%)

Sex Men 343 (44.8)

Women 422 (55.2)

Age Mean±SD (year) 45.3±16.5

0-29 139 (18.2)

30-59 458 (59.8)

60- 169 (22.1)

Old age ≥65 114 (14.9)

Pregnancy Yes 17 (2.2)

Body mass index

Mean±SD (kg/m²) 23.6±3.6

Concurrent diseases

Yes 298 (38.9)

Cardiac diseases 68 (8.9) Liver diseases 33 (4.3) Cerebrovascular diseases 24 (3.1) Renal diseases 10 (1.3)

Others 217 (28.3)

Allergy* Yes 26 (3.4)

Drug 12 (1.6)

Cephalosporin 4 (0.5) Contrast 4 (0.5) Sulfonamide 1 (0.1) Acetaminophen 1 (0.1) Acetaminophen combination 1 (0.1) Unspecified antibiotic 1 (0.1) Others^† 7 (0.9)

Coffee 1 (0.1)

Unspecified food 1 (0.1)

Peach 1 (0.1)

Cherry blossom 1 (0.1) Dust mites 1 (0.1)

Pollen 1 (0.1)

Dirty air 1 (0.1) Cat, Dog, Cynodon dactylon

(L.) Pers.

1 (0.1)

*7 cases did not have allergen information.

†Duplicated.

Table 2. American Society of Anesthesiologists physical status classification system*

Class Definition

ASA physical status 1 A normal healthy patient

ASA physical status 2 A patient with mild systemic disease ASA physical status 3 A patient with severe systemic disease

ASA physical status 4 A patient with severe systemic disease that is a constant threat to life ASA physical status 5 A moribund patient who is not expected to survive without the operation

ASA physical status 6 A declared brain-dead patient whose organs are being removed for donor purposes

For example “3E”. Class 5 is usually an emergency and is therefore usually “5E”. The class “6E” does not exist and is simply recorded as class “6”, as all organ retrieval in brain-dead patients is done urgently. Cited from reference No.9

*If the surgery is an emergency, the physical status classification is followed by “E”.

염산레미펜타닐(Remifentanil HCl)은 에스테르분해효소 (esterase)에 의해 대사되는 μ-아편양 수용체 효능약(EMO, estrase-metabolized μ-opioid receptor)으로, EMO 계열의 최 초 약물이다. EMO계열의 약물은 기존의 마취제에 비해 비 특이적으로 혈액 및 조직내의 에스테르분해효소에 의해서 빠르게 대사가 이루어진다.⁵⁾ 이 때문에 염산레미펜타닐은 투여시간에 관계없이 체내에 축적되지 않아 수술 후 마취에 서의 회복을 빠르게 하며, 신기능 및 간기능에 이상이 있는 환자들에게도 별도의 용량조절이 필요로 하지 않다. 염산레 미펜타닐은 1996년에 독일에서 최초로 허가되었으며, 한국 에서는 2004년 4월 30일 허가되었다.

새로운 약제가 개발되어 시판되기까지 동물실험과 인간 을 대상으로 1,2,3상의 단계별 임상시험을 통해 유효성과 안 전성에 대한 엄격한 허가심사를 거친다.⁶⁾ 즉 다시 말해 1,2,3상 임상시험에서는 여러가지 제외기준을 적용하여 엄 격히 통제된 환자군에서 진행하여 그 결과를 바탕으로 신약 허가를 받게 된다. 그럼에도 불구하고 일단 약물이 시판되 면 남녀노소를 망라한 광범위한 환자군에서 사용될 뿐만 아 니라 다양한 약제와 혼합복용도 이루어지며, 신기능 장애나 간기능 장애가 있는 특수질환자에서도 사용되므로 임상시 험에서는 알려지지 않았던 드문 약물유해반응이 발생할 수 있으며, 때로는 치명적인 약물유해반응으로 시판이 철회되 기도 한다.⁷⁾ 따라서 이러한 점을 고려할 때, 시판전 임상시 험뿐 아니라 시판된 이후 실제 임상하에서의 안전성 관찰도 매우 중요하다고 할 수 있다.

이 연구에서는 전신적 마취를 요하는 수술을 받는 환자들 에게서 염산레미펜타닐의 시판 후 조사를 시행하여 국내의 실제 임상 환경에서 유해사례 발생 상황과 관련 요인을 파 악하고자 하였다.

