결체조직질환 관련 폐동맥고혈압: 현황 및 치료 지침
순천향대학교 의과대학 내과학교실
전 찬 홍
Table 1. Classification of pulmonary hypertension (Thakkar et al. Best Pract Res Clin Rheumatol, 2016)
6MWD/6MWT 6-minute walking distance / 6-minute walking test
AMBITION AMBrIsentan and Tadalafil in patients with pulmonary arterial hypertensION BNP B-type natriuretic peptide
CTD connective tissue disease
CTEPH chronic thromboembolic pulmonary hypertension
DLCO diffusing capacity of the lung for carbon monoxide
ERS European Respiratory Society ESC European Society of Cardiology FC functional class
GRIPHON Prostacyclin (PGI2) Receptor Agonist In Pulmonary Arterial Hypertension IPAH idiopathic pulmonary arterial hypertension MCTD mixed connective tissue disease
NT-proBNP N-terminal pro-brain natriuretic peptide NYHA New York Heart Association
PAH pulmonary arterial hypertension PAP pulmonary arterial pressure
mPAP: mean PAP
PATENT-1 Pulmonary Arterial Hypertension Soluble Guanylate Cyclase (sGC) - Stimulator Trial 1
PAWP pulmonary artery wedge pressure PDE-5 Phosphodiesterase-5
PDE-5i: PDE-5 inhibitor PFT pulmonary function test PH pulmonary hypertension PVR pulmonary vascular resistance RCT randomized clinical trial RHC right heart catheterization
SERAPHIN Study with an Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary arterial Hypertension to Improve cliNIcal outcome
SLE systemic lupus erythematosus SSc systemic sclerosis
TRV tricuspid regurgitant velocity
약어 정리 폐동맥 고혈압의 정의 및 분류
폐고혈압(PH)은 mPAP가 RHC로 안정시 25 mmHg 이상인 경우를 말하며, 다시 PAWP에 따라 PAWP가 15 mmHg 이상인 모세혈관 전(precapillary), PAWP가 15 mmHg 미만인 모세혈관 후(postcapillary) 폐고혈압으로 분류된다. 일반적으로, 모세혈 관 전 폐고혈압은 혈관 폐쇄와 이에 의한 혈관의 remodeling, 이에 의한 폐순환계의 저항 증가가 일어나는 폐혈관질환에 기 인하며 모세혈관 후 폐고혈압은 증가된 PAWP의 영향으로 발 생하며 폐순환계의 저항이 필수 요건은 아니다.
폐고혈압은 공통된 병태생리와 치료 접근의 차이에 따라
Figure 1. Comparison of survival according to the etiologies of PAH of the incident cases in the KORPAH (n = 297). This fig- ure presents a comparison of prognoses according to the etiol- ogies of PAH. PAH with CTD corresponded to the highest mor- tality (18.8%) followed by idiopathic PAH (IPAH) (8.1%) and PAH with congenital heart disease CHD (3.9%) (p = 0.043).
CHD, congenital heart disease; CTD, connective tissue disease.
(Chung et al. J Korean Med Sci, 2015) 세분되는데 모세혈관 전 폐고혈압을 특징으로 하는 군에 포
함되는 것이 폐동맥고혈압(PAH), 폐질환에 속발된 폐고혈 압, 만성 혈전색전성 질환에 의한 폐고혈압(CTEPH), 원인 불 명이거나 다인자성 기전에 의한 폐고혈압이며 모세혈관 후 폐고혈압의 대표적인 것이 좌심질환이다(Table 1).
폐동맥고혈압의 역학
CTD-PAH는 IPAH 다음으로 많은 PAH의 원인이다. IPAH 와 비교하여 CTD-PAH는 여성에서 호발하며(남:녀 1:4), 연 령이 더 높고(평균 연령 > 60), 동반 질환(간질성 폐렴, 좌심 질환)이 더 많은 것으로 알려져 있다. 원인 결체조직 질환으 로는 SSc가 75%로 가장 많았으며 다음으로 SLE (8-19%), MCTD (8-9%), RA (3-5%), 피부근염/다발성근염(4%), 미분화 성 결체조직질환(undifferentiated connective tissue disease) (2%), Sjogren 증후군(1%) 순이었다. SSc 환자에서 PAH의 유 병률은 8-12%로 보고되고 있으나 정확한 발생률은 알려져 있지 않다. SSc-PAH 환자의 20%는 미만성(diffuse), 70%는 제한성(limited) SSc이다.
