에베로리무스의 안전성 및 유효성을 평가하기 위한 시판 후 조사

접수: 2018년 6월 21일, 승인: 2018년 7월 20일 연락처: 정가영, 04527, 서울시 중구 통일로 10

한국노바티스(주)

Tel: (02) 768-9345, Fax: (02) 785-1939 E-mail: [email protected]

Correspondence to: KaYoung Jeong, MD

Novartis Korea, Oncology Medical Affairs, 18F, Yonsei Severance Bldg, 10 Tongil-ro, Jung-gu, Seoul 04527, Korea Tel: +82-2-768 9345, Fax: +82-2-785-1939

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에베로리무스의 안전성 및 유효성을 평가하기 위한 시판 후 조사

한국노바티스㈜

정가영ㆍ백승호

A Post Marketing Surveillance to Evaluate the Safety and Effectiveness of Everolimus (Afinitor

) in Korean Patients

KaYoung Jeong, MD and SungHo Beck, MD, PhD Novartis Korea Ltd., Seoul, Korea

Objective: The purpose of this study was to evaluate the safety and effectiveness of everolimus in Korean pa-

Methods: This study was a multi-center, open-label, prospective, non-comparative, non-interventional study to

(JPERM 2018;10:68-76)

Key Words: Everolimus; Carcinoma, Renal cell; Breast neoplasms; Neuroendocrine tumors; Astrocytoma;

Angiomyolipoma

서 론

에베로리무스(아피니토정)는 경구로 이용 가능한 억제제 로 라파마이신(the mammalian target of rapamycin, mTOR)의 유도체이다.¹⁾ 이것은 다기능 신호변환 단백질인 mTOR를 표적으로 억제하여 암세포 성장, 세포 증식(혈관 신생 포함) 및 생존에 작용한다.²⁾ mTOR는 phosphoinositol 3’-kinase (PI3K)/Akt 신호 전달 경로의 중요한 키나아제의 일종으로 성장 인자, 영양소 및 저산소증의 세포 내 센서 신호를 변환 하여 세포 성장, 증식, 영양 결핍 및 저산소 스트레스에 대 한 반응에 관여하는 단백질 변환을 조절한다. 이것은 혈관 신생, 세포 주기의 G1-S 전이 촉진 및 다양한 종양에서의 방사선 또는 세포 독성 약물 등으로 유발된 세포사 억제와 같은 역할을 한다.³⁾

에베로리무스는 2009년 3월 30일 미국에서 진행성 신세 포암(renal cell carcinoma, RCC)에 대하여 최초로 허가받았 으며, 이후 전세계 125개국에서 치료적 중재가 필요하지만 근치적인 외과적 절제술을 받을 수 없는 결절성 경화증 (tuberous sclerosis complex, TSC)과 관련된 뇌실막밑 거대세 포 성상세포종(subependymal giant cell astrocytoma, SEGA), 췌장에서 기원한 진행성 신경내분비종양(pancreatic neuro- endocrine tumor, pNET), 즉각적인 수술이 요구되지 않는 TSC와 관련된 신장 혈관근육지방종(renal angiomyolipoma, AML) 및 비스테로이드성 아로마타제 저해제에 불응성인, 에스트로겐 수용체 양성, HER-2 음성 국소 진행성 또는 전 이성 유방암(breast cancer, BC)이 있는 폐경 후 여성에서 엑 스메스탄과 병용투여에 대하여 허가받았다.²⁾

국내에서는 2009년 6월 26일 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF) 표적요법(수니티닙 또는 소 라페닙)의 치료에 실패한 RCC에 대하여 최초로 허가받았으 며, 이후 TSC-SEGA, pNET, TSC-AML 및 BC가 있는 폐경 후 여성에서 엑스메스탄과 병용투여에 대하여 추가로 허가 받았다.

에베로리무스의 안전성 및 유효성에 대하여 국외에서는 시판 후 조사 및 관찰연구로 RCC,^4,5) BC,⁶⁾ pNET^7,8) 등 각 적 응증에 대한 연구가 진행되었으나 허가받은 모든 적응증에 대한 연구는 드문 실정이다. 이에 일상 진료 하에 RCC, pNET, BC 및 TSC-SEGA/AML로 진단받은 환자들을 대상으 로 아피니토정을 투여한 후 안전성 및 유효성을 평가하고, 각각에 영향을 미치는 요인을 파악하고자 식품의약품안전 처의 신약 등의 재심사 기준에 따라 본 시판 후 조사를 실 시하였다.

