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Coagulopathies in systemic autoimmune diseases

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Figure 1. 혈액 응고 기전

Coagulopathies in systemic autoimmune diseases

서울대학교 의과대학 내과학교실

이 은 봉

서 론

자가면역 질환은 면역체계의 이상에 의해서 정상적인 조 직 또는 기능이 손상됨으로써 발생한다. 정상적인 혈액응 고 체제도 자가면역질환의 공격대상으로 예외가 되지 못해 서, 혈액응고에 관여하는 여러 인자들이 기능을 상실함에 따라, 과도한 혈전 형성 또는 출혈이 발생하게 된다1). 본 논 고에서는 자가면역 질환으로서 대표적인 혈액 응고 장애인 항인지질 증후군에 대해서 살펴보고, 다양한 혈액응고 장 애를 유발할 수 있는 전신 홍반 루프스, 최근 발병기전이 밝혀진 thrombotic thrombocytopenic purpura, 및 심부 혈전증 을 자주 동반하는 베체트병에 대해서 살펴보고자 한다.

본 론

1. 정상 지혈(hemostasis)의 기전

혈관계가 정상적으로 유지되기 위해서는 효과적인 지혈

기전이 필수적이다. 일단 혈관이 손상되면, 혈관내피세포 아래의 collagen 과 tissue factor가 혈액에 노출된다. 노출된 tissue factor는 혈소판의 응집과 활성화를 촉진하며, 혈액응 고과정을 활성화시켜서 thrombin을 형성한다. Thrombin은 fibrin을 형성하게 하는 동시에 혈소판을 활성화시킨다2).

혈액응고는 내인성 기전(intrinsic pathway) 또는 외인성 기전(extrinsic pathway)을 통해서 활성화된다. 내인성 기전 은 혈액응고 인자가 음전하를 띠는 표면(celite, kaolin, silica 등)에 노출될 때 활성화되며, 외인성 기전은 혈관손상에 의 해서 tissue factor 또는 thromboplastine등과 같은 tissue factor 유사물질에 의해서 활성화된다. 두 기전 모두 최종적으로 는 응고인자 X을 활성화시킴으로써, thrombin, fibrin을 형성 하게 된다(그림 1).

2. 혈액응고의 조절기전

혈액응고 기전에 의해서 혈전이 형성되기 시작하면, 과 도한 혈전을 막기 위한 조절기전이 작동한다. 혈액응고 조

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Infections

Bacterial infectins

Bacterial septicemia,leptospirosis, syphilis,yme disease, tuberculosis, leprosy, infective endocarditis, post-streptococcal rheumatic fever, Klebsiella

Viral infection Hepatitis A,B,C,mumps, HIV, HTLV-I, CMV, VZV, EBV, adenovirus,parvovirus, rubella Parasitic infections

Malaria, Pneumocytstis jiroveci, visceral leishmaniasis Medications

Phenothiazines, phenytoin, hydralazine, procainamide, quinidine, quinine, dilatin, ethosuximide, a-interferon, amoxicillin, chlorothiazide, contraceptives, propanolol

Neoplasms

Lung, colon, cervix, prostate, kidney, ovary, breast, bone, lymphoma, myelofibrosis, polycythemia vera, myeloid and lympho- cytic leukemia

Autoimmune diseases

SLE, Sjogren’s sydrome, RA, PsA, scleroderam, MCTD, Giant cell arteritis, Behcet’s disease, ITP, Others

Sickle cell anemia, pernicious anemia, diabetes mellitus, IBD, dialysis, Klinefelter’s syndrome Table1. 항 인지질 항체의 발생과 관련된 질환들

절기전은 크게 1) 혈장내 조절물질(antithrobin III, tissue factor pathway inhibitor), 2) 혈전에 의하여 유도되는 억제기 전(protein C pathway)와 3)기타 기전(prostacyclin, throm- boxane, nitric oxide)으로 나누어지며, 효과적으로 과도한 혈 전생성을 차단한다(그림 1)2, 3).