대상 및 방법

본 연구는 전향적, 다기관, 시판 후 조사로서, 국내의 총

Table 3. Preoperative assessment & anesthesia

N=766, n (%) ASA physical status

classification system*

1 462 (60.8)

2 258 (34.0)

3 31 (4.1)

4 4 (0.5)

5 0 (0.0)

6 0 (0.0)

E 5 (0.7)

Diseases Neoplasm 272 (35.5)

Musculoskeletal 173 (22.6) Respiratory 120 (15.7) Neurological 49 (6.4) Reproductive, female 42 (5.5) Liver and biliary 28 (3.7) Gastro-intestinal 22 (2.9)

Others 60 (7.8)

Anesthesia Inhalation 445 (59.1) Intravenous 289 (38.4) Inhalation+Intravenous 19 (2.5) Anesthetic agent Hypnotics 719 (93.9)

Propofol 616 (80.4) Thiopental 93 (12.1) Etomidate 14 (1.8) Ketamine 2 (0.3)

Opiods 62 (8.1)

Fentanyl 51 (6.7) Alfentanil 7 (0.9) Sulfentanil 3 (0.4) Demerol 1 (0.1)

GAS 473 (61.8)

Sevoflurane 296 (38.6) Desflurane 124 (16.2) Isoflurane 22 (2.9) Enflurane 33 (4.3) Others 760 (99.2) Rocuronium 590 (77.0) Glycopyrrolate 461 (60.2) N2O 419 (54.7) Pyridostigmine 387 (50.5) Lidocane 325 (42.4) Medical Air 296 (38.6) Vecuronium 159 (20.8) Atropine 142 (18.5) Other 48 (6.3)

*American Society of Anesthesiologists physical status classifi- cation system.

21개 기관, 25명의 의사가 참여하여 시행되었으며 임상시험 심사위원회의 심의와 승인을 받은 후 조사를 실시하였다.

본 조사는 염산레미펜타닐이 국내에 시판된 이후 2004년 4 월부터 2010년 4월까지 약 6년의 기간 동안 이루어졌다.

조사 기관의 선정은 염산레미펜타닐 투여 시 호흡기능과 심혈관기능을 관찰하고 보조할 수 있는 장치가 충분히 갖추 어져 아편양 제제의 부작용을 인지할 수 있고 인공호흡 및 심폐소생술 등으로 부작용을 처치할 수 있는 곳으로 마취제 사용에 숙련된 의사가 있는 기관으로 선정하였다. 국내 재 심사 규정⁸⁾을 준수하여 조사가 진행되었으며, 규정에서 정 한 바에 따라 총 600명 이상의 환자를 모집하도록 계획되었 다. 조사기간 동안, 허가된 용법에 따라 염산레미펜타닐이 처방되도록 하였으며 등록기준을 만족하는 대상자를 조사 기관당 계약 증례 수만큼 조사 시작 시점부터 연속적으로 빠짐없이 등록하는 연속조사방식으로 진행하였다.

조사대상자 등록기준은 전신적 마취를 요하는 수술환자 이었으며 염산레미펜타닐 및 다른 펜타닐 유사제제에 과민 증의 기왕력이 있는 환자는 제외기준으로 등록하지 않도록 하였다. 안전성 평가를 위하여 염산레미펜타닐 투여 후 발 생한 모든 유해사례를 약제와의 인과관계에 상관없이 기록 하였고 관찰기간 동안 발견된 임상적으로 유의한 의학적 소 견의 변화(활력징후 및 임상검사, 실험실검사 이상치 포함) 를 모두 보고하도록 하였다. 중대한 유해사례는 사망을 초 래하거나 생명을 위협하는 경우, 입원 또는 입원 기간의 연 장이 필요한 경우, 지속적 또는 중대한 불구나 기능저하를 초래하는 경우, 선천적 기형 또는 이상을 초래하는 경우, 기 타 의학적으로 중요한 상황 중 어느 하나에 해당하는 경우 로 정의하였다. 예상하지 못한 유해사례는 염산레미펜타닐 의 당시 허가사항과 비교하여 위해정도(severity), 특이사항 또는 그 결과 등에 차이가 있는 유해사례로 정의하여 분석 하였다.

안전성에 영향을 끼치는 요인을 규명하기 위하여 다중 로 지스틱 회귀분석을 시행하였다. 모든 분석에서 통계적 유의 수준은 0.05를 기준으로 하였으며, SAS 9.13을 이용하여 분 석하였다.