 대상 및 방법

본 연구는 에베로리무스의 다기관, 공개, 전향적, 비비교, 비중재적 시판 후 조사로 2009년 6월부터 2013년 6월까지 국내 37개 병원에서 만 18세 이상의 RCC 환자를 등록하였 으나 신약 등의 재심사를 위한 증례 수를 충족하기 위하여 2014년 3월부터 2015년 3월까지 국내 11개 병원에서 만 18 세 이상의 BC, pNET 및 TSC-SEGA/AML 환자를 추가 등록 하였다(RCC 278명, BC 26명, pNET 14명, TSC-SEGA/AML 3 명). 본 조사는 식품의약품안전처 및 각 기관의 임상시험심 사위원회(institutional review board, IRB)의 승인을 받았으며, 본제를 투여할 수 없는 환자들을 제외하고, 국내 허가사항 에 따라 본제를 투여하기로 결정되어 동의서에 서명한 환자 들에 대하여 본제 투여 후 최대 12주까지 추적관찰을 실시 하였다.

안전성 평가를 위하여 본제 투여 후 발현된 모든 이상사 례를 수집하였으며, RCC는 Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) version 16.0을, BC, pNET, TSC-SEGA/

AML은 MedDRA version 18.0을 이용하여 분류하였다. 본제 와의 인과관계가 수집되지 않았거나 ‘가능성 적음’인 이상 사례를 제외한 모든 이상사례를 약물이상반응으로 평가하 였으며, RCC는 2013년 허가사항을, 그 외 적응증은 2015년 허가사항을 반영하여 예상(expectedness) 및 예상하지 못한 (unexpectedness) 이상사례로 평가하였다. 적응증별 이상사 례, 약물이상반응 및 예상하지 못한 약물이상반응 빈도는 국제의과학기구협의회(council for international organizations of medical sciences, CIOMS) 분류에 따라 0.01% 미만은 ‘매 우 드물게’, 0.01% 이상부터 0.1% 미만은 ‘드물게’, 0.1% 이 상부터 1% 미만은 ‘흔하지 않게’, 1% 이상부터 10% 미만은

‘흔하게’, 10% 이상은 ‘매우 흔하게’로 분류하였으며,⁹⁾ 본문 에는 ‘흔하게’ 및 ‘매우 흔하게’로 분류된 이상사례의 발현 현황을 기술하였다.

유효성 평가는 일상 진료 하에 에베로리무스 투여 후 2개 월(8주)에서 3개월(12주) 사이에 실시하였다. RCC, BC 및 pNET는 고형암 반응 평가기준(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST) version 1.1로 ‘완전반응(complete response, CR)’,

‘부분반응(partial response, PR)’, ‘질병진행(progressive disease, PD)’, ‘안정병변(stable disease, SD)’, ‘불명’으로 평가하였고, TSC-SEGA/AML은 자기공명영상(magnetic resonance imaging, MRI) 또는 컴퓨터단층촬영(computed tomography, CT)으로 ‘반 응(response)’, ‘진행(progression)’, ‘안정병변(stable disease)’으 로 분류하였다.

안전성 및 유효성에 영향을 미치는 요인에 대하여 연속형 변수는 독립 표본 t 검정(independent sample t-test), 범주형 변수는 카이제곱 검정(chi-square test)으로 단변량 분석을 실

Figure 1. Flow chart of the study subjects.

*Renal cell carcinoma (RCC).

†Response evaluation criteria in solid tumors (RECIST).

‡Breast cancer (BC).

§Pancreatic neuroendocrine tumor (pNET).

∥Tuberous sclerosis complex (TSC)-related subependymal giant cell astrocytoma (SEGA) or renal angiomyolipoma (AML).

시하였다. 또한 단변량 분석 시 2개 이상의 요인들에서 통 계적으로 유의한 차이를 보인 RCC에 대하여 추가로 다중 로지스틱 회귀분석(multiple logistic regression analysis)을 실 시하였다. 통계분석은 SAS version 9.4 (statistical analysis system, institute inc, USA)를 이용하였으며, 모든 분석 시 통 계적 유의수준은 0.05를 기준으로 하였다. 단, BC 및 pNET 의 경우 요인별 이상사례 발현율 및 유효율에 대한 단변량 분석 시 통계적 유의수준이 0.05 미만인 요인이 하나이거나 해당 요인이 없어 회귀분석을 실시하지 않았다. 