3. 항인지질 증후군

항인지질 증후군은 항인지질 항체에 의해서 혈전이 발생 하는 질환이다. 항인지질 항체는 다양한 방법으로 측정할 수 있는데, lupus anticoagulant, anti-cardiolipin antibody, anti- β2-glycoprotein I antibody (anti-β2-GPI)가 대표적인 항체이 다. 혈전증은 임상적으로 정맥 또는 동맥내 혈전증으로 나 타나거나, 반복적인 유산의 형태로 발현하기도 한다4).

1) 항인지질 항체

항인지질 항체는 인지질(phospholipids)과 결합하여, 혈액 응고에 영향을 미칠 수 있는 항체로서 특발성으로 발생하 기도 하고, 다양한 질환과 관련되어 발생하기도 한다. 표1 에 정리되어 있는 바와 마찬가지로 다양한 종류의 감염증, 약제, 암종 및 자가면역질환들과 관련되어서 발생한다. 자 가면역질환 중에서는 특히 전신 홍반 루프스와 관련이 깊 다5).

항 인지질 항체는 단일 항원에 대한 항체가 아니고, 다양

한 항원에 대한 서로 다른 항체들을 통칭해서 부르는 것이 며, 항원은 크게 인지질에 대한 항체와 단백에 대한 항체로 나누어 진다. 인지질로는 phosphatidylserine, phasphatidy- linositol, phosphatidylglycerol, lysobisphophatidic acid 등이 알 려져 있으며, 단백항원으로는 β2 GPI, vitamin K 의존 단백, prothrombin, protein S, protein C, thrombomodulin, annexin등 이 알려져 있다. 항 인지질 항체가 최초로 보고되었을 때는 인지질 자체에 대한 항체로 이해되었으나, 최근에는 β2 GPI와 마찬가지로 인지질에 부착되어 있는 단백에 대한 항 체로 이해되고 있다5-8).

항인지질 항체는 기능적 검사 및 항원-항체반응을 이용 한 ELISA방법으로 검출할 수 있다. 기능적 검사는 혈액응 고 검사를 이용하는 방법으로서, lupus anticoagulant를 측정 하기 위한 검사이며, 선별(screening), 혼합(mixing) 및 확진 (confirmatory)의 순서로 검사를 시행한다. 선별 검사로는 kaolin clot assay, direct Russel viper venom test등으로 aPTT 의 연장을 확인한다. aPTT의 연장이 확인되면 정상인의 혈 장을 함께 투여하고 aPTT의 연장이 개선되는지를 확인한 다. 정상혈장을 함께 투여하고 aPTT의 개선이 있다면, 혈액 응고인자의 부족에 의할 가능성이 높다. 혼합 검사에서 aPTT의 개선이 없으면, 인지질의 이상에 의해서 특이하게 나타나는 현상인지를 규명하기 위하여, 충분한 양의 인지 질을 넣어주고 aPTT의 개선을 확인되면 lupus anticoagulant

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Clinical criteria

1. Vascular thrombosis

One or more clinical episodes of arterial, venous,or small vessel thrombosis, in any tissue or organ.

2. Pregnancy morbidity

(a) One or more unexplained deaths of a morphologically normal fetus at or beyond the 10th week gestation

(b) One or more premature births before 34 weeks of gestation because of eclampsia, severe preeclampsia or placental insufficiency

(c) Three or more unexplained spontaneous abortions before 10th week of gestation, with maternal, anatomic or hormonal abnormalities and paternal and maternal chromosomal causes excluded.

Laboratory criteria

1. Lupus anticoagulant (LA) present in plasma on tow or more occasions at least 12 weeks apart.

2. Anticardiolipin (aCL) antibody of IgG and/or IgM isotype in serum or plasma,present in medium or high titer (>40 units GPL or MPL or >99th percentile) on two or more occasions, at least 12 weeks apart.

3. Antibodies to b2-GPI of IgG or IgM isotype in serum or plasma (in titer >99th percentile), on two or more occasions, at least 12 weeks apart.