결 과 1. 조사대상자의 특성

염산레미펜타닐의 전향적, 다기관 시판 후 조사 결과 총 775명이 등록되었으며 이 중에서 계약 이전 투여예 1명, 중 복 7명, 염산레미펜타닐 미투여 1명을 제외한 766명에 대하 여 안전성 평가가 실시되었다.

전체 대상자 성별은 남성 44.8%, 여성 55.2%이었으며, 평 균 연령은 45.3세이었다. 30-59세 대상자가 59.8%로 가장 많

았고 그 다음으로 60세 이상, 0-29세 이상 순이었다. 12세 이하의 소아는 전체의 2.0%였으며 만 65세 이상의 고령자 는 14.9%, 임산부는 2.2%이었다. 동반질환의 경우 전체의 38.9%가 동반질환이 있었으며 질환별로는 심장질환이 8.9%,

Table 4. Concomitant medication

Patients, n (%) Medication

Concomitant medication 470 (61.4) 1,659

Antiinfectives for systemic use 335 (71.3) 539

Antibacterials for systemic use 335 (71.3) 537

Others 2 (0.4) 2

Nervous system 262 (55.7) 324

Analgesics 233 (49.6) 271

Antiepileptics 23 (4.9) 27

Others 23 (4.9) 26

Musculo-skeletal system 257 (54.7) 328

Antiinflammatory and antirheumatic products 253 (53.8) 316

Others 12 (2.6) 12

Alimentary tract and metabolism 214 (45.5) 252

Antiemetics and antinauseants 127 (27.0) 131

Drugs for functional gastointestinal disorders 61 (13.0) 62 Drugs for acid related disorders 32 (6.8) 38

Others 16 (3.4) 21

Systemic hormonal preparations, excl. sex hormonses and insulines 75 (16.0) 84 Corticosteroides for systemic use 72 (15.3) 76

Others 7 (1.5) 8

Others 78 (16.6) 132

간질환이 4.3%, 뇌혈관질환이 3.1%, 신질환이 1.3%이었다.

알레르기가 있는 대상자는 3.4%였으며 원인물질은 피린계 약물, 항생제 등 약물과 꽃가루 등이었다(표 1).

수술 및 마취에 대한 평가로 미국마취과학회 신체등급(표 2),⁹⁾ 수술구분, 마취유형 및 마취제의 종류에 대한 내용을 조사하였다. 수술 전 평가된 미국마취과학회의 신체등급에 대한 조사결과 신체등급이 1인 대상자가 60.8%로 가장 많 았다. 그 외 2등급이 34.0%, 3등급이 4.1% 등의 순으로 조사 되었다. 수술원인질환에 대한 조사에서는 신생물로 인한 수 술이 35.5%로 가장 많았으며 그 외 근골격계질환, 호흡기계 질환, 신경계 질환으로 인한 수술의 순으로 집계되었다. 마 취에 대한 조사결과 흡입마취를 한 경우가 59.1%, 정맥마취 를 한 대상자가 38.4%, 흡입마취와 정맥마취를 모두 시행한 대상자가 2.5%로 조사되었다. 마취제의 경우 수면제 계열의 마취제가 93.9%의 대상자에서 투여되어 가장 많이 투여된 마취제로 나타났으며 구체적으로는 프로포폴이 80.4%로 가장 많았다(표 3).

염산레미펜타닐 총 투여시간은 평균 2.8시간이었다. 총 투여량은 평균 1,631.3 μg (중앙값 1,088 μg)으로 1,000 μg 미만 투여대상자가 46.0%로 가장 많았고 1,000-3,000 μg 사 이의 투여 대상자가 36.4%, 3,000 μg 이상 투여대상자가 17.7%로 각각 조사되었다.

염산레미펜타닐과 함께 병용 투여된 약물은 Anatomical Therapeutic Chemicals (ATC) 분류체계로 중복 집계하여 분

류하였다. 병용약물이 있었던 대상자는 조사 대상자의 61.4%

이었고, 1,659건의 약물이 투여된 것으로 조사되었다. 항생 제는 병용약물 투여 대상자의 71.3% 에서 539건이 병용 투 여되어 가장 많이 투여되었으며 이 계열 약물 중에서는 항 균제가 537건으로 가장 많았다. 신경계 약물은 병용약물 투 여 대상자의 55.7%로 324건이 투여되었고, 이 중 가장 많이 투여된 약물은 진통제로 271건이 투여되었다(표 4).

