Address reprint requests to Jee Young Kim, MD
Department of Neurology, Kwandong University College of Medicine Myongji Hospital 697-24 Hwajeong-dong, Deokyang-gu, Goyang-si, Gyeonggi-do, 412-270, Republic of Korea TEL: 82-31-810-5404, E-mail: [email protected]
투고일: 2013년 4월 24일, 수정일: 2013년 4월 24일, 게재확정일: 2013년 4월 24일
서 론
중증 근무력증(MG)은 신경계질환 중 대표적인 자가 면역질환으로, 신경근접합부(NMJ)의 연접이후 아세틸 콜린수용체(AChR) 등의 단백질 성분에 대한 자가항체 에 의해 신경근전달의 이상이 유발된다.1 MG 환자의 약 85%에서는 AChR에 대한 자가항체를 확인할 수 있 고, 보고마다 다르긴 하지만 나머지 환자의 약 70%까
지 근특이성키나제(MuSK)에 대한 자가항체를 발견할 수 있다.2
AChR에 대한 자가항체는 AChR 뿐만 아니라 AChR와 NMJ의 특수한 구조 및 기능을 유지하는데 관여하는 여러 연접단백질(synaptic protein)에도 영 향을 미치는데, 이들의 역할이나 기능이 아직까지 명확 하지는 않다.3,4 이전의 연구결과들은 이러한 연접단백질 과 AChR간의, 연접단백질들간의 상호작용이 NMJ의
중증 근무력증에서 일어나는 신경근접합부의 면역병리학적 변화
관동대학교 의과대학 신경과학교실, 이화여자대학교 의학전문대학원 신경과학교실�
김지영∙박기덕�
– Abstract –
Immunopathologic Change of Neuromuscular Junction in Myasthenia Gravis
Jee Young Kim, M.D., Kee Duk Park, M.D. *
Department of Neurology, Kwandong University College of Medicine Myongji Hospital Department of Neurology, Ewha Womans University School of Medicine
*The most essential phenomenon of myasthenia gravis (MG) is the impaired neuromuscular transmission caused by autoantibodies directed to proteins in the postsynaptic muscle membrane of the neuromuscular junction (NMJ). It is a highly specialized structure, which is designed to facilitate a chemical transmission from a motor nerve to a skeletal muscle. The integrity and efficiency of NMJ is attributed to a systematic interaction between acetylcholine receptor (AChR) and other synaptic proteins. Immunolopathologic process induced by autoantibodies attacks other AChR-associated synaptic proteins as well as the AChRs.
Although the loss of the AChRs is a key feature of MG, the damage of AChR-associated synaptic pro- teins aggravates the pathologic process and delays the repair process. Therefore, ideally, the goal of thera- py should be to improve the potential restoration process of NMJ as well as discontinue the abnormal autoimmune process.
Key Words: Myasthenia gravis, Neuromuscular junction, Autoimmune diseases, Autoantibodies, Proteins
통합성 유지 및 복구과정에 중요한 요소임을 시사한 다.3,4 따라서 MG 치료의 궁극적인 목적은 비정상적인 면역반응을 중지시킬 뿐만 아니라 이러한 생리적인 상 호작용을 정상화시켜 NMJ의 복구체계를 향상시키는데 있을 것이다. 이를 위해서는 MG에서 동반되는 면역병 리학적 특징을 숙지하는 것이 필수적이며 저자들은 이 번 기회를 통해 그동안 밝혀진 기본개념을 이해하는데 돕고자 한다.