Table 2. Classification criteria of antiphospholipid syndrome 가 있다고 확진할 수 있다. 항원-항체 반응을 이용한 ELISA 검사법은 특정항원과 반응하는 항체의 존재여부를 확인할 수 있는 방법으로서 항원의 종류에 따라서, anti-cardiolipin antibody, anti-β2 GPI antibody, anti-prothrombin antibody, anti-protein C antibody, anti-protein S antibody, anti-thrombo- modulin antibody, anti-annexin antibody등이 있다. Cardiolipin 은 매독균과 분자구조가 비슷하여, 항인지질 항체는 매독 검사에서 위양성을 보일 수 있다5-8).

2) 항인지질 증후군의 발병기전

항인지질 항체와 혈전증과의 관련성은 잘 알려져 있으 나, 항인지질항체가 구체적으로 어떻게 혈전을 일으키는지 는 확실히 알려져 있지 않다. 항인지질 항체만으로는 혈전 증을 일으킬 수 없으며, 흡연, 장기간의 거동제한(immo- bilization), 임신, 경구피임제 복용 등 유발요인이 있을 때, 혈전이 발생한다. 실험적으로도, 항인지질 항체가 혈액응고 를 촉진시킬 수 있다는 다양한 증거가 있다. 항인지질 항체 는 protein C/S 의 기능을 억제할 수 있으며9), 혈관내피세포 및 혈소판을 활성화시킬 수 있고10), 일부 환자에서는 β2- GPI에 선택적으로 반응하는 T 림프구가 발견된다11). 동물 실험에서도, 사람 또는 생쥐의 anti-cardiolipin antibody는 생 쥐에서, aPTT를 연장시키며, 유산을 촉진시키는 것으로 밝 혀졌다12). 또한 β2-GPI 에 대한 특정항체는 항인지질 증후 군을 다른 생쥐에게 전달시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다13). 특히 최근에는 혈전증의 형성에 있어서 보체의 활성화가

중요한 역할을 하는 것으로 보고되었다 14).

3) 항인지질 증후군의 임상양상

항인지질 증후군은 다양한 임상양상을 유발할 수 있다.

혈관에서는 정맥 및 동맥 모두에서 혈전증을 유발할 수 있 는데, 혈전증은 대부분 심부정맥 혈전증, 특히 하지정맥 혈 전증으로 나타나며, 동맥의 혈전증은 뇌혈관 질환이 가장 흔히 발생한다. 신경계에 발생하는 혈전증으로는 뇌졸중이 가장 흔하며 이외에도, 인지장애, 정신병, 간질, 무도증, 횡 단 척수염, 감각신경성 난청, 뇌백질 이상이 있다. 혈액계에 는 혈소판 감소증이 발생할 수 있으며, 대개 50,000- 140,000/ul 정도를 유지한다. 이외에도, thrombotic microan- giopathy가 동반되기도 하며, anti-prothrombin항체를 지니고 있는 경우는 출혈경향을 보이기도 한다. 폐에는 폐색전증, 폐혈전증이 발생할 수 있고, 폐고혈압증을 동반하기도 한 다. 드물게, 폐미세혈관을 침범하여, 페포 출혈증의 형태로 발현하기도 한다. 심혈관계에는 다양한 심장판막증을 유발 할 수 있으며, 심장판막의 비후, 승포판 결절, 비균성 육아 증, 심장판막 부전증을 일으킬 수 있고, 심장내 혈전증 또 는 관상동맥 부전에 의한 심허혈증을 일으키기도 한다. 피 부에도 다양한 병변을 일으킬 수 있다. Livedo reticularis, 손 톱주위 출혈증, 피부 괴사증, 피부 궤양, 표재성정맥염, 수 지 괴사, Livedoid vasculopathy등을 일으킬 수 있다. 신장에 는 사구체내 혈전증, 신정맥혈전증을 일으킬 수 있고, 투석 환자나 신이식환자에서 혈전증을 유발하기도 한다. 위장관