2. 안전성 평가

조사기간 동안 수집된 유해사례는 세계보건기구 유해사 례 용어집(World Health Organization Adverse Reaction Termi- nology, WHOART 092)에 따라 신체기관(System Organ Class) 및 Preferred Term으로 분류하여 정리하였다.

유해사례 발생율은 24.4%로 187명에서 286건이 보고되었 으며 약물유해반응 발생율은 23.5%로 180명에서 276건이 보고되었다. 유해사례 중에서는 저혈압의 발생율이 16.1%로 가장 높았고 서맥 13.7%, 구역 2.5%, 수술 후 떨림 1.0%의 순으로 나타났다. 약물유해반응의 종류 및 발생율 역시 유 해사례의 내용과 유사하였다(표 5). 예상하지 못한 유해사례 발생율은 0.9%로 7명에서 8건이 보고되었다. 어지러움이 2 건 보고되었고 그 외 가슴불편함, 소화불량, 두통, 배뇨곤란, 기침 및 심실조기수축이 각각 1건씩 보고되었다. 중대한 유 해사례는 보고되지 않았다.

보고된 유해사례를 중증도에 따라 분류한 결과 총 286건

Table 5. Adverse events and adverse drug reaction

Patients, n (%) AE Cases Patients, n (%) ADR Cases

Cardiovascular, general　 123 (16.1) 125 121 (15.8) 123

　Hypotension 123 (16.1) 125 121 (15.8) 123

Heart rate and rhythm 105 (13.7) 109 105 (13.7) 109

　Bradyarrhyrhmia 105 (13.7) 108 105 (13.7) 108

　Premature ventricular contraction 1 (0.1) 1 1 (0.1) 1

Gastro-intestinal system　 24 (3.1) 29 24 (3.1) 29

　Gagging 19 (2.5) 19 19 (2.5) 19

　Vomiting 5 (0.7) 6 5 (0.7) 6

　Constipation 3 (0.4) 3 3 (0.4) 3

　Dyspepsia 1 (0.1) 1 1 (0.1) 1

Body as a whole-general　 9 (1.2) 9 4 (0.5) 4

　Tremor after operation 8 (1.0) 8 3 (0.4) 3

　Chest discomfort 1 (0.1) 1 1 (0.1) 1

Respiratory system 6 (0.8) 6 6 (0.8) 6

　Respiratory depression 5 (0.7) 5 5 (0.7) 5

　Coughing 1 (0.1) 1 1 (0.1) 1

Musculo-skeletal system　 3 (0.4) 3 3 (0.4) 3

　Skeletal muscle stiffness 3 (0.4) 3 3 (0.4) 3 Central & peripheral nervous system 3 (0.4) 3 2 (0.3) 2

　Dizziness 2 (0.3) 2 1 (0.1) 1

　Headache 1 (0.1) 1 1 (0.1) 1

Urinary system 　 1 (0.1) 1 0 (0.0) 0

　Dysuria 1 (0.1) 1 0 (0.0) 0

Psychiatric 1 (0.1) 1 0 (0.0) 0

　Sedation 1 (0.1) 1 0 (0.0) 0

Total 187 (24.4) 286 180 (23.5) 276

AE, Adverse event; ADR, Adverse drug reaction.

의 유해사례 중 283건에서 중증도가 조사되었으며 이 중 경 증이 56.2%로 가장 많았고 중등증이 29.3%, 중증이 14.5%의 순이었다(표 6). 또한 보고된 유해사례 286건은 모두 회복되 었다. 유해사례를 염산레미펜타닐과의 인과관계에 따라 분 류한 결과 총 286건의 유해사례 중 명확히 관련이 있는 것 으로 평가된 유해사례가 49.0%로 가장 많았으며 그 다음으 로 “관련 있다고 생각됨” 27.6%, “관련 있을 가능성 있음”

13.6%, “관련 없음” 3.5%, 그리고 “인과관계 불명”은 6.3%이 었다. 관련없음 외에는 모두 관련성을 배제할 수 없는 약물 유해반응으로 분류하여, 총 286건의 유해사례 중 배뇨곤란 과 진정을 제외한 나머지 유해사례는 모두 염산레미펜타닐 과의 관련성을 배제할 수 없는 약물유해반응이었다.