1. 신경근접합부의 구조와 생리
1) 신경근접합부의 구조
NMJ는 매우 특수한 구조를 띠는 부위로 전기신호에 의해 자극된 운동신경에서 아세틸콜린(ACh)이 배출되 어 연접이후 근섬유로 전달되는 화학적 연접이다. 접합 부의 신경말단은 분지된 형태로 그 끝은 근형질막(sar- colmma)의 고랑부위에 함몰되어 있는데, 신경말단의 연접단추(synaptic bouton)와 근형질막사이는 일차연 접틈새(primary synaptic cleft)가 위치하며, 형질막 이 주름 형태를 띠고 있는데 연접주름(synaptic fold) 간의 공간이 이차연접틈새(secondary cleft)이다.4 이 러한 주름형태의 구조는 연접이후 면적을 몇 배로 넓히 는 중요한 역할을 한다. 주름 형태의 맨 꼭대기에는 AChR가, 가장 깊은 부분에는 나트륨채널이 고농도로 위치하고 있으며. 이러한 구조는 신경근전달의 안전계 수(safety factor)를 증가시키는 기능적 중요성을 갖는 다.4 AChR는 배아근관세포에 넓게 분포하다가 태생후 연접이후막으로 집중되는데, 특히 다른 부위에 비해 연 접주름에 1000배 이상의 높은 농도로 응집된다.3,4 이러 한 AChR의 응집를 위해서 다양한 단백질분자들이 상 호작용한다.3-7 첫째로, AChR가 연접이후막에 삽입이 되면 연접아래의 세포골격복합체(cytoskeletal com- plexes)에 결합된다.3,4 이 복합체의 핵심단백질이 rap- syn으로 화학양론적으로 AChR과 1:1의 비율로 AChR와 교차결합을 이루면서 AChR를 수축단백질 F-actin에 고정시키는 역할을 한다.3-5 둘째로, 운동신 경말단에서 분비되는 신호단백질(trans-synaptic sig- naling protein)인 n-agrin과 neuregulin-1(NRG- 1)의 신호가 필요하다.3-7 Agrin은 연접이후막의 MuSK-Lrp4 (low-density lipoprotein receptor related protein)-Dok7-Tid1 복합체에 결합하여 MuSK 의 인산화(phosphorylation)를 활성화하여 AChR의 응집을 안정화시키는 역할을 한다.3-7 NRG-1 은 근육의 ErbB수용체에 결합하여 agrin의 신호전달 을 조정하고 AChR 유전자의 전사를 촉진하여 AChR 의 응집을 강화시키는 2차 조절인자로 작용한다.3-7 이 러한 연접단백질들의 중요성은 knock-out 동물모델에 서 확인할 수 있는데, 대상 동물들은 NMJ의 발달이
불완전하며 호흡마비 등의 원인으로 미성숙상태에서 사 망하게 된다.3-7
2) 신경근접합부의 전기생리학적 특징
신경말단의 연접소포(synaptic vesicle)에서 ACh이 자발적으로 배출되는 것을 quntum이라 한다. 하나의 소포에서 배출되는 ACh의 분자는 약 10,000개로, 이 로 인해 생성되는 전위를 미소종판전위(miniature endplate potential, MEPP)라고 하며 그 크기는 약 1mV이다.8 신경말단으로 활동전위가 도달하면 약 50 개 이상의 소포에서 ACh이 배출되고 이후 연접이후막 의 리간드관문이온채널(ligand-gated ion channel)인 AChR에 결합하여 근막의 국소적인 탈분극을 일으키는 데 이때 발생되는 전위를 종판전위(EPP)이라 한다.8 근섬유가 수축하려면 EPP가 활동전위를 발생시키는데 필요한 역치값보다 커야 하는데, 정상상태에서 EPP는 이러한 역치전위보다 더 충분히 크다. 즉, 정상 NMJ 의 안전계수는 충분히 크다는 의미이며, 안전계수는 다 음과 같이 정의할 수 있다.