결 과

본 조사에서 사용성적조사표가 수집된 조사대상자는 총 321명이었다. RCC 조사대상자 중 ‘중복’ 2명, ‘선정/제외기 준 위반’ 10명을 제외한 309명(96.26%)에서 안전성 평가를 실시하였으며, 이 중 ‘최대 전반적인 반응(best overall response rate) 미기재’ 72명[23.30%: RCC 62명(20.06%), BC 및 pNET 각 5명(1.62%)], ‘TSC-SEGA/AML에서 반응 미기 재’ 2명(0.65%), ‘RCC에서 최대 전반적인 반응 ‘불명’ 6명 (1.94%), ‘본제 2개월(56일: 8주) 미만 투여’ 37명[11.97%:

RCC 22명(7.12%), BC 10명(3.24%), pNET 5명(1.62%)]을 제

외한 192명(62.14%)에서 유효성 평가를 실시하였다(그림 1).

1. 조사대상자의 인구학적 특성 및 병력

RCC: 안전성 평가 조사대상자는 266명이었으며, 성별은 남자 76.69% (204명), 여자 23.31% (62명)였고, 평균 연령은 60.29±10.72세, 평균 유병기간은 47.01±47.22개월이었다. 조사 대상자의 84.96% (226명)는 과거 수술력이 있었고, 26.69%

(71명)는 과거 방사선 치료력이 있었으며, 조사대상자 모두 과거 항암제를 투여받았다. 조사대상자의 74.81% (199명)는 동반질환이 있었고, 92.89% (204명)는 병용약물을 투여하였 다(표 1).

BC: 안전성 평가 조사대상자는 26명이었으며, 조사대상 자 모두 여자였고, 평균 연령은 55.69±8.58세, 평균 유병기 간은 70.69±51.67개월이었다. 조사대상자의 80.77% (21명)는 과거 수술력이 있었고, 50.00% (13명)는 과거 방사선 치료력 이 있었으며, 조사대상자 모두 과거 항암제를 투여받았다.

조사대상자의 57.69% (15명)는 동반질환이 있었고, 조사대 상자 모두 병용약물을 투여하였다(표 1).

pNET: 안전성 평가 조사대상자는 14명이었으며, 성별은 남녀 각 50.00% (7명)였고, 평균 연령은 56.50±10.55세, 평균 유병기간은 38.48±32.85개월이었다. 조사대상자의 64.29% (9

Renal cell

carcinoma (266) Breast cancer (26) Pancreatic neuro- endocrine tumor (14)

N (%) N (%) N (%)

Demographics Gender

Male 204 (76.69) 0 (0.00) 7 (50.00)

Female 62 (23.31) 26 (100.00) 7 (50.00)

Age (Mean±SD; year) 60.29±10.72 55.69±8.58 56.50±10.55 Indicators Duration of illness (Mean±SD; month)* 47.01±47.22^† 70.69±51.67^‡ 38.48±32.85 Previous operation history 226 (84.96) 21 (80.77) 9 (64.29) Previous radiotherapy history 71 (26.69) 13 (50.00) 1 (7.14) Previous anticancer drug history 266 (100.00) 26 (100.00) 2 (14.29) Present medical history 199 (74.81) 15 (57.69) 11 (78.57)

Concomitant medication 204 (92.89) 26 (100.00) 11 (78.57)

*1 month=28 days.

†Unknown: 1 subject.

‡Unknown: 2 subjects.

Table 1. Study subject characteristics

Renal cell

carcinoma (266)* Breast cancer (26)^†

Pancreatic neuroendocrine

tumor (14)^† N (%)^‡ Frequency^§ N (%)^‡ Frequency^§ N (%)^‡ Frequency^§ Incidence of adverse events 212 (79.70) 849 17 (65.38) 55 11 (78.57) 20 Incidence of adverse drug reactions 170 (63.91) 505 11 (42.31) 42 9 (64.29) 17 Incidence of serious adverse events 61 (22.93) 129 5 (19.23) 7 1 (7.14) 1 Incidence of serious adverse drug reactions 24 (9.02) 37 3 (11.54) 3 0 (0.00) 0 Incidence of unexpected adverse events 103 (38.72) 191 11 (42.31) 15 4 (28.57) 5 Incidence of unexpected adverse drug reactions 45 (16.92) 57 6 (23.08) 10 3 (21.43) 4

*Evaluated expectedness and unexpectedness reflecting the label of 2013.