유해사례의 발생에 영향을 미치는 요인을 파악하기 위해 조사된 요인 중 성별, 연령, 알레르기, 마취종류, 총 투여량, 병용약물, 임신여부를 독립변수로 하고 유해사례 여부를 종 속변수로 한 후 다변량 로지스틱 회귀분석을 실시하여 각 변수의 유의성을 분석하였다. 각 요인별 다변량 분석결과, 유해사례 발생과 연관성이 있는 것으로 보이는 요인으로는

성별, 총 투여량, 병용약물, 임신여부가 있었다. 구체적으로 는 여성(OR: 0.4, 95%CI: 0.3-0.6), 투여량이 많은 환자(OR:

1.6, 95%CI: 1.2-2.1), 병용약물을 투여 받은 환자(OR: 9.6, 95%CI: 5.0-18.4), 그리고 임신부(OR: 38.9, 95%CI: 4.2-360.7) 가 그렇지 않은 대상자에 비해 유해사례가 발생될 가능성이 유의하게 높은 것으로 분석되었다(표 7). 임신부 대부분 분 만시 마취용도로 본제를 사용하였으며 마취유도 및 유지시 발생한 유해사례는 저혈압과 서맥이었다. 이는 아편양 길항 제의 약리작용으로서 나타나는 가장 흔한 부작용으로써 이 약의 투여속도를 감소시키거나 중단한 후 이내 소실되었다.

또한, 약 60%의 환자가 본제와 함께 병용약물을 투여 받았 으며 이들에게서 주로 발생한 유해사례도 저혈압과 서맥이 었다. 주된 병용약물로는 펜타닐, 타라신, 조프란, 케토락, 페노프로펜 등으로 저혈압과 서맥은 펜타닐, 타라신, 케토 락에서 흔한 부작용이다. 그러므로 높은 유해사례 발생율은 이러한 병용약물에서도 함께 기인한 것으로 사료된다.

Table 6. Severity of adverse events

Mild, n (%) Moderate, n (%) Severe, n (%) Total, n (%) Cardiovascular, general　 58 (20.5) 43 (15.2) 23 (8.1) 124 (43.8)

Hypotension* 58 (20.5) 43 (15.2) 23 (8.1) 124 (43.8)

Heart rate and rhythm 62 (21.9) 30 (10.6) 16 (5.7) 108 (38.2) Bradyarrhythmia* 61 (21.6) 30 (10.6) 16 (5.7) 107 (37.8) Premature ventricular contraction 1 (0.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) Gastro-intestinal system　 22 (7.8) 7 (2.5) 0 (0.0) 29 (10.2)

Gagging 13 (4.6) 6 (2.1) 0 (0.0) 19 (6.7)

Vomiting 5 (1.8) 1 (0.4) 0 (0.0) 6 (2.1)

Constipation 3 (1.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (1.1)

Dyspepsia 1 (0.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

Body as a whole-general 6 (2.1) 2 (0.7) 1 (0.4) 9 (3.2) Tremor after operation 5 (1.8) 2 (0.7) 1 (0.4) 8 (2.8)

Chest discomfort 1 (0.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

Respiratory system^† 4 (1.4) 0 (0.0) 1 (0.4) 5 (1.8) Respiratory depression 4 (1.4) 0 (0.0) 1 (0.4) 5 (1.8) Musculo-skeletal system　 3 (1.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (1.1) Skeletal muscle stiffness 3 (1.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (1.1) Central & peripheral nervous system 3 (1.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (1.1)

Dizziness 2 (0.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.7)

Headache 1 (0.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

Urinary system　 1 (0.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

Dysuria 1 (0.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

Psychiatric 0 (0.0) 1 (0.4) 0 (0.0) 1 (0.4)

Sedation 0 (0.0) 1 (0.4) 0 (0.0) 1 (0.4)

Total 159 (56.2) 83 (29.3) 41 (14.5) 283 (100.0)

*For 1 case of hypertension and 1 case of bradyarrhythmia, severity of adverse event was not reported.

†In case of ‘coughing’ severity of adverse event was not reported.