안전계수 = (신경의 자극으로 열린 총 AChR의 수)/
(주위 근막을 탈분극시킬 수 있는 EPP를 생성하기 위 해 열려야 하는 AChR의 수)8
생리적 조건에서 신경을 저빈도로 반복 자극하면 배 출되는 ACh의 양이 감소하기 때문에 안전계수는 저하 되지만, 정상 NMJ에서는 신경근전달의 차단은 발생하 지 않는다.8
2. 중증 근무력증의 면역병리
1) 면역학적 기전
AChR에 대한 자가항체를 가진 MG에서 원인이 되 는 항체는 주로 IgG1, IgG3 아형으로 다른 아형과 달 리 보체를 활성화시켜 AChR의 보체매개성파괴를 초래 한다.1,3 이로 인해 AChR 수가 감소하며, 그 결과 배출 된 ACh에 대한 종판의 민감도가 저하되어 MEPP의 진폭은 AChR의 소실에 비례하여 감소하게 된다.1,3 만 일 EPP가 저하되어 나트륨채널을 활성화시킬 수 있는 역치전위에 도달하지 못하면 근전위가 생성되지 못한 다.3,8 따라서 저빈도로 신경을 반복적으로 자극할 경우 배출되는 ACh의 양이 감소함에 따라 신경근전달이 차 단되는 횟수가 증가하고 복합근육활동전위의 진폭이 감 소하게 된다.3,8 또한 AChR 수의 감소와 함께 quntal content의 변동성으로 인해 운동신경이 자극된 후 근 전위가 발생하는 시간에도 변동성이 생기게 되며 이것 이 단일근섬유 근전도에서 지터(jitter)로 관찰된다.3,8
AChR에 결합한 IgG1, IgG2, IgG3 자가항체들은 이가(bivalent) 성질로 인해 주변 AChR 분자와 교 차결합(cross-linking)을 하여 AChR의 내재화 – 7 –
(internalization)를 촉진하여 AChR의 분해를 유발 한다.3,8 또한 IgG1, IgG3 자가항체들은 보체계를 활 성화시켜 연접이후막에 막공격복합체(membrane attack complex)를 형성하고 종판막을 손상시킨다.3,8 참고적으로 MuSK에 대한 자가항체는 주로 IgG4로 기 능적으로 단가성질을 가지고 있으며, 더욱이 Fab팔이 교환되는 번역후 변형(posttranslational modifica- tion)과정으로 인해 면역복합체를 형성하지 못한다.3 위 에 언급한 AChR에 대한 자가항체는AChR뿐 아니라 다른 AChR과 관련된 주위 단백질들도 공격하며, 이로 인해 연접이후막의 손상은 더 악화되고 복구과정도 지 연되게 된다.3,8 주된 연접이후 단백질들을 다음과 같이 정리하였다.
2) 주된 연접단백질들의 종류와 기능
(1) Rapsyn
Rapsyn은 43-kd의 막단백질로 AChR이 연접이후 막에 고농도로 응집되고 안정성을 유지하는데 핵심적인 요소이며, 또한 연접이후 기관이 형성되는데 필수적이
다.4,5,9 Rapsyn의 중요성은 knock-out 동물모델에서
알 수 있는데, rapsyn이 결핍된 동물모델은 NMJ의 특수구조가 형성되지 못한 채 호흡마비로 주산기에 사 망하는 연구결과가 있었다.4,5,9 사람에서도 rapsyn이 결핍되는 변이가 있는 경우, AChR의 수가 감소하고 연접이후막의 주름구조가 형성되지 않는 것이 보고되었 다.10 반대로 만성근무력증 실험동물을 이용한 연구에서 rapsyn의 표현이 증가되면 AChR의 밀도가 증가되는 것이 관찰되었다.5 이러한 연구결과들은 rapsyn의 농 도가 AChR 양과 아주 밀접한 연관이 있으며 연접이후 의 막구조 형성에 rapsyn이 매우 중요하다는 것을 시 사한다.
(2) Utrophin
Utrophin은 dystrophin과 동족체로 많은 조직에 분포하는 세포골격 단백질이다.4 성인의 NMJ에서는 AChR과 함께 위치하여 AChR의 응집을 안정화시키 는데 기여하는 것으로 생각된다.11 Utrophin을 결핍시 킨 동물모델에서 근위약은 관찰되지 않았으나 AChR 및 연접이후 주름의 형성이 저하되는 것이 관찰되었 다.11 또한 만성근무력증 실험동물을 이용한 연구에서도 rapsyn 뿐 아니라 utrophin도 감소하는 것이 관찰되 었다.5 이러한 결과들은 utrophin이 NMJ의 형성에 필수적인 요소는 아니지만, AChR에 대한 자가항체가 존재하는 상태에서 utrophin이 저하되면, 새로이 만들 어진 AChR-rapsyn 복합체가 세포골격에 고정되는 것 이 억제될 수 있음을 시사한다.5,11
(3) Lrp4