최근의 연구 결과에 따르면 SSc-PAH 환자에서의 1-, 2-, 3년 생존율은 각각 82% (95% CI 79-85%), 67% (95% CI 63-72%), 56% (95% CI 51-61%)로 알려져 있다. 여러 연구에 서 SSc-PAH에서의 생존율이 IPAH보다 불량한 것으로 보고 되고 있는데, 대표적인 대규모 환자 등록 연구인 REVEAL의 경우에도 SSc-PAH군이 IPAH군에 비해 더 낮은 1년 생존율 (86% vs. 93%)을 보였으며 비입원율(freedom from hospitali- zation rate)도 불량하였다(67% vs. 73%). 또한 결체조직 질환 중에서도 SSc-PAH군이 다른 질환군보다 더 저조한 1년 생존 율을 보였다(SSc-PAH 82%, SLE-PAH 94%, MCTD-PAH 88%, RA-PAH 96%). 근래 들어 선별검사에 따른 질환 조기 발견의 향상, 치료법 및 치료 전략의 발전으로 인해 SSc-PAH에서의 생존율은 향상되고 있는 추세를 보이고 있 는데 몇몇 등록 연구의 결과에서 1년 생존율은 93-94%, 3년 생존율은 73-75%를 보였다.
한편, 중요한 사망 위험인자로 알려져 있는 것으로는 진단 당시 진행된 운동 능력 저하, 진단 당시의 불량한 혈류역학 적(hemodynamic) 인자(mPAP, PVR 증가 및 감소된 cardiac index), 60세 이상의 연령, 남성, 진단 당시의 심막 삼출, DLCO의 저하 등이 있었다.
KORPAH (Korean Registry of Pulmonary Arterial Hypertension)
는 국내 및 아시아권에서 이루어진 최초의 전국 규모, 다기 관 전향적 코호트 연구이다. 2008년부터 2011년까지 35개 기 관이 참여, 625명의 환자가 등록되었으며 이들 중 결체조직 질환과 연관된 경우가 49.8% (311명)으로 가장 빈도가 높은 원인 질환으로 파악되었다. KORPAH 연구의 일환으로 조직 된 REOPHARD (Registry of Pulmonary Arterial Hypertension in Rheumatic Diseases)는 CTD-PAH 환자만을 대상으로 한 등 록 연구이다. REOPHARD 환자군의 특성을 보면 여성이 87.5%로서 다수를 차지하였고 진단 당시의 평균 연령은 51.9 세로 기존의 외국 연구 결과와 유사한 양상을 보였다. 반면 국내 환자들에서 동반 질환의 빈도는 외국의 연구 결과와 뚜 렷하게 대비되는 양상을 보였는데, SLE가 35%로 가장 많았 으며 그 다음으로 SSc (29%), RA (13%), MCTD (6%)의 순이 었다. 또한 국내 환자들은 외국 연구에 비해서 NYHA FC III, IV의 심한 운동시 호흡곤란을 보인 빈도가 매우 낮게 파악되 었다(31.8%). 새로 발생한 PAH (incident case) 환자만을 대상 으로 한 예후 분석의 결과는 CTD-PAH에서 가장 불량한 1년 생존율을 보였으며 다음으로 IPAH, CHD-PAH의 순이었다 (Fig. 1).
Table 2. Risk assessment in pulmonary arterial hypertension (Galié et al. Eur Heart J, 2016)
한편 본 국내 연구의 최대 단점은 RHC를 통한 PAH의 확 인 비율이 매우 낮았다는 점이었다. CTD-PAH 환자에서 실 제 RHC가 이루어진 경우는 전체의 7%에 불과하며 이는 침 습적인 검사를 선호하지 않는 국내 의료진의 특성에 기인하 였을 것으로 추측된다. 향후에는 좀 더 많은 환자에서 RHC 를 통한 진단이 필요할 것으로 보인다.
결체조직질환 관련 폐동맥 고혈압의 증상 및 진단, 위험요인의 평가
PAH의 진단은 의심되는 증상과 신체 검진 소견이 있는 환자에서 혈류역학적 지표를 측정하여 확정할 수 있으며 원 인에 대한 탐색과 기능적, 혈류학적적인 중증도가 동시에 평 가되어야 한다.
PAH의 증상
비특이적으로 대부분 우심부전에 의한 것이다. 운동시 호 흡곤란, 피로감, 쇠약, 협심증 및 실신 등이 흔한 증상으로 간혹 마른 기침, 운동으로 인해 발생하는 구역 구토를 호소 하는 경우도 있다. 우심 부전이 진행함에 따라서 복수, 부종 이 발생하며 비대된 기관지동맥의 파열로 인해 객혈이 발생 하기도 한다. 신체 검진 소견으로는 제2심음의 폐음(pul- monary component)의 증대, 우심의 제3심음, 삼첨판 역류에 따른 전수축기 심잡음 및 폐동맥 역류에 따른 확장기 심잡음 이 있으며, 경정맥압의 상승, 간비대, 복수, 사지 부종 등이 관찰된다. 흔한 폐, 심장질환이 없는 환자에서 이러한 증상 이 발견되는 경우 PAH에 대한 의심을 가져야 하며 PAH의 가족력, CTD, 선천성 심질환, HIV 감염, 문맥 고혈압, 약물, 독소에 대한 노출 등 추가적인 병력을 살펴 볼 필요가 있다.