†Evaluated expectedness and unexpectedness reflecting the label of 2015.

‡Number of subjects with adverse events (%): (number of subjects with adverse events/number of subjects in safety analysis sets)

× 100.

§Number of adverse events.

Table 2. Incidences of adverse events/adverse drug reactions, serious adverse events/adverse drug reactions, and unexpected adverse

명)는 과거 수술력이 있었고, 7.14% (1명)는 과거 방사선 치 료력이 있었으며, 14.29% (2명)는 과거 항암제를 투여받았다.

조사대상자의 78.57% (11명)는 동반질환이 있었고, 78.57%

(11명)는 병용약물을 투여하였다(표 1).

TSC-SEGA/AML: 안전성 평가 조사대상자는 3명이었으 며, 성별은 남자 2명, 여자 1명이었고, 평균 연령은 20세였 다. 2명은 과거 수술력이 있었고, 조사대상자 모두 병용약물 을 투여하였다.

2. 안전성 평가: 이상사례 발현율

RCC: 안전성 평가 조사대상자 266명 중 79.70% (212명) 에서 849건의 이상사례가 보고되었으며, 약물이상반응은 63.91% (170명)에서 505건, 중대한 이상사례는 22.93% (61 명)에서 129건, 중대한 약물이상반응은 9.02% (24명)에서 37 건, 예상하지 못한 이상사례는 38.72% (103명)에서 191건, 예상하지 못한 약물이상반응은 16.92% (45명)에서 57건이 보고되었다(표 2).

BC: 안전성 평가 조사대상자 26명 중 65.38% (17명)에서 55건의 이상사례가 보고되었으며, 약물이상반응은 42.31%

Indicating the frequency category^†

Preferred terms^‡

Renal cell

carcinoma (266)^§ Breast cancer (26)^∥

Pancreatic neuroendocrine

tumor (14)^∥ N (%) Frequency N (%) Frequency N (%) Frequency Very common

(≥10%)

Acne 0 (0.00) 0 0 (0.00) 0 2 (14.29) 2

Alanine aminotransferase increased 0 (0.00) 0 3 (11.54) 3 0 (0.00) 0 Aspartate aminotransferase increased 0 (0.00) 0 3 (11.54) 3 0 (0.00) 0 Decreased appetite 33 (12.41) 33 0 (0.00) 0 0 (0.00) 0

Drug ineffective

Hyperglycaemia 0 (0.00) 0 3 (11.54) 3 0 (0.00) 0

Mucosal inflammation 27 (10.15) 27 0 (0.00) 0 0 (0.00) 0 Productive cough 0 (0.00) 0 3 (11.54) 3 0 (0.00) 0

Pruritus 0 (0.00) 0 0 (0.00) 0 2 (14.29) 2

Stomatitis 40 (15.04) 41 0 (0.00) 0 2 (14.29) 2

Common (≥1%-＜10%) (continuous)

Alanine aminotransferase increased 9 (3.38) 9 2 (7.69) 2 0 (0.00) 0

Anaemia 18 (6.77) 18 2 (7.69) 2 0 (0.00) 0

Aphthous stomatitis 5 (1.88) 5 0 (0.00) 0 0 (0.00) 0 Aspartate aminotransferase increased 11 (4.14) 11 0 (0.00) 0 0 (0.00) 0

Asthenia 8 (3.01) 8 0 (0.00) 0 0 (0.00) 0

Atypical pneumonia 0 (0.00) 0 1 (3.85) 1 0 (0.00) 0

Azotaemia

Blood alkaline phosphatase increased 5 (1.88) 6 2 (7.69) 2 0 (0.00) 0

Blood calcium decreased

Blood cholesterol increased 9 (3.38) 9 1 (3.85) 1 0 (0.00) 0 Blood creatinine increased 13 (4.89) 13 0 (0.00) 0 0 (0.00) 0 Blood glucose increased 3 (1.13) 3 0 (0.00) 0 0 (0.00) 0