(4)

Thrombosis Hemorrhage

INR No % INR No %

INR<3.0 INR>3.0 Low-dose ASA

No treatment

42 (13A, 16V) 7 (4A, 1V) 27 (10A, 2V) 104 (16A,42V)

23 3.8 15 57

INR<3.0 INR>3.0

24 (5 M, 19 m) 69 (20 M, 49 m)

26 74

*M;major, m; minor, A; arterial, V; venous

Table 3. Warfarin의 혈전증 예방 효과 및 출혈 16)

침범으로는 장 허혈증, 비장괴사, 간정맥 혈전증, 간문맥 혈 전증, Budd-Chiari 증후군, 간정맥 폐색증, 간경화등을 일으 킬 수 있다. 안구에도 다양한 병변을 일으킬 수 있어서 망 막정맥 및 동맥 폐색, 허혈성 시신경염, 일과성 흑암시 (amaurosis fugax)가 발생할 수 있다. 임신시에는 유산, 사산, 조기 출산, 임신중독증등을 일으킬 수 있다. 이외에도 골괴 사증, 부신경색증 등도 발생할 수 있다5).

4) 진단

항인지질 증후군의 임상적 분류는 표2의 classification criteria가 이용된다. Clincial criteria가 최소 한 개 이상 있고, laboratory criteria가 최소 한 개 이상 있는 경우, 항인지질 증후군으로 분류할 수 있다15).

5) 항인지질 증후군의 치료 및 예방

항인지질 증후군의 치료제로는 heparin 과 warfarin이 주 로 사용되고, 항혈소판 제제나 hydroxychloroquine이 보조적 으로 사용될 수 있다5, 16-18) Heparin은 unfractionated heparin 과 low molecular heparin으로 나눌 수 있다. Low molecular heparin 은 unfractionated heparin에 비해서 동일한 효과를 보 이면서, 투여가 간편하고, 부작용이 상대적으로 적어서, 현 재 널리 사용되고 있다. 하지만 protamine sulfate와 같은 길 항제가 없어서, 혈전증 환자에서 출혈이 예상될 때는 unfractionated heparin을 사용해야 한다. Warfarin 은 항인지 질 증후군 치료의 유지요법으로 사용되는 경구용 약제로서 vitamin K 의존성 응고인자의 작용을 억제한다. 목표 INR은 보통 2.0-3.0으로 한다16). INR을 3.0 이상으로 유지하면, 혈 전증의 발생가능성은 줄어드나, 출혈경향이 증가한다(표 3).

Heparin에서 warfarin으로 전환하기 위해서는, 직접 warfarin 으로 전환하면 안 되고, 3-5일간 heparin과의 병행한 후 warfarin으로 전환해야 한다. 항혈소판제제로는 aspirin이 사 용된다. Aspirin이 항인지질 증후군에서 얼마나 효과가 있

는지는 논란이 있지만, 과거에 혈전증이 없었던 환자에서 사용시 혈전증의 예방에 도움이 된다는 보고가 있다.

Hydroxychloquine은 일부 증례-대조군 연구에서 혈전증을 예방할 수 있는 것으로 밝혀졌다19). Hydroxychloroquine은 특히 전신홍반루푸스 환자에서 항인지질 증후군이 동반되 어 있는 경우 유용하게 사용할 수 있다.

항인지질 증후군 환자에서 혈전증 예방을 위한 장기적인 예방치료는 일차적 예방인지 이차적 예방인지에 따라 달라 진다. 항인지질 항체가 발견되나 혈전증이 한 번도 없었던 경우는 치료 없이 관찰하거나 저용량의 aspirin을 사용할 수 도 있다17). 항인지질 항체가 있는 임산부에서는 과거 유산 이 있었던 경우는 unfractionated heparin이나 low molecular weight heparin + aspirin이 사용할 수 있다. 하지만 항인지질 항체가 있더라도, 과거 유산이 없었다면, 치료없이 관찰해 볼 수 있다. 과거에 한 차례이상 혈전증이 있었던 경우는 과거 혈전증이 정맥, 동맥 중 어느 혈관에서 발생했는가에 따라서 치료 방침이 틀려진다. 과거에 정맥혈전증이 있었 던 경우는 Warfarin을 목표 INR을 2.0-3.0으로 설정하고 평 생 복용하도록 해야 한다. 동맥 혈전증이 뇌동맥에 발생한 경우는 warfarin 또는 aspirin을 평생사용할 것이 추천된다.