진단
의심 환자에서 심초음파를 시행, 심초음파에서 Peak tricuspid regurgitation velocity의 상승 이외에 PH를 의심하게 하는 다른 구조적(우심방실의 크기, 폐동맥 직경 등), 혈류역 학적 지표의 이상(TRV 상승)이 발견되는 경우, 심전도, 흉부 단순 촬영, 폐기능 검사, 동맥혈 산소 분압 검사와 흉부 고해 상 CT를 통해 좌심실 질환이나 폐질환을 우선 감별해야 한 다. V/Q 폐스캔은 CTEPH를 감별하기 위해 시행될 수 있다.
마지막 단계로 RHC는 PAH의 확진 이외에도 질환의 중등도 평가, PAH 특이 치료의 결정, 우심 질환의 배제에도 도움을
준다. RHC를 통한 PAH의 혈류역학적 진단 기준은 안정 상 태의 mPAP ≥ 25 mmHg, 흡기 시 PAWP ≤ 15 mmHg, PVR
≥ 3 Wood units로 정의된다. 이와 함께 예후 및 치료 선택을 위한 중증도 평가가 병행되어야 한다. 중증도 평가를 위해서 시행되는 검사로는 6분 걷기 검사(6 minute walking test;
6MWT), cardiopulmonary exercise testing (CPET) 등 운동능력 평가와 BNP, NT-pro BNP 등 생화학적 검사가 시행된다.
진단 당시 뿐만 아니라 치료 중에도 정기적인 예후 예측 및 위험요인 평가는 반드시 시행되어야 한다(Table 2). 그 이 유는 PAH와 같이 빠르게 진행하는 질환에서 임상적 악화를 기다리는 방법은 적절하지 않고, 임상적, 기능적 악화의 이 전에 치료적 중재가 필요하기 때문이다. 평가에는 여러가지 지표가 함께 고려되어야 하는데, 이는 어떤 한 가지 지표만 으로 예후에 관한 충분한 정보를 얻는 데는 한계가 있기 때 문이다.
CTD-PAH의 선별 검사
ESC/ERS의 권고 사항에서는 모든 무증상의 SSc 환자와 SSc 유사 증상(scleroderma spectrum disorder)을 가진 CTD 환 자에서 PAH의 선별검사를 권고하고 있다. 선별검사로는 초 기 DLCO를 포함한 폐기능검사, 흉부를 통한 심초음파검사, NT-proBNP 측정을 시행하고 이후 매년 DLCO, 심초음파검 사의 시행이 권장된다(Table 3). 최근 RHC를 시행해야 할 환 자를 선별하기 위한 2단계 평가법이 DETECT study를 통해 제안되었으나 비용 효과 면에서 기존의 선별검사에 비해 유 리한지는 아직 검증되어 있지 않다.
한편, ‘경계성 폐고혈압(borderline pulmonary hypertension)’
은 RHC를 시행한 일부 SSc 환자에서 PH의 정의에 미치지
Figure 2. Evidence based treatment algorithm for pulmonary ar- terial hypertension patients (for group 1 patients only) (Galié et al. Eur Heart J, 2016).
Table 4. Recommendations for pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease (Galié et al. Eur Heart J, 2016)
Table 3. Recommendations for pulmonary arterial hypertension screening (Galié et al. Eur Heart J, 2016)
못하는 혈류역학검사 결과(mPAP 21-24 mmHg)를 보이는 경 우를 말한다. 최근 연구 결과에 따르면 10-80개월의 추적 관 찰 기간 동안 이들 경계성 PH 환자는 mPAP가 < 20 mmHg인 환자에 비해 유의하게 높은 PAH 발생 위험도를 보였으며, 일단 발생한 경우의 사망률도 3년에 18%로 매우 불량한 예 후를 보인 것으로 보고되었다. 따라서 mPAP가 21-24 mmHg 인 SSc-PAH 환자는 PH 발생의 고위험군으로 분류되어 면밀 한 추적 관찰이 요구된다고 할 수 있다.
치 료
치료 전략
CTD-PAH에서 치료 전략은 기본적으로 IPAH에서의 치료 방침을 따라서 이루어진다(Table 4).