Blood lactate dehydrogenase increased

Blood uric acid decreased

Bronchopneumonia 0 (0.00) 0 1 (3.85) 1 0 (0.00) 0

Cheilitis

Constipation 3 (1.13) 3 0 (0.00) 0 0 (0.00) 0

Cough 10 (3.76) 11 2 (7.69) 2 1 (7.14) 1

Dermatitis acneiform 0 (0.00) 0 1 (3.85) 1 0 (0.00) 0

Diarrhoea 11 (4.14) 11 0 (0.00) 0 1 (7.14) 1

Drug ineffective

Dry skin 4 (1.50) 4 0 (0.00) 0 0 (0.00) 0

Dyspnoea exertional 10 (3.76) 10 0 (0.00) 0 0 (0.00) 0

Dyspnoea 5 (1.88) 5 0 (0.00) 0 0 (0.00) 0

Epistaxis 0 (0.00) 0 1 (3.85) 1 0 (0.00) 0

Face oedema 0 (0.00) 0 1 (3.85) 1 0 (0.00) 0

Fatigue 10 (3.76) 10 0 (0.00) 0 0 (0.00) 0

Haematocrit decreased

Haematuria

Haemoglobin decreased 6 (2.26) 7 0 (0.00) 0 0 (0.00) 0

Hepatobiliary disease

Hypercholesterolaemia 9 (3.38) 9 0 (0.00) 0 0 (0.00) 0 Hyperglycaemia 16 (6.02) 17 0 (0.00) 0 1 (7.14) 1

Hyperlipidaemia 6 (2.26) 6 0 (0.00) 0 0 (0.00) 0

Hypertriglyceridaemia 6 (2.26) 6 1 (3.85) 1 0 (0.00) 0

Hyponatraemia 0 (0.00) 0 1 (3.85) 1 0 (0.00) 0

Interstitial lung disease 3 (1.13) 3 0 (0.00) 0 0 (0.00) 0 Lymphocyte count decreased 3 (1.13) 3 0 (0.00) 0 0 (0.00) 0

Table 3. Adverse drug reactions/unexpected adverse drug reactions* by preferred terms indicating the frequency category (≥1%)

Indicating the frequency category^†

Preferred terms^‡

Renal cell

carcinoma (266)^§ Breast cancer (26)^∥

Pancreatic neuroendocrine

tumor (14)^∥ N (%) Frequency N (%) Frequency N (%) Frequency Mouth ulceration 8 (3.01) 8 0 (0.00) 0 0 (0.00) 0

Nail disorder 0 (0.00) 0 0 (0.00) 0 1 (7.14) 1

Nausea 9 (3.38) 9 0 (0.00) 0 0 (0.00) 0

Neutropenia 3 (1.13) 3 0 (0.00) 0 1 (7.14) 1

Neutrophil count decreased 0 (0.00) 0 1 (3.85) 1 0 (0.00) 0

Oropharyngeal pain

Platelet count decreased 7 (2.63) 7 1 (3.85) 1 0 (0.00) 0

Pneumonitis 8 (3.01) 8 1 (3.85) 1 0 (0.00) 0

Productive cough 9 (3.38) 10 0 (0.00) 0 0 (0.00) 0

Protein total decreased

Pruritus 15 (5.64) 15 1 (3.85) 1 0 (0.00) 0

Pyrexia 5 (1.88) 6 0 (0.00) 0 0 (0.00) 0

Rash 22 (8.27) 23 0 (0.00) 0 1 (7.14) 1

Red blood cell count decreased

Red cell distribution width decreased

Skin lesion

Skin ulcer

Stomatitis 0 (0.00) 0 1 (3.85) 1 0 (0.00) 0

Thrombocytopenia 6 (2.26) 7 0 (0.00) 0 0 (0.00) 0

Vomiting 6 (2.26) 7 0 (0.00) 0 1 (7.14) 1

Weight decreased 4 (1.50) 4 0 (0.00) 0 0 (0.00) 0 White blood cell count decreased 0 (0.00) 0 2 (7.69) 2 0 (0.00) 0

*Bold: unexpected adverse drug reaction (ADR) more than 1%.

†Using the council for international organization of medical sciences (CIOMS) guidelines.

‡Coding: medical dictionary for regulatory activities (MedDRA) version 16.0 and 18.0.

§Evaluated expectedness and unexpectedness reflecting the label of 2013.

∥Evaluated expectedness and unexpectedness reflecting the label of 2015.

Table 3. Continued

(11명)에서 42건, 중대한 이상사례는 19.23% (5명)에서 7건, 중대한 약물이상반응은 11.54% (3명)에서 3건, 예상하지 못 한 이상사례는 42.31% (11명)에서 15건, 예상하지 못한 약물 이상반응은 23.08% (6명)에서 10건이 보고되었다(표 2).

pNET: 안전성 평가 조사대상자 14명 중 78.57% (11명)에 서 20건의 이상사례가 보고되었으며, 약물이상반응은 64.29% (9명)에서 17건, 중대한 이상사례는 7.14% (1명)에서 1건이 보고되었고, 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았으 며, 예상하지 못한 이상사례는 28.57% (4명)에서 5건, 예상 하지 못한 약물이상반응은 21.43% (3명)에서 4건이 보고되었 다(표 2).