뇌동맥이외의 동맥에서 혈전증이 발생한 경우는 Warfararin 을 목표 INR 2.0-3.0으로 평생 사용한다. 상기 치료에도 불 구하고, 반복적으로 혈전증이 발생하는 경우는 low mole- cular weight heparin, 또는 unfractionated heparin으로 교체하 거나 Warfarin을 목표 INR을 높게 설정하고 투여하거나 Warfarin과 항혈소판제제를 함께 사용한다(그림 2).

4. 응고인자에 대한 항체들

전신 홍반 루프스와 같은 자가면역질환 또는 정상인에서 응고인자에 대한 억제제(inhibitor)가 발견되기도 하며, factor VIII, IX, XI, XII, XIII이 대표적인 예이다21). Factor VIII에 대한 항체는 주로 IgG 항체로서 factor VIII의 C2 분

(5)

Figure 2-1. 과거 혈전증이 없었던 경우의 예방적 치료17)

Figure 2-2. 과거 혈전증이 있었던 경우의 예방적 치료17)

절과 결합하여서 factor VIII의 작용을 억제함으로써, 출혈 성 경향을 일으킨다. 전신홍반 루프스나 류마티스 관절염 과 관련되어 발생하며, 출혈, 혈종, 점막 출혈, 혈관절증등 을 일으킨다22,23). 검사상 PT는 정상이나 aPTT가 현저히 증 가되어 있고, inhibitor screen을 통해서 확진한다. 치료는 factor VIII을 투여하는 것이며, 항체 생산을 억제하기 위하 여 steroid 제제를 사용할 수 있다. Prothrombin에 대한 항체 는 prothrombin의 비활성화부분과 결합하여 prothrombin의 제거를 촉진한다. 검사상으로는 prothrombin의 부족에 합당 한 소견을 보인다. 항인지질 항체 증후군 환자가 출혈 경향 을 보일때는 이 질환을 의심해 보아야 한다8). 치료로는 신 선냉동 혈장(fresh frozen plasma)가 사용된다.

5. Thrombotic thrombocytopenic purpura

Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP)는 중추신경계 이상, 발열, 용혈성빈혈, 혈소판감소증 및 신기능장애가 발생 하는 질환으로 인구 100만 명당 1-5명 정도에서 발생하는 매 우 드문 질환이다. 대부분 10-39세의 젊은 여자에서 발생한 다. 치료를 하지 않는 경우 3개월 내 90%가 사망하는 치명적 질환이다24). TTP의 발생기전은 최근에 자세히 밝혀졌다24). 혈 소판의 응집에 필요한 von-Willebrand factor는 A disintergrin- like and metalloprotease with thrombspondin repeates (ADAMTS) 13 에 의해서 분해되어야 하는데, ADAMTS13 이 선천적으로 부족하거나, ADAMTS13에 대한 항체가 존 재하는 경우, 응집된 혈소판에 의해 혈전이 발생함으로써

(6)

Figure 3. Thrombotic thrombocytopenic purpura의 발생기전26)

본 질환이 발생하는 것으로 밝혀졌다(그림 3)25, 26). TTP는 선천적으로 또는 후천적으로 발생하는데, 감염, 경구용 피 임약, 항암제 투여, 이식, vaccination후에 발생하기도 하고, 전신 홍반 루프스, 쇼그렌 증후군, 혼합결체조직질환, 경피 증, 다발성 근염, 성인 스틸병과 같은 류마티스 질환에 병 발하기도 한다1, 27). 진단은 중추신경계이상, 발열, 신기능장 애와 같은 특징적인 증상, 징후를 보이고, 검사상 Cooms’s test 음성인 용혈성 빈혈, 혈소판 감소증을 보이면 진단할 수 있다. PT, aPTT는 정상이며, 보체도 정상소견을 보인다.

