연락처: 이숙향, 16499, 경기도 수원시 영통구 월드컵로 206 아주대학교 약학대학

접수: 2019년 9월 18일, 승인: 2019년 12월 3일

연락처: 이숙향, 16499, 경기도 수원시 영통구 월드컵로 206 아주대학교 약학대학

Tel: (031) 219-3443, Fax: (031) 219-3435 E-mail: suklee@ajou.ac.kr

Correspondence to: Sukhyang Lee, PharmD, PhD

College of Pharmacy, Ajou University, 206 Worldcup-ro, Yeongtong-gu, Suwon 16499, Korea

Tel: +82-31-219-3443, Fax: +82-31-219-3435 E-mail: suklee@ajou.ac.kr

스타틴 약물요법과 소화성 궤양의 연관성:

국민건강보험공단자료를 이용한 코호트내 환자-대조군 연구

아주대학교 약학대학

김기진ㆍ정민지ㆍ이숙향

Association of Statin Therapy with Risk of Peptic Ulcer Disease: A Nested Case-Control Study Using National Insurance Health Service Database

Ki Jin Kim, PharmD, Minji Jung, PharmD and Sukhyang Lee, PharmD, PhD College of Pharmacy, Ajou University, Suwon, Korea

Objective: Statins reduce cholesterol in patients with dyslipidemia. Statins also has been found to play a protective role in bacterial infections such as peptic ulcer disease (PUD) with Helicobacter pylori. It is necessary to study to find out whether statin use actually reduces PUD using a real world data. This study aimed to investigate the risk of PUD in patients with and without statin. Methods: We conducted a nested case-control study for PUD patients with dyslipidemia using the National Health Insurance Service-National Sample Cohort (NHIS-NSC) data (2002-2013). The index date was defined as the first diagnosis of PUD during the index period between 2010 and 2013. For each case of PUD, one control of hyperlipidemia patient without PUD was selected by 1:1 random sampling according to sex and age. Crude and adjusted odds ratio (aOR) associated with the risk of PUD were estimated using logistic regression models. Results:

Total 355,083 patients with dyslipidemia were extracted. For case-control groups, 8,968 (27.96%) of 32,077 patients with PUD and 6,242 (20.75%) of 30,081 patients without PUD had taken statin. The crude odds ratio was 1.48 (95%

CI 1.43-1.54, p＜0.0001) and aOR was 1.45 (95% CI 1.40-1.51, p＜0.0001) for association of statin and PUD.

Conclusion: In this nested case-control study using the NHIS-NSC data, statins did not have effects on prevention of PUD. With the possible selection bias and confounding factors in this study design using the claim database, odds of PUD was increased by 45% with statin use in patients with dyslipidemia in Korea. (JPERM 2020;12:20-28)

Key Words: Peptic ulcer disease (PUD); Statin; Nested case-control study; Real world data

서 론

소화성궤양(peptic ulcer disease, PUD)은 위장점막이 손상된 상태로, 주요 원인으로는 크게 Helicobacter pylori 감염과 Non- steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) 약물사용이 알려져 있다. 최근 치료법 및 제균 요법의 발전으로 H.pylori와 연관된

소화성궤양 빈도가 낮아지면서 국내외에서 유병률과 발생률의 감소가 보고되고 있지만, 소화성궤양으로 인한 위장관 출혈, 천 공, 폐쇄 등과 같은 증상으로 입원하는 비율 및 사망률은 개선 되지 못하고 있다.

스타틴은 3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A (HMG-CoA)

reductase 억제제로서 일반적으로 이상지질혈증을 가진 환자들

Figure 1. Flowchart of the patient identification and selection.

의 콜레스테롤 혈중농도를 조절하는 약물로 사용된다.

최근 스타틴이 소화성궤양 등의 세균 감염질환에서도 방어역할을 하 는 것으로 밝혀지고 있으면서 관심을 모으고 있다.

대만 국 립건강보험연구 데이터베이스(National Health Insurance Re- search Database, NHIRD) 자료를 바탕으로 한 인구집단 기반 환자-대조군 연구에서 스타틴 사용이 소화성궤양 질환의 발병 률을 87% (adjusted odds ratio [aOR] 0.87, 95% CI 0.82-0.93, p ＜0.001) 낮추었다.

이스라엘 Bar Ilan 의과대학의 소화기내 과 및 일반내과에서 실시한 전향적 코호트 연구에 따르면 Proton pump inhibitor (PPI), amoxicillin, clarithromycin 을 포함 한 삼제요법에 스타틴을 포함시켜 처방하였더니 H.pylori 제균 율이 향상되었다. Omeprazole 20 mg, clarithromycin 500 mg, amoxicillin 1 g 1 일 2회 약물요법에 추가한 simvastatin 20 mg 군과 위약군을 분석한 결과, 스타틴 사용 시 제균율이 91%

(95% CI 84-94), 위약군이 72% (95% CI 65-78)로 유의한 차이 를 보였다(p＜0.03).