TSC-SEGA/AML: 안전성 평가 조사대상자 3명 중 1 명에서 1건의 이상사례가 보고되었으며, 이는 약물이상반응 이었고, 중대한 이상사례/약물이상반응이나 예상하지 못한 이상사례/약물 이상반응은 아니었다.

3. 안전성 평가: 이상사례 발현현황

RCC: 안전성 평가 조사대상자 266명에서 매우 흔한 이 상사례는 구내염 17.29% (47건), 식욕감소 12.78% (34건), 빈 혈 11.28% (30건), 점막염증 10.53% (28건) 순이었으며, 흔한 이상사례는 발진 9.02% (25건), 기침, 고혈당증 각 7.89% (22 건), 가려움증 6.77% (18건) 등의 순이었다.

매우 흔한 약물이상반응은 구내염 15.04% (41건), 식욕감 소 12.41% (33건), 점막염증 10.15% (27건) 순이었으며, 흔한 약물이상반응은 발진 8.27% (23건), 빈혈 6.77% (18건), 고혈 당증 6.02% (17건) 등의 순이었다. 매우 흔한 예상하지 못한 약물이상반응은 보고되지 않았으며, 흔한 예상하지 못한 약 물이상반응은 인후통 1.88% (5건), 입술염, 질소혈증, 피부 병변 각 1.50% (4건) 순이었다(표 3).

BC: 안전성 평가 조사대상자 26명에서 매우 흔한 이상 사례는 유효성의 결여 15.38% (4건), 알라닌 아미노전이효

Best overall response*

Renal cell carcinoma

(176) Breast cancer (11) Pancreatic neuroendocrine tumor (4)

N (%) N (%) N (%)

Effectiveness 132 (75.00) 8 (72.73) 3 (75.00)

95% confidence interval 68.60-84.4 39.30-93.98 19.41-99.37

Complete response 1 (0.57) 0 (0.00) 0 (0.00)

Partial response 15 (8.52) 5 (45.45) 1 (25.00)

Stable disease 166 (65.91) 3 (27.27) 2 (50.00)

Ineffectiveness (=progressive disease) 44 (25.00) 3 (27.27) 1 (25.00)

*Using the response evaluation criteria in solid tumors (RECIST) version 1.1 between two to three months after the administration.

Table 4. Best overall response

소(ALT)증가, 아스파라진산 아미노전이효소(AST)증가, 고 혈당증, 젖은 기침 각 11.54% (3건) 순이었으며, 흔한 이상 사례는 빈혈, 알칼리인산분해효소증가, 기침 각 7.69% (각 2 건, 3건, 2건), 비정형폐렴, 혈중칼슘감소, 혈중콜레스테롤증 가 각 3.85% (각 1건, 2건, 1건) 등이었다.

매우 흔한 약물이상반응은 유효성의 결여, 고혈당증, 젖 은 기침 각 11.54% (3건)였으며, 흔한 약물이상반응은 알라 닌 아미노전이효소(ALT)증가, 알칼리인산분해효소증가, 기 침 등 각 7.69% (2건), 비정형폐렴, 혈중칼슘감소, 혈중콜레 스테롤증가 등 각 3.85% (1건) 순이었다. 매우 흔한 예상하 지 못한 약물이상반응은 유효성의 결여 11.54% (3건)였으 며, 흔한 예상하지 못한 약물이상반응은 혈중칼슘감소, 혈 중LDH증가, 혈중요산감소, 헤마토크릿감소, 총단백감소, 적 혈구수감소, RDW감소 각 3.85% (1건)였다(표 3).

pNET: 안전성 평가 조사대상자 14명에서 매우 흔한 이 상사례는 여드름, 가려움증, 구내염 각 14.29% (2건)였으며, 흔한 이상사례는 혈중콜레스테롤증가, 기침, 설사 각 7.14%

(1건) 등이었다.