치료는 혈장교환을 통해서 ADAMTS13를 보충해 주는 것이 기본적인 치료이며, ADAMTS13에 대한 항체생산을 감소시 키기 위하여 prednisolone, cyclophosphamide, rituximab과 같 은 면역억제제를 투여한다.

6. 베체트 병

베체트 병은 반복적인 구강궤양, 성기부궤양, 홍반성 결 절 등을 보이면서, 포도막염에 의해서 시력을 잃게 될 수 있는 자가면역질환으로서 주로 중동아시아와 동아시아에서 흔히 발생한다. 베체트병은 다양한 임상양상을 보이며 혈 관질환은 전체 환자의 약 10% 내외에서 발생한다. 혈관질 환은 동맥, 정맥에서 모두 발생할 수 있는데 정맥질환이 약 90%를 차지한다. 정맥에서는 주로 심부 혈전증의 형태로 발현되며, Budd-Chiari 증후군, cerebral sinus occlusion 의 형 태로도 나타난다. 동맥에서는 동맥내 혈전증 및 동맥류의 형태로 나타난다1, 28-30). 베체트병에서 발견되는 혈전증은 주로 혈관내피세포의 자극에 의할 것으로 추정되고 있으며,

이 외에도, factor V Leiden 의 변이, prothrombin gene의 변 이, protein C/S의 결핍, 항인지질 항체의 존재등도 원인이 될 수 있는 것으로 알려져 있다. 베체트 병에서 발생하는 혈전증의 치료 방침에 대해서는 아직 확실히 정립되어 있 지 않으나, heparin 과 warfarin을 이용해서 항응고 치료를 시행하며, 혈관내피세포의 활성화를 억제하기 위해서, prednisolone을 투여하거나 azathioprine, cyclophosphamide, cyclosporin과 같은 면역억제제를 사용하기도 한다1).

결 론

자가 면역 질환, 특히 자가항체를 생산하는, 전신 홍반 루프스와 같은 질환은, 혈액응고체계를 다양하게 교란시킴 으로써, 과도한 혈전증 또는 출혈을 유발할 수 있다. 자가 면역질환 환자의 치료시 혈액응고의 관점에서도 주의깊게 환자를 관찰할 필요가 있다.

REFERENCES

1) Fessler BJ. Thrombotic syndromes and autoimmune diseases.

Rheum Dis Clin North Am, 23:461-79, 1997

2) Furie B, Furie B. Mechanisms of thrombus formation. N Eng J Med 359:938-49, 2008

3) Leung LLK, Overview of hemostastis. Uptodate online 16.2 2008

4) Sammaritano LR, Gharavi AE, Lockshin MD. Antipho- spholipid antibody syndrome:Immunologic and clinical aspects.

Semin Arthritis Rheum 20:1990, 1990

5) Bermas B, Erkan D, Schur PH. Clinical manifestations of the antiphospholipid syndrome Uptodate online 16.2. 2008 6) RoubeyRA. Immunology of the antiphospholipid antibody

syndrome. Arthritis Rheum 39:1444-54, 1996

7) Ichikawa K, Khamashta MA, Koike T, Matsuura E, Hughes GR. Beta-2-glycoprotein I reactivity of monoclonal anticar- diolipin antibodies from patients with the antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum 37:1453-61, 1994

8) Galli M. Should we include anti-prothrombin antibodies in the screening for the antiphospholipid syndrome? J Auto- immun 15:101-5, 2000

9) Yellin MJ, Brett J, Baum D, Matsushima A et al. Functional interactions of T cells with endothelial cells: the role of CD40L-CD40-mediated signals. J Exp Med 182:1857-64, 1995