또한 스타틴의 항염증효과로 염증반응지 표인 C-reactive protein (CRP)도 낮추는 연구결과가 있었다.

하지만 스타틴이 소화성궤양질환 발생 및 위장관 출혈과 관 련이 없다는 연구결과들도 존재한다. 미국의 샌안토니오 군사 건강관리시스템(San Antonio military health care system)의 인 구집단 기반 후향적 연구에 따르면, 스타틴 사용군과 비사용군 간에 위장관 출혈 위험성(OR 1.0, 95% CI 0.91-1.11, P 0.98);

위궤양 위험성(OR 0.99, 95% CI 0.80-1.24, P 0.96); 위염/식도 염 위험성(OR 0.92, 95% CI 0.83-1.02, P 0.12) 모두에서 유의 한 차이가 없었다.

일본 군마현 심혈관센터에서 진행된 환자- 대조군 연구에서 스타틴 사용이 소화성궤양의 위험과 관련이 없었다(OR 1.2, 95% CI 0.7-2.1).

스타틴과 소화성 위궤양의 연관성은 여러 연구들에서 논란의 여지가 있고, 대규모의 역학조사 연구가 필요하다. 본 연구는

국내 건강보험공단 대규모 환자데이터 자료를 활용하여 스타틴 사용과 소화성궤양 질환의 연관성을 평가하고자 하였다.

대상 및 방법 1. 연구디자인 및 자료원

이상지질혈증 환자 코호트에서 소화성궤양 환자군, 진단받지 않은 대조군으로 코호트내 환자-대조군 연구(nested case-control study) 를 진행하였다. 국민건강보험공단 2002년부터 2013년 기 간 동안 기저질환으로 이상지질혈증 환자를 대상으로 하였다.

이상지질혈증 환자 355,083명을 모집단으로 설정 후에 20세 미 만의 환자는 연구에서 제외시켰다. 환자군으로 2010년부터 2013 년 동안 소화성궤양을 처음으로 진단받은 환자 48,356명, 동일 기간 대조군으로 소화성궤양을 진단받지 않은 환자를 306,682 명이었다. 대조군 선정을 위하여 성별, 연령대에 따라 층화하여 1:1 무작위 추출을 하였다. 연령대는 20-39세, 40-59 세, 60-79세, 80세 이상의 4군으로 나누어 범주화하였다. 2002- 2013 년 이상지질혈증으로 진단받은 환자들을 대상으로 2010- 2013 년 사이에 소화성궤양을 처음 진단받은 환자군과 대조군 으로 분류하였기 때문에 이상지질혈증으로 스타틴을 처방받은 후에 소화성궤양으로 진단받은 시간적 순서로 설정하였다. 또 한 환자군-대조군으로 1:1로 짝지어진 소화성궤양 환자의 진단 받은 해(index year)와 동일연도의 청구 기록 명세서 중 가장 빠른 날짜를 소화성궤양으로 진단받지 않은 대조군의 진단날짜 (index date) 로 설정하였다. 선정된 환자는 소화성궤양을 진단 받은 환자 32,077명, 진단받지 않은 환자 30,081명이었다(그림 1).

환자군과 대조군의 기본 특성은 Index date 기준 1년 전 이내

의 상태를 기준으로 인구정보(성별, 연령대), 스타틴, NSAIDs

및 아스피린 복용여부, 공존질환을 비교하였다.

PUD (N=32,077) Non-PUD (N=30,081) p-value Age group (years)

20-39 5,415 (16.88%) 5,415 (18.00%) ＜0.0001

40-59 14,958 (46.63%) 14,958 (49.73%)

60-79 10,267 (32.01%) 8,271 (27.50%)

≥80 1,437 (4.48%) 1,437 (4.78%)

Gender

Female 16,243 (50.64%) 16,243 (54.00%) ＜0.0001

Male 15,834 (49.36%) 13,838 (46.00%)