매우 흔한 약물이상반응은 여드름, 가려움증, 구내염 각 14.29% (2건)였으며, 흔한 약물이상반응은 기침, 설사, 유효 성의 결여 등 각 7.14% (1건)였다. 매우 흔한 예상하지 못한 약물이상반응은 보고되지 않았으며, 흔한 예상하지 못한 약 물이상반응은 피부궤양, 유효성의 결여, 간담도 질환, 혈뇨 각 7.14% (1건)였다(표 3).

TSC-SEGA/AML: 안전성 평가 조사대상자 3명에서 매우 흔한 이상사례는 구내염 33.33% (1건)였으며, 이는 약 물이상반응이었고, 예상하지 못한 약물이상반응은 보고되 지 않았다.

4. 유효성 평가

RCC: 유효성 평가 조사대상자는 176명이었으며, ‘안정 병변’ 65.91% (166명), ‘질병진행’ 25.00% (44명), ‘부분반응’

8.52% (15명), ‘완전반응’ 0.57%(1명) 순으로 평가되어 “유

효”는 75.00% (95% CI: 68.60 81.40) (132명)였다(표 4).

BC: 유효성 평가 조사대상자는 11명이었으며, ‘부분반 응’ 45.45% (5명), ‘안정병변’, ‘질병진행’ 각 27.27% (3명) 순 으로 평가되어 “유효”는 72.73% (95% CI: 39.03 93.98) (8명) 였다(표 4).

pNET: 유효성 평가 조사대상자는 4명이었으며, ‘안정병 변’ 50.00% (2명), ‘부분반응’, ‘질병진행’ 각 25.00% (1명) 순 으로 평가되어 “유효”는 75.00% (95% CI: 19.41 99.37) (3명) 였다(표 4).

TSC-SEGA/AML: 유효성 평가 조사대상자는 TSC- SEGA에서 1명이었으며, ‘반응’으로 평가되었다.

5. RCC 조사대상자에서 안전성 및 유효성에 영향을 미 치는 요인

요인별 이상사례 발현율 및 유효율에 대한 단변량 분석 시 통계적으로 유의한 차이를 보인 요인들에 대하여 다중 로지스틱 회귀분석을 실시하였다. 분석 결과, 병용약물 유 무에 따른 이상사례 발현율 및 본제 총 투여 기간에 따른 유효율이 통계적으로 유의한 차이를 보였으며, 병용약물을 투여한 경우 투여하지 않은 경우보다 이상사례 발현율이 4.7316배(p=0.0027, 95% CI: 1.7125-13.0731) 증가하였고, 본 제 총 투여 기간이 1일 증가함에 따라 유효율이 1.0210배 증 가하였다(p=0.0002, 95% CI: 1.0097-1.0323) (표 5).

 고 찰

에베로리무스의 시판 후 국외에서 진행된 적응증별 연구 들 중 RCC 환자들을 대상으로 한 Masahiro 등⁴⁾의 연구에서 매우 흔한, 치료와 관련된 이상사례(treatment- related adverse events)는 89% (160/180명)에서 보고되었으며, 본 조사와 마 찬가지로 구내염이 가장 많이 보고되었다(44%).

BC 환자들을 대상으로 한 Chengcheng 등⁶⁾의 연구에서 안 전성이 평가된 70명 중 매우 흔한 이상사례로 구내염이 가

Variable Description Odds ratio 95% confidence interval p-value Incidence of adverse event*

Histological type 1=Clear cell 12.7059 0.2341-689.6272 0.2122 2=Non clear cell

Previous medical history 1=Yes 1.8052 0.8292-3.9301 0.1367

2=No

Treatment duration Days 1.0021 0.9965-1.0078 0.4622

Concomitant medication 1=Yes 4.7316 1.7125-13.0731 0.0027

2=No Effectiveness rate^†

Previous operation history in primary site 1=Yes 0.5438 0.1862-1.5882 0.2653 2=No

Treatment duration Days 1.0210 1.0097-1.0323 0.0002

Including factors that were significant risk factors (p<0.05) for incidence of adverse event and effectiveness rate in chi-square test or fisher's exact test.

*Dependent variable: incidence of adverse event (1=Yes, 0=No).

†Dependent variable: effectiveness rate (1=Effectiveness, 0=Ineffectiveness).