Table 7. Odds ratio for risk factors associated with adverse event

Estimate Standard error Odds ratio 95% CI

p-value*

[Lower, Upper]

Sex (1=Male, 0=Female) －0.9 0.2 0.4 [0.3, 0.6] ＜.0001

Age 0.0 0.0 1.0 [1.0, 1.0] 0.0525

Allergy (1=Yes, 0=No) 0.5 0.5 1.6 [0.7, 4.1] 0.2935 Anesthesia (1=Inhalation, 0=non-inhalation) 0.4 0.2 1.4 [1.0, 2.2] 0.0831 Total amount of remifentanil

(1=≥3,000 μg, 0=＜3,000 μg)

0.5 0.1 1.6 [1.2, 2.1] 0.0005

Concomitant medication (1=Yes, 0=No) 2.3 0.3 9.6 [5.0, 18.4] ＜.0001 Pregnancy (1=Yes, 0=No) 3.7 1.1 38.9 [4.2, 360.7] 0.0013 CI, confidence interval.

*p-value by multivariate logistic regression model.

고 찰

이 연구는 광범위한 수술에서 마취 환자들을 대상으로 염 산레미펜타닐을 투여 받은 환자들에게서 시판 후 진료 현장 에서 예상하지 못한 유해사례 및 중대한 유해사례의 발생여

부와 발생상황, 유해사례의 발생빈도를 파악하고 안전성에 영향을 미치는 것으로 사료되는 요인을 파악하고자 총 21개 기관에서 775예를 수집하였고 이 중 766명에 대하여 안전성 평가를 실시하였다.

안전성 평가대상자 766명 중 187명에서 286건의 유해사

례가 발생하여 전반적인 유해사례 발생률은 24.4%였다. 신 체기관별로는 심혈관계, 심박동 및 리듬 관련 유해사례 발 생율이 16.1%, 13.7%로 가장 높았다. 개별 유해사례로는 저 혈압(16.1%) 및 서맥(13.7%)의 발생률이 가장 높았다. 전체 유해사례 중 약물유해반응의 발생률은 23.5%로 배뇨곤란과 진정을 제외한 나머지 유해사례는 모두 염산레미펜타닐과 의 관련성을 배제할 수 없는 것으로 조사자가 판단하였다.

이번 조사 기간 중 중대한 유해사례는 없었고 예상하지 못 한 유해사례의 발생률은 0.9%로 어지러움 2건 그리고 가슴 불편함, 소화불량, 두통, 배뇨곤란, 기침 및 심실조기수축이 각각 1건씩 보고되었다. 예상하지 못한 유해사례의 중증도 는 중증도가 조사되지 않은 기침 외에는 모두 경증이었으며 경과는 모두 회복된 것으로 조사되었다.

다변량 로지스틱 회귀 분석결과 성별, 연령, 총 투여량, 병용약물, 임신에서 각각 여성일 경우, 총 투여량이 높을 경 우, 병용약물이 있는 경우, 임신부인 경우 그렇지 않은 대상 자에 비해 유해사례가 발생될 가능성이 더 높은 것으로 분 석되었으나 이는 염산레미펜타닐의 특성상 수술종류와 그 방법의 영향을 배제할 수 없으므로 이에 임상적으로 유의한 의미를 부여하기는 어려웠다.

또한 기존의 염산레미펜타닐의 안전성에 관한 국내외 연 구논문을 보면 이번 연구와는 달리 어떠한 종류의 수술에 국한하여 염산레미펜타닐의 안전성을 논하고 있어 모든 종 류의 수술을 대상으로 조사한 이번 연구와의 직접적인 비교 는 어려운 면이 있었다.

이번 연구의 제한점은 다음과 같다. 염산레미펜타닐의 허 가된 효능 효과는 마취유도 및/또는 마취유지의 진통, 기계 적 환기를 실시중인 중환자실 환자의 진통 및 진정(18세 이 상)이다. 그러나 중환자실에서의 사용은 이번 시판 후 조사 의 진행 중에 추가된 사항으로 조사가 진행되는 동안에는 실제 중환자실에서의 사용이 거의 없어 이번 연구에서는 취 합되지 않았다. 그러나 이러한 제한에도 불구하고 이번 연 구는 대조군 임상 시험환경이 아닌 실제 임상 환경하의 766 명에서 염산레미펜타닐의 안전성을 평가하였다는 의의를

가진다.

결론적으로 이번 연구 결과, 다양한 수술에서 마취 및 진 통을 목적으로 투여 시 염산레미펜타닐은 임상적으로 양호 한 프로파일을 보였다. 하지만 시판 후 약물의 지속적인 이 익/위해 평가는 매우 중요하므로 향후 임상현장에서 자발적 보고 등을 포함하여 계속하여 유해사례에 대한 정보를 수집 하여 이익/위해 평가에 정확히 반영될 수 있도록 해야 할 것이다.

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