Medications

Statins 8,968 (27.96%) 6,242 (20.75%) ＜0.0001

Atorvastatin 5,721 (17.84%) 3,829 (12.73%) ＜0.0001

Simvastatin 2,083 (6.49%) 1,425 (4.74%) ＜0.0001

Rosuvastatin 934 (2.91%) 582 (1.93%) ＜0.0001

Pitavastatin 470 (1.47%) 290 (0.96%) ＜0.0001

Ezetimibe 439 (1.37%) 230 (0.76%) ＜0.0001

Pravastatin 365 (1.14%) 245 (0.81%) 0.007

Fluvastatin 150 (0.47%) 102 (0.34%) 0.106

Lovastatin 112 (0.35%) 74 (0.25%) 0.114

Aspirin 5,783 (18.03%) 3,595 (11.95%) ＜0.0001

NSAIDs 24,256 (75.62%) 19,566 (65.04%) ＜0.0001

Baseline comorbidities

COPD 18,330 (57.14%) 17,434 (57.96%) 0.040

Diabetes 16,901 (52.69%) 14,800 (49.20%) ＜0.0001

Stroke 6,775 (21.12%) 6,840 (22.74%) ＜0.0001

Cirrhosis 9,668 (30.14%) 8,200 (27.26%) ＜0.0001

CAD 9,490 (29.59%) 8,818 (29.31%) 0.459

Hypertension 18,662 (58.18%) 16,555 (55.03%) ＜0.0001

GERD 22,492 (70.12%) 19,994 (66.47%) ＜0.0001

Gastric polyp 1,383 (4.31%) 1,152 (3.83%) 0.002

CAD, coronary artery disease; COPD, chronic obstructive pulmonary disease; GERD, gastroesophageal reflux disease; NSAIDs, non-steroidal anti-inflammatory drugs; PUD, peptic ulcer disease.

Chi-square test and Student’s t-test were used to compare the PUD and non-PUD groups.

Student’s t-test along with Fisher exact were used to compare the PUD and non-PUD groups. Data are presented as the number of patients in each group and percentages.

Table 1. Baseline characteristics of PUD and non-PUD groups 2. 평가변수

환자-대조군간 스타틴 사용과 소화성위궤양 발생의 연관성 평가를 위하여 스타틴 복용여부와 소화성위궤양 발생의 오즈비 (odds ratio) 를 분석하였으며, 공변량으로 환자의 기본 특성과 소화성궤양의 위험요인으로 NSAIDs, aspirin 복용여부를 포함 하였다.

대상환자는 이상지질혈증의 'E78' 진단코드를 받은 환자를 대상으로 진행하였고, 소화성궤양의 진단은 'K25', 'K26', 'K27', 'K28' 코드를 이용해 환자집단을 선정하였다. 환자를 추출하였 으며 환자의 인구정보(성별, 연령대 분포)와 스타틴 복용여부 (Atorvastatin (ATC C10AA05), Simvastatin (ATC C10AA01), Rosuvastatin (ATC C10AA07), Pitavastatin (ATC C10AA08),

Ezetimibe (ATC C10AX09), Pravastatin (ATC C10AA03),

Fluvastatin (ATC C10AA04), Lovastatin (ATC C10AA02)),

aspirin 및 NSAIDs 복용여부, 공변량인 공존질환으로 만성 폐

쇄성 폐질환(COPD (chronic obstructive pulmonary disease),

ICD-10-CM codes J40, 41, 42, 43, 44), 당뇨병(diabetes, ICD-

10-CM codes E09, 10, 11, 13, 14), 뇌졸증(stroke, ICD-10-CM

codes I60, 61, 62, 63, 65, 66, 67, 68, 69), 간경화(cirrhosis,

ICD-10-CM codes K70, 73, 74), 관상동맥질환(CAD (coronary

artery disease), ICD-10-CM codes I20, 21, 22, 24, 25), 고혈압

(hypertension, ICD-10-CM codes I10, 11, 12, 13, 15), 역류성식

도염(GERD (gastroesophageal reflux disease), ICD-10-CM code

K21), 위막성 폴립(gastric polyp, ICD-10-CM codes D13.1,

K31.7) 들을 설정하여 분석하였다.

PUD (N=32,077) Non-PUD (N=30,081) Crude OR (95% CI) Adjusted OR (95% CI) Medications

Statins 8,968 (27.96%) 6,242 (20.75%) 1.48 (1.43-1.54)* 1.45 (1.40-1.51)*

Aspirin 5,783 (18.03%) 3,595 (11.95%) 1.62 (1.55-1.70)* 1.55 (1.44-1.63)*

NSAIDs 24,256 (75.62%) 19,566 (65.04%) 1.67 (1.61-1.73)* 1.69 (1.63-1.75)*

Baseline comorbidities

COPD 18,330 (57.14%) 17,434 (57.96%) 0.97 (0.94-1.00) 0.95 (0.92-0.98)*

Diabetes 16,901 (52.69%) 14,800 (49.20%) 1.15 (1.11-1.19)* 1.10 (1.06-1.14)*

Stroke 6,775 (21.12%) 6,840 (22.74%) 0.91 (0.88-0.95)* 0.84 (0.80-0.87)*

Cirrhosis 9,668 (30.14%) 8,200 (27.26%) 1.15 (1.11-1.19)* 1.13 (1.09-1.17)*

CAD 9,490 (29.59%) 8,818 (29.31%) 1.01 (0.98-1.05) 0.95 (0.92-0.99)*

Hypertension 18,662 (58.18%) 16,555 (55.03%) 1.14 (1.10-1.17)* 1.06 (1.03-1.10)*

GERD 22,492 (70.12%) 19,994 (66.47%) 1.18 (1.15-1.23)* 1.19 (1.15-1.23)*

Gastric polyp 1,383 (4.31%) 1,152 (3.83%) 1.13 (1.04-1.23)* 1.10 (1.01-1.19)*

*p ＜0.05. Adjusted HRs were derived after adjustment for age, gender.