Lrp4은 LDLR(low-density lipoprotein receptor) 과에 속하며, 세포외 N-말단, 막투과 영역, C-말단의 세 영역으로 구성되어 있다.12-14 Lrp4는 연접전 운동 신경에서 분비되는 agrin의 수용체로 agrin이 MuSK의 인산화를 촉진하는데 필수적인 요소로, AChR의 응집과 NMJ의 형성에 중요한 역할을 담당
한다.12-14 Lrp4가 결핍된 동물은 출생과 동시에 사망
을 하게 되는데 MuSK-변이 동물모델에서 관찰되는 표현형과 유사한 결함을 보였다.14 Zhang 등이 dou- ble-seronegative MG환자의 약 9.2%에서 Lrp4에 대한 자가항체를 발견하여 Lrp4가 MG의 또 다른 자 가항원임을 주장하였다.15 Lrp4의 기능에 대해서는 Yumuto 등이 최근 진일보한 결과를 발표하였는데, 이 연구에 의하면 Lrp4는 연접이후 영역의 분화를 조 절할 뿐 아니라, 근육에서 기원하는 역행성 신호로서 NMJ이 형성되는 초기에 연접이전 영역의 분화에도 관여하여 연접부의 발달을 조정하는 것으로 생각된 다.16 이 연구의 저자들은 Lrp4는 NMJ이 형성되는 동안 세 단계에서 결정적인 체크포인트로 기능을 한다 고 주장하였는데,16 저자들의 주장은 다음과 같다; 첫 째로, 운동신경이 근육세포에 분포하기 전에 MuSK 와 복합체를 형성하여 근육의 프리패터닝(prepat- terning)이 확립되는데 기여한다.16 둘째로, 운동신경 이 근육으로 점차 분포하는 시기에 Lrp4는 역행성 신 호로 작용하여 이러한 분화과정을 촉진한다.16 셋째로, 운동신경말단에서 분비된 agrin과 결합하여 MuSK의 인산화를 촉진하여 NMJ의 안정화에 기여한다.16 이러 한 연구결과들이 시사하듯 Lrp4가 NMJ의 형성에 양 방향으로 매우 중요한 역할을 할 것으로 생각되며, MG의 병태생리학적 측면에서 Lrp4에 대한 자가항체 의 면역병리학적 기전을 규명하는 것이 또 하나의 과 제일 것이다.
(4) MuSK
MuSK는 agrin의 주된 수용체로서 AChR의 응집과 NMJ의 통합성 유지에 있어 매우 중요한 키나아제이 다.4 MuSK의 역할 등에 대해서는 앞서 발표된 논문에 서17 잘 정리되어 있으므로 여기서는 다루지 않겠다.
(5) Dok7
Dok7은 신경근육 연접생성(neuromuscular synaptogenesis)에 중요한 막단백질로, MuSK의 세 포질영역(cytoplasmic domain)과 상호작용을 하여 MuSK의 활성화 및 AChR 응집과정에 있어 중요한 역할을 한다.18 Dok7 knock-out 동물모델에서 AChR 응집이 관찰되지 않았으며 MuSK-결핍 동물모델과 유 사한 표현형을 보였다.19 사람의 경우, Dok7변이-선천
– 9 – 성근무력증 환자들은 임상적으로는 주로 팔다리이음근 육이 침범된 표현형을, 병리학적으로는 매우 단순화된 NMJ의 특징을 보였다.18
(6) Tid1
Tid1은 MuSK 및 AChR와 함께 위치하는 단백질 로, MuSK와의 상호작용을 통해 AChR의 응집과정에 중요한 역할을 한다.3 배양된 근관세포(myotube)에서 Tid1이 knockdown되면 AChR 응집뿐 아니라 agrin-유도에 의한 Rac과 GTPase 등의 활성화 및 AChR의 타이로신인산화(tyrosine phosphorylation) 등이 억제된다는 결과가 발표되었다.20 또한 Tid1을 knockdown시키면 Dok7-유도에 의한 AChR 응집도 감소되었다.20 즉, Tid1은 MuSK, TrkB, ErbB 등과 의 복잡한 상호작용을 통해 AChR의 응집화 및 안정 화, 연접부의 발달에 기여하는 필수적인 요소일 것으로 생각된다.20
결 론
MG의 임상증상과 진단방법에 대해서는 잘 알려져 있으나, 질환의 근간이 되는 면역병리학적 기전은 아직 까지도 정확하게 규명되지 않았다. NMJ은 AChR와 수많은 연접단백질들의 긴밀한 상호협조에 의해 작용하 는 매우 복잡하고 특수화된 구조이다. MG에서 AChR 및 연접단백질들을 중심으로 일어나는 면역병리학적 현 상들에 대한 정확한 이해만이 MG환자들에게 위험성이 적으면서도 효율적인 면역치료를 제공하는데 해답이 될 것이다.
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