10) Yoshida K, Arai T, Kaburaki J, Ikeda Y, Kawakami Y, Kuwana M. Restricted T-cell receptor beta-cahin usage by T cels aurotreactive to beta (2)-glycoprotien I in patients with antiphospholipid syndrome. Blood 99:2499-504, 2002 11) Shapiro SS. The lupus anticoagulant/antiphospholipid synd-

(7)

rome. Annu Rev Med 47:533-53, 1996

12) Blank M, Cohen J, Toder V, Shoenfelf Y. Induction of anti-phospholipid syndrome in naïve mice with mouse lupus monoclosnl and human polyclonal anti-cardiolipin antibodies.

Proc Natl Acad Sci USA. 88:3069-73, 1991

13) Giles IP, Isenberg DA, Latchman DS, Rahman A. How do antiphospholipid antibodies bind beta2-glycoproteins I?

Arthritis Rheum 48:2111-21, 2003

14) Giradrdi G, Berman J, Redecha P et al. Complement C5a receptors and neutrophils mediate fetal injury in the antiphospholipid syndrome. J Clin Invest 112:1644-54, 2003 15) Miyakis S, Lockshin MD, Stsumi T et al. International

consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J thromb Hae- most. 4:295:306, 2006

16) Ruiz-Irastorza G, Hunt BJ, Khamashta M. A systemic review of secondary thromboprophylaxix in patients with antipho- spholipid antibodies. Arthritis Rheum 57:1487-95, 2007 17) Lim W, Crowther MA, Eikelboom JW. Management of

antiphospholipid antibody syndrome. A systemic review.

JAMA 295:1050-7, 2006

18) Shoenfeld Y, Meroni PL, Cervera R. Antiphospholipid syndrome dilemmas still to be solved:2008 status. Ann Rheum Dis 67:438-42, 2008

19) Erakan D, Yazici Y, Peterson MG, et al. A cross-sectional study of clinical thrombotic risk factors and preventive treat- ments in antiphospholipid syndrome. Rheumatology 41: 924-9, 2002

20) Coutre S. Acquired inhibitors of coagulation. Uptodate online 16.2, 2008

21) Franchini M, Gandini G, Di Paolantonio T, Mariani G.

Acquired hemophilia A: a concise review. Am J Hematol 80:

55-63, 2005

22) Soriano RM, Mattews JM, Guerando-Parra E. Acquired haemophilia and rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 26:

381-3, 1987

23) Lafferty TE, Smith JB, Schuster SJ, DeHoratius RJ.

Treatment of acquired factor VIII inhibitor using intravenous immunoglobulin in two patients with systemic lupus eryteh- amtosus. Arthritis Rheum 40:775-8, 1997

24) Amorosi EL, Ultmann JE. Thrombotic thrombocytopenic purpura:report of 16 cases and review of the literature.

Medicine. 45:139-59, 1966

25) Terrell DR, Williams LA, Vesely SK, Lammle B, Hovinga JA, George JN. The incidence of thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome:all patients, idiopathic patients, and patients with severe ADAMTS-13 deficiency. J Thromb Haemost 3:1432-6, 2005

26) Sadler JE. Von Wilebrand factor, ADAMTS13, and thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 112:11-8, 2008

27) Rose BE, Geroge JN. Causes of thrombotic thrombocytopenic purpua-hemalytic uremic syndrome in adults. Uptodate online 16.2, 2008

28) Koc Y, Gullu I, Akpek G, et al. Vascular involvement in Behcet’s disease. J Rheumatol 67:923-33, 1992

29) Krause I, Weinberger A. Behcet’s disease. Curr Opin Rheum 20:82-7, 2008

30) Reynaold N. Vasculitis in Behcet’s syndrome: evidence-based review. Curr Opin Rheumatol 20:347-52, 2008

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Lupus anticoagulant present in plasma on two or more occasions at least 12 wk apart, detected according to the guideline s of the International Society on Thrombosis

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