CAD, coronary artery disease; CI, confidence interval; COPD, chronic obstructive pulmonary disease; GERD, gastroesophageal reflux disease; NSAIDs, non-steroidal anti-inflammatory drugs; OR, odds ratio; PUD, peptic ulcer disease.

Adjusted for age, sex, aspirin, NSAIDs, COPD, diabetes, stroke, cirrhosis, CAD, hypertension, gastroesophageal reflux disease (GERD), gastric polyp.

Table 2. Odds ratios of peptic ulcer disease associated with statin use and covariates 3. 통계 분석

SAS enterprise guide 7.1 version 통계 프로그램을 사용하여 통계학적 분석방법으로 연구를 수행하였다. 소화성궤양 질환이 있는 환자군과 대조군의 비교를 위하여 범주형 변수는 카이제 곱검정(Chi-square test)으로 분석하였다. 연속변수는 Student’s t-test 를 이용해 두 그룹 간의 통계적으로 유의한 차이를 비교하 였으며, 각 검정에서 p-value가 0.05미만일 경우에 통계적으로 유의성이 있다고 평가하였다. 환자-대조군에서 성별, 연령대에 따라 매칭하여 교란변수를 줄이고자 하였다. 환자-대조군간 스 타틴 사용과 소화성위궤양 발생의 연관성 평가를 위하여 로지 스틱 회귀 분석(logistic regression model)을 이용하여 crude odds ratio (OR) 및 adjusted odds ratio (aOR)와 신뢰구간(95%

confidence interval) 을 구해 임상결과를 도출하였다.

본 연구는 아주대학교 기관윤리위원회 승인을 받아 진행하였 다(IRB No. 201705-HB-EX-002).

결 과

전체 연구대상은 20세 이상이며 이상지질혈증을 가지고 있는 환자 62,158명을 대상으로 비교분석 하였다(그림 1). 소화성궤 양 환자군 32,077명 중에서 여성이 50.64%이었다. 연령대는 40-59 세 환자가 46.63%로 가장 많았고, 60-79세가 32.01%로 다음으로 많았다. 소화성궤양이 없는 대조군에서 30,081명 중 여성이 54%이었고, 40-59세 49.73%, 60-79세가 27.50%의 분포 를 보였다(표 1). 환자군과 대조군의 나이, 성별에서 유의한 차

이를 보였고(p＜0.0001), 스타틴 사용현황에서 fluvastatin (p=

0.106), lovastatin (p=0.114) 를 제외한 atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin, pitavastatin, ezetimibe (p ＜0.0001) 및 pravastatin (p=0.007) 에서 유의한 차이를 보였다. 소화성궤양 환자군 중 스 타틴 복용환자가 8,968명, 대조군에서는 스타틴 복용환자가 6,242 명이였다. 소화성궤양의 원인 약물로 알려진 aspirin과 NSAIDs 사용현황은, 소화성궤양 환자군에서 더 많이 복용하였 다(p＜0.0001). 공존질환 중에서는 관상동맥질환(CAD, p=0.46) 을 제외하고 나머지 COPD (p=0.04), diabetes (p＜0.0001), stroke (p ＜0.0001), cirrhosis (p＜0.0001), hypertension (p＜0.0001), GERD (p ＜0.0001), gastric polyp (p=0.002)에서 모두 유의한 차이가 있었다. COPD와 stroke을 제외한 6개 공존질환들은 소 화성궤양 환자군에서 많은 비율로 발생하였다(표 1).

병용약물, 공존질환에 따라 crude odds ratio와 adjusted odds ratio (aOR) 을 분석하였다(표 2). Crude OR에 연령대와 성별 변 수를 통제하여 aOR을 분석하였다. 공존질환에서는 COPD와 stroke, CAD 를 제외한 5가지 질환에서 소화성궤양 질환 환자에 게서 위험인자로 작용하였는데, 연령대와 성별을 통제한 후 재 분석한 결과 초기에 교란변수를 통제하지 않았을 때와 차이가 없었다. Aspirin과 NSAIDs 복용군에서 aOR이 각각 1.55 (95%

CI 1.49-1.63, p ＜0.0001), 1.69 (95% CI 1.63-1.75, p＜0.0001)

으로 모두 대조군 대비 환자군에서 오즈비가 더 높았다. 연령

대, 성별 등의 교란변수 및 위험인자들을 통제하여 분석을 실시

하였을 때, 스타틴을 복용할 경우에 소화성궤양 질환의 오즈비

가 1.45배 높았다(aOR 1.45, 95% CI 1.40-1.51, p＜0.0001) (표

2, 그림 2). 소화성궤양 환자군에서 스타틴 비사용자와 사용자

Figure 2. Forest plot of odds ratio of peptic ulcer disease associated with statin use.