Table 5. Multiple logistic regression analysis of factors associated with incidence of adverse event and effectiveness rate among renal

장 많이 보고되었으나(57.1%) 본 조사와 유사하게 고혈당증 (21.4%), 기침(12.9%)도 많이 보고되었다.

pNET 및 non-pNET 환자들을 대상으로 한 Francesco 등⁷⁾ 의 연구에서도 pNET 85명을 포함한 전체 NET 169명 중 매 우 흔한 이상사례로 본 조사와 유사하게 구내염, 혈소판감 소증이 가장 많이 보고되었으며(각 21.9%), gastroentero- pancreatic NET (GEP-NET) 환자들을 대상으로 한 Chien-Ting 등⁸⁾의 연구에서도 pNET 43명(81.1%)을 포함한 GEP-NET 53 명 중 매우 흔한 이상사례로 본 조사와 마찬가지로 구내염 이 가장 많이 보고되었다(35.8%).

RCC 조사대상자에서 병용약물 유무에 따른 이상사례 발 현율 및 본제 총 투여 기간에 따른 유효율이 통계적으로 유 의한 차이를 보였다(각 p=0.0027, p=0.0002). 병용약물 투여 목적이 대부분 이상사례 치료를 위한 것이므로 이상사례 발 현율이 통계적으로 유의하게 높은 것으로 사료된다. 또한, 약물에 효과가 있는 환자들이 약을 중단하지 않고 지속적으 로 약을 장기간 복용하였을 것이므로 해당 환자들의 본제 총 투여 기간이 높을수록 유효율이 높은 것으로 분석되었을 가능성을 간과할 수 없어 해당 데이터만으로 결과를 도출하 는 것은 한계가 있을 것으로 사료된다.

다만 본제의 허가사항에 따라 에베로리무스의 혈중 농도 를 증가 또는 감소시키는 약물들은 본제와의 상호작용을 고 려하여 투여 여부를 결정하고, 약물이상반응의 중증도에 따 라 용량을 조정하기 위하여 본 조사에서 가장 많이 보고된 구내염을 포함하여 모든 이상사례의 발현 여부 및 본제와의 인과관계 등을 지속적으로 관찰할 필요가 있다고 사료된다.

유효성의 경우 본 조사의 모든 적응증에 대하여 본제 투

여 후 최대 12주까지의 반응만 평가하여 기존 연구들^5-8)과 유사한 결과를 보였으나 향후 국내에서 장기간의 추적관찰 을 통하여 무진행생존(progression free survival, PFS), 전체생 존(overall survival, OS) 등을 추가로 평가하는 연구가 필요 하다고 판단된다.

본 조사의 한계점은 첫째, TSC-SEGA, pNET 및 TSC- AML 환자 수 자체가 부족한 점, 둘째, 보험급여 실시가 지 연되어 환자의 경제적 부담으로 병원의 신약 입고 및 처방 이 어려워 조사 개시가 지연된 점, 셋째, 일상 진료 하에 실 시되는 조사이므로 안전성 및 유효성 평가에 한계가 있고, 여러 외부요인들의 통제가 어려운 점, 넷째, 내원 외에는 전 화 등을 통한 추적관찰이 어려워 자료 수집에 한계가 있는 점, 다섯째, 분석 결과를 비교할 대조군이 없어 안전성 및 유효성에 영향을 미치는 요인을 예측하기 어려운 점, 여섯 째, 시판 후 조사의 특성상 추적관찰기간이 상대적으로 짧 아 선행 연구들의 이상사례 발현율과 차이가 있는 점 등이 다. 이러한 한계점들이 본 조사의 결과에 어느 정도 영향을 미칠 수 있음을 고려하여야 할 것이다.

결론적으로 에베로리무스에 대하여 기 보고된 안전성 및 유효성 자료와 비교할 때 본 조사 결과에서 아피니토정의 안전성 및 유효성에 영향을 미치는 특이사항은 발견되지 않 았다. 한국노바티스(주)는 현재 본 조사 이외에도 본제에 대 한 많은 연구 결과들을 발표하고 있고, 이를 정기 안전성 업 데이트 보고서(periodic safety update report, PSUR) 등으로 제출하고 있으며, 향후에도 이상사례의 자발적 보고나 논 문, 후속 연구 등을 통하여 본제의 안전성 및 유효성을 지속 적으로 평가할 것이다. 

감사의 말씀

본 연구는 한국노바티스(주) 의 시판 후 조사 연구비로 이루어졌습니다. 연구에 참여해 주신 모든 연구자분들께 감 사의 뜻을 전합니다(All These studies are Novartis Korea Limited-sponsored studies) (Study code: CRAD001LKR16, CRAD001MKR20, CRAD001PKR22, CRAD001YKR25).

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