간 소화성궤양에 대한 오즈비 비교를 위해 연령대, 성별, 공존 질환에 따른 하위 분석 결과, 연령대 모두에서 스타틴과 소화성 궤양 연관성이 유의하게 높았다. 특히 80세 이상에서 스타틴과 소화성궤양 연관성이 유의하게 높았으며(aOR 1.93, 95% CI 1.64-2.28, p ＜0.0001), 다음으로 60-79세 순으로 높았다(aOR 1.88, 95% CI 1.77-2.01, p ＜0.0001). 성별 분석으로 남성, 여성 모두에서 스타틴 사용과 소화성궤양 연관성이 유의하게 높았 다. 여성군에서 aOR이 1.77 (95% CI 1.68-1.87, p＜0.0001)으 로 큰 연관성을 보였다. 공존질환에서는 기저질환들이 있는 경 우 모두에서 스타틴 사용과 소화성궤양 연관성이 높았다. 공존 질환으로 diabetes 환자에서 스타틴과 소화성궤양의 오즈비는 1.83 (95% CI 1.74-1.92, p ＜0.0001)으로 가장 높았고, stroke에 서 1.81 (95% CI 1.68-1.94, p＜0.0001)로 높았다. 다음으로 hypertension 1.71 (95% CI 1.63-1.79, p ＜0.0001), CAD 1.67 (95% CI 1.57-1.78, p ＜0.0001), cirrhosis 1.65 (95% CI 1.53-1.77, p ＜0.0001), COPD 1.52 (95% CI 1.44-1.59, p

＜0.0001), GERD 1.48 (95% CI 1.41-1.55, p＜0.0001), gastric polyp 1.45 (95% CI 1.21-1.73, p ＜0.0001)이었다. 기저질환이 없는 경우에도 no hypertension, no diabetes를 제외한 그룹에서 모두 스타틴과 소화성궤양의 연관성이 높았다(표 3, 그림 3).

고 찰

본 연구는 국민건강보험공단 자료를 이용하여 이상지질혈증 환자 코호트에서 소화성궤양 환자군과 대조군을 추출하여 코호 트내 환자-대조군 연구(nested case-control study)를 진행하였 다. 스타틴의 소화성궤양 예방효과가 없는 것으로 나타났으며 오히려 위험성이 약간 상승하였다. 연령대, 성별, aspirin, NSAIDs, 주요 공존질환 등의 변수들을 통제한 후, 스타틴 사용 자가 비사용자보다 오즈비 1.45로 소화성궤양과의 연관성이 높 았다. 장기간 대규모 환자집단, 역학연구에서 스타틴과 소화성 궤양의 연관성에 대해 다른 위험요인 등 교란변수들이 있기 때 문에 나이, 성별, aspirin, NSAIDs, 공존질환 등의 변수들을 통 제하였다.

다른 연구들을 살펴보면 우선 대만국립건강보험연구에서는

스타틴과 소화성궤양의 연관성에 관한 역학 연구를 2017년에

수행하였다. 연구결과에 따르면 스타틴 사용과 소화성궤양 위

험 연관성이 87%로(aOR 0.87, 95% CI 0.82-0.93, p＜0.001) 낮

았다.

대만 동일 기관의 2015년 다른 연구결과에서는 스타틴

사용군에서 소화성궤양의 위험비가 72%로 낮았고(aHR 0.72,

95% CI 0.69-0.75, p ＜0.01), daily defined dose (DDD)를 높게

설정할 경우에(≧575 DDD) 위험률이 낮았다(HR 0.21, 95% CI

Statin users

PUD (N=8,968) Non-PUD (N=6,242) Adjusted OR (95% CI) Age group (years)

20-39 368 (4.10%) 276 (4.42%) 1.36 (1.16-1.60)*

40-59 3,882 (43.29%) 3,348 (53.64%) 1.22 (1.15-1.28)**

60-79 4,202 (46.86%) 2,295 (36.77%) 1.88 (1.77-2.01)**

≥80 516 (5.75%) 323 (5.17%) 1.93 (1.93-2.28)**

Gender

Female 4,766 (53.14%) 3,166 (50.72%) 1.77 (1.68-1.87)**

Male 4,202 (46.86%) 3,076 (49.28%) 1.20 (1.13-1.26)**

Baseline comorbidities

COPD 5,415 (60.38%) 3,801 (60.89%) 1.52 (1.44-1.59)**

No COPD 3,553 (39.62%) 2,441 (39.11%) 1.37 (1.29-1.45)**

Diabetes 6,166 (68.76%) 3,512 (56.26%) 1.83 (1.74-1.92)**

No diabetes 2,802 (31.24%) 2,730 (43.74%) 1.02 (0.96-1.08) Stroke 2,844 (31.71%) 1,944 (31.14%) 1.81 (1.68-1.94)**

No stroke 6,124 (68.29%) 4,298 (68.86%) 1.36 (1.30-1.42) **

Cirrhosis 2,710 (30.22%) 1,543 (24.72%) 1.65 (1.53-1.77)**

No cirrhosis 6,258 (69.78%) 4,699 (75.28%) 1.39 (1.33-1.45)**

CAD 3,863 (43.08%) 2,532 (40.56%) 1.67 (1.57-1.78)**

No CAD 5,105 (56.92%) 3,710 (59.44%) 1.36 (1.29-1.42)**

Hypertension 7,290 (81.29%) 4,508 (72.22%) 1.71 (1.63-1.79)**

No hypertension 1,678 (18.71%) 1,734 (27.78%) 0.95 (0.89-1.03) GERD 6,390 (71.25%) 4,211 (67.46%) 1.48 (1.41-1.55)**

No GERD 2,578 (28.75%) 2,031 (32.54%) 1.41 (1.31-1.50)**

Gastric polyp 434 (4.84%) 272 (4.36%) 1.45 (1.21-1.73)**

No gastric polyp 8,534 (95.16%) 5,970 (95.64%) 1.46 (1.40-1.51)**

*p=0.0002; **p ＜0.0001.

CAD, coronary artery disease; COPD, chronic obstructive pulmonary disease; GERD, gastroesophageal reflux disease; OR, odds ratios; PUD, peptic ulcer diseases.

Mutually adjusted model age, sex, aspirin, NSAIDs, COPD, diabetes, stroke, cirrhosis, CAD, hypertension, gastroesophageal reflux disease (GERD), gastric polyp simultaneously.

Table 3. Odds ratio by age group, gender, comorbidities in the statin user group

0.19-0.24, p ＜0.001).

또한 스타틴 연구 5개를 포함한 메타분 석에 따르면 코호트 연구에서 스타틴 사용과 소화성궤양 연관 성이 86%로 유의하게 낮았다(OR 0.86, 95% CI 0.76-0.97, p=0.01).

스타틴이 소화성궤양 위험성을 낮추는 메커니즘은 pro- staglandin 과 관련성이 있을 수 있다. 스타틴이 쥐(murine)의 대 식세포(macrophage)에서 COX-2 유전자를 발현시켜 PGI

, PGE

방출을 유도한다.

프로스타글란딘 방출을 유도하는 기전은 정확하지 않지만, 스타틴에 의해 생성된 PGI

, PGE

발 현 증가는 위점막을 보호함으로써 위장관출혈 위험성을 감소한 다.

또한 스타틴이 대식세포 내 H.Pylori 수를 줄이는 데 기 여한다는 연구결과도 있다. 스타틴이 초기 엔도좀(endosome) 성숙 및 대식세포의 자가포식(autophagy) 활성화를 향상하고, 리소좀(lysosome) 융합을 촉진하였다. H. Pylori 분해를 유발하 고, 염증성 사이토카인(cytokine) 생성을 억제하였다.

하지만 위의 결과들과는 반대되는 연구결과들도 존재한다.

메타분석 연구 결과와는 상반되지만, 메타분석 연구 중에서 3 개의 연구결과가 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 2015년 미 국 샌 안토니오 군사건강관리시스템을 활용하여 최소 90일 이 상 스타틴 복용군 6,342명과 스타틴 비사용군 6,342명을 propensity score-matching 하여 후향적 코호트 연구를 진행하였 다. 그 결과, 스타틴 사용군과 비사용군간에 위장관 출혈(OR 1.0, 95% CI 0.91-1.11, p=0.98), 위궤양(OR 0.99, 95% CI 0.80- 1.24, p=0.96), 위염/식도염(OR 0.92, 95% CI 0.83-1.02, p=

0.12) 모두에서 유의한 차이가 없었다.

2009 년 일본 군마현 심

혈관센터에서 진행된 환자-대조군 연구에서 스타틴 사용이 소

화성궤양과 관련이 없었다(OR 1.2, 95% CI 0.7-2.1, p＞0.05).

덴마크 퓐섬에서 진행된 인구집단 기반 환자-대조군 연구 결과,

상부위장관출혈과 스타틴 복용은 연관성을 보이지 못했으며

(aOR 0.94, 95% CI 0.78-1.12, p ＞0.05), 고용량 스타틴(＞1000

Figure 3. Forest plot of Odds ratio by age group, gender, comorbidities in the statin user group.

DDD) 복용과 상부위장관출혈의 연관성이 없었다(aOR 1.07, 95% CI 0.82-1.39, p ＞0.05). 오히려 저용량 아스피린을 복용하 는 경우에 상부위장관출혈은 유의하지는 않으나 보호효과가 있 었다(aOR 0.43, 95% CI 0.18-1.05).

아직까지 스타틴과 위장 관질환에 대해서 많은 인구기반적 역학조사가 충분히 이루어지 지 않았고, 메커니즘 측면 또한 확실시되지 않았기에 연구의 필 요성이 제기된다.

소화성 질환뿐만 아니라 다양한 질환에서 스타틴의 지질강하 효과 이외의 효과들을 평가하고자 임상연구들이 진행 중에 있

다.

뇌졸중,

알츠하이머,

류마티스 관절염,

위암 발현

억제

에도 스타틴의 임상적 응용 가능성을 연구하고 있지만, 다른 연구들에서 스타틴이 위암 발생 위험성을 낮추지 못했다

는 결과

가 있고, 설치류를 이용한 동물실험에서 pitavastatin

이 위암 발현을 억제하는데 효과적이지 않았다.

스타틴의 지 질강하외의 효과들 역시 확실하지 않아 추가적인 연구의 필요 성이 요구된다.

본 연구에서의 장점은 소화성궤양으로 확인된 환자의 진단을 수동으로 검토하여 재확인하였다. 둘째, 환자 추출 시 발생할

수 있는 오류를 최소화하고, 스타틴 처방에 대해 적용 범위를 갖추고자 스타틴 사용 인구집단 코호트를 구성하고 소화성궤양 환자-대조군 연구방법을 이용하였다. 마지막으로, 성별, 나이와 같은 중요한 잠재적 변수들을 조정하고, 추가적으로 aspirin, NSAIDs 약물 및 COPD, stroke, diabetes, cirrhosis, CAD, hypertension, GERD, gastric polyp 등의 공존질환을 보정하여 연구의 정확성 및 정밀성을 향상하고자 하였다.

연구의 한계점(limitations)으로 첫째, 건강보험공단의 환자자 료들은 생활 습관, 직업, 사회적 환경, 체질량 지수(BMI), 신체 적 활동 정도, 가족력과 같은 요인에 대한 누락된 정보가 많기 때문에, 연구에서 이러한 요인들이 교란변수로 작용할 수 있다.

둘째, 교란요인들의 보정과 환자-대조군 연구의 특성상 선택비

뚤림(selection bias)에 의한 가능성이 있을 수 있으므로 스타틴

과 소화성궤양의 연관성에 대한 추가적인 연구가 필요한 것으

로 보인다. 추후 연구에 Index date를 이상지질혈증의 첫 진단

일로 설정하고, 소화성궤양 발병일까지의 추적 기간을 매칭한

리스크셋 샘플링(risk set sampling)을 수행한다면 OR값이 HR

값과 같아지고, 본 연구결과와 같이 위험도가 오히려 높아지는

현상이 1에 가깝게 분석될 가능성이 있다. 교란변수를 적절하 게 제어하는 정밀한 연구 설계에도 불구하고, 측정할 수 없거나 알려지지 않은 교란변수들 때문에 오류가 생길 수 있다. 셋째, 건강보험공단의 자료들은 익명성 때문에 약물의 실제 사용에 대한 추가 정보를 얻기 위해 환자에게 직접적으로 확인할 수 없으며, 내시경 검사, 혈액검사 자료 등의 임상 변수는 사용할 수 없었다. 그러나 소화성궤양 진단 및 스타틴 사용 시간적 순 서에 대한 데이터는 매우 신뢰할 수 있었다. 마지막으로, 스타 틴과 소화성궤양의 연관성에 대한 결론을 내리기 전에 좀 더 다양한 연구로 역학연구 및 인구기반의 연구가 필요하다.

국민건강보험공단 표본자료를 활용한 이상지질혈증 코호트 내 소화성궤양 환자-대조군 연구에서 스타틴은 소화성궤양 질 환의 예방효과가 없는 것으로 나타났으며 오히려 스타틴 사용 자에서 소화성궤양 위험도가 높았다. 환자-대조군 연구의 특성 상 교란요인과 선택비뚤림(selection bias)에 의한 가능성이 있 을 수 있으므로 인구기반적 역학조사 등의 연구 필요성이 제기 된다.

감사의 말씀

아주대학교 교내연구비의 지원을 받아 수행하였습니다.

REFERENCES

1. Malfertheiner P, Chan FK, McColl KE. Peptic ulcer disease.

Lancet 2009;374:1449-61.

2. Zhang X-, Mo H-, Huang Y. Letter: risk factor and mortality of peptic ulcer disease. Aliment Pharmacol Ther 2016;44:424-5.

3. Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackwell L, Buck G, Pollicino C, Kirby A, Sourjina T, Peto R, Collins R, Simes R; Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators.

Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: pro- spective meta-analysis of data from 90056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267-78.

4. Nseir W, Bishara J, Mograbi J, Mahamid M, Khalaila W, Taha M, Farah R. Do statins protect against the development of Clostridium difficile-associated diarrhoea? J Antimicrob Chemother 2013;68:1889-93.

5. Skerry C, Pinn ML, Bruiners N, Pine R, Gennaro ML, Karakousis PC. Simvastatin increases the in vivo activity of the first-line tuberculosis regimen. J Antimicrob Chemother 2014;69:2453-7.

6. Lin CJ, Liao WC, Chen YA, Lin HJ, Feng CL, Lin CL, Lin YJ, Kao MC, Huang MZ, Lai CH, Kao CH. Statin therapy is associated with reduced risk of peptic ulcer disease in the

Taiwanese population. Frontiers in Pharmacology 2017;8:210.

7. Nseir W, Diab H, Mahamid M, Abu-Elheja O, Samara M, Abid A, Mograbi J. Randomised clinical trial: simvastatin as adjuvant therapy improves significantly the Helicobacter pylo- ri eradication rate - a placebo-controlled study. Aliment Phar- macol Ther 2012;36:231-8.

8. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr, Kastelein JJ, Koenig W, Libby P, Lorenzatti AJ, MacFadyen JG, Nordestgaard BG, Shepherd J, Willerson JT, Glynn RJ; JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008;359:2195-207.

9. Ricardo B, Robert S, Mortensen EM, Frei CR, Ishak M.

Statin therapy and gastrointestinal hemorrhage: a retrospective cohort study with propensity score-matching. Pharmacoepi- demiol Drug Saf 2015;24:849-57.

10. Fujii T, Nakabayashi T, Hashimoto S, Kuwano H. Statin use and risk of gastroduodenal ulcer and reflux esophagitis.

Hepato-Gastroenterology 2009;56:641-4.

11. Feng A, Chuang E, Wu SH, Wang JC, Chang SN, Lin CL, Kao CH. The effect of statins on the occurrence of peptic ulcer. European Journal of Internal Medicine 2015;26:731-5.

12. Boonpheng B, momani LA, Arikapudi S, Bokhari A, Rupal S. Statins and risk of peptic ulcer disease and upper gastro- intestinal bleeding: a systematic review and meta-analysis:

2797. American Journal of Gastroenterology 2018;326:S1551.

13. Chen J, Huang K, Wingerd B, Wu W, Lin W. HMG-CoA re- ductase inhibitors induce COX-2 gene expression in murine macrophages: role of MAPK cascades and promoter elements for CREB and C/EBP β. Experimental Cell Research 2004;

301:305-19.

14. Russell RI. Protective effects of the prostaglandins on the gastric mucosa. The American Journal of Medicine 1986;81:2-4.

15. Liao WC, Huang MZ, Wang ML, Lin CJ, Lu TL, Lo HR.

Statin decreases Helicobacter pylori burden in macrophages by promoting autophagy. Front Cell Infect Microbiol 2017;6:

doi: 10.3389/fcimb.2016.00203.

16. Gulmez SE, Lassen AT, Aalykke C, Dall M, Andries A, Andersen BS, Hansen JM, Andersen M, Hallas J. Do statins protect against upper gastrointestinal bleeding? Br J Clin Pharmacol 2009;67:460-5.

17. Chen P-, Cheng C-, Chang Y-, Kao Yang Y-, Yeh P-, Li Y-.

Early statin therapy in patients with acute intracerebral hem- orrhage without prior statin use. Eur J Neurol 2015;22:773- 80.

18. Castilla-Guerra LF. Do persons with stroke benefit from sta-

tin-fibrate combination therapy? European Journal of Internal

Medicine 2015;26:148-9.

19. Williams PT. Lower risk of Alzheimer's disease mortality with exercise, statin, and fruit intake. J Alzheimers Dis 2015;

44:1121-9.

20. Lv S, Liu Y, Zou Z, Li F, Zhao S, Shi R, Bian R, Tian H.

The impact of statins therapy on disease activity and in- flammatory factor in patients with rheumatoid arthritis: a meta-analysis. Inflamm Res 2014;63:309-15.

21. Lin C, Liao W, Lin H, Hsu Y, Lin C, Chen Y, Feng C, Chen C, Kao M, Lai C, Kao C. Statins attenuate Helicobacter pylori CagA translocation and reduce incidence of gastric cancer: in vitro and population-based case-control studies.

PLoS ONE 2016;11:e0146432.

22. Vinogradova Y, Coupland C, Hippisley-Cox J. Exposure to statins and risk of common cancers: a series of nested case- control studies. BMC Cancer 2011;11:409.

23. Kaye JA JH. Statin use and cancer risk in the General Practice Research Database. Br J Cancer 2004;90:635-7.

24. Toyoda T, Tsukamoto T, Takasu S, Hirano N, Ban H, Shi L,

Kumagai T, Tanaka T, Tatematsu M. Pitavastatin fails to

lower serum lipid levels or inhibit gastric carcinogenesis in

Helicobacter pylori–infected rodent models. Cancer Prev Res

2009;2:751-8.