2015년 ESC/ERS에서 제시하고 있는 치료 전략은 목표 지 향적 치료(goal oriented treatment)이다. 이는 WHO 기능적 분 류의 I, II군으로 운동 능력을 보존하고, cardiac index의 호전, NT-proBNP의 호전을 추구하는 것으로 이해될 수 있다. 따라 서 저위험 또는 중등도 위험요인이 있는 초치료 환자에서는 단일 제제를 이용한 표적치료를 시행하며, 이때 약제의 선택 은 투여 편이 및 치료의 이용 용이성, 환자의 선호에 따라 결정하게 된다. 치료에 반응이 없는 경우에는 순차적인 이중 또는 삼중 병합치료로 치료를 증강(step-up)하게 된다. 치료 경험이 없는 고위험 환자에서는 처음부터 병합치료가 권장 되며 prostacyclin 제제의 정맥 주사 치료가 고려될 수 있다.
이러한 치료에도 불응성인 경우에는 폐이식을 고려하게 된 다(Fig. 2).
일반적 치료 원칙
증상 한계 내에서는 운동을 하는 것이 도움이 된다. 피로
감을 감소시키고 6MWD가 향상되고 심폐 기능 및 삶의 질이 향상되는 효과가 있음이 일부 RCT를 통해 보고된 바 있다.
임신은 상당한 사망률의 증가를 유발하므로 여성 환자는 피 임이 반드시 필요하다. PAH 환자는 폐렴 발생에 취약하며 7%의 환자에서 사망의 원인이 되며, 따라서 influenza, 폐렴 구균 백신의 사용이 추천된다. 이뇨제 사용은 우심 부전과 체액 저류를 경감시켜 뚜렷한 증상 호전의 효과가 있다. 이 뇨제 사용시에는 주기적인 검사를 통해 신기능 저하, 고칼륨 혈증에 대한 감시가 필요하다. 산소 공급은 PAH 환자에서 PVR을 감소시키는 효과가 있는 것으로 알려져 있으나 장기 적인 산소 치료가 도움이 되는지에 대한 근거는 부족하다.
Digoxin은 심방성 부정빈맥에서 빠른 심실 반응을 억제하는 효과가 있다. 항응고제의 사용은 IPAH, 유전성 PAH, anore- xigen 관련 PAH에서, NYHA 분류 III, IV에 해당하는 심한 환자에서 효과가 있는 것으로 알려져 있으나 CTD-PAH에서 효용은 불명확하다. 오히려 REVEAL 등의 연구의 결과에서 는 IPAH에서도 생존에 미치는 이점이 없었으며 SSc에서는 사용시 생존에 부정적 영향이 있는 것으로 관찰되었다.
PAH 특이 약물 치료(PAH specific treatment) 칼슘통로억제제
혈류역학 검사에서 혈관확장 반응을 보이는 SSc-PAH 환 자는 1% 미만으로, 칼슘통로억제제의 사용은 CTD-PAH의 혈관확장 치료로서 권장되고 있지 않다.
표적치료(targeted treatment)
PAH에 연관되어 있는 신호전달계를 표적으로 하는 치료 로 1) prostacyclin 유도체와 prostacyclin 수용체 길항제 2) endothelin 수용체 길항제 3) phosphodiesterase-5 억제제와 guany- late cyclase 촉진제로 나눌 수 있다.
(1) Prostacyclin 유도체와 수용체 길항제: Prostacyclin은 폐 혈관의 확장을 유발하고, 증식 억제, 혈소판 응집 억제를 통 해 효과를 나타낸다. Epoprostenol은 반감기가 3-5분으로 짧 기 때문에 지속 주사의 형태로 사용되며 특히 NYHA class IV에 해당되는 심한 PAH에서 1차 약제로 고려할 수 있다.
SSc-PAH에서 운동능력을 향상시키고 증상 완화와 혈류역학 의 개선을 보이는 것이 입증되어 있다. Iloprost는 흡입제, 정 맥주사 및 경구 투여가 모두 가능하다. Trepostinil은 epopro- stenol의 유도체로 실온에서도 안정적으로 정맥 주입이나 피 하 주사가 모두 가능하다. Beraprost는 경구 투여가 가능하며
IPAH에서 유용하나 효과가 3-6개월 정도만 지속된다는 단점 이 있다. Selexipag은 경구 투여하는 prostacyclin 수용체 길항 제로 단독 투여하거나 또는 ERS, PDE-5i와 병용 투여 시에 사망률 및 합병증을 모두 줄여 줄 수 있는 것으로 보고되었 다(GRIPHON study). 두통, 홍조(flushing), 악관절 통증 및 설 사 등은 prostacyclin 제제의 공통적인 부작용이다. 더해서, 정 맥도관의 폐쇄 및 감염, 폐혈증 및 펌프의 오작동이 epoprostenol과 treprostnil 사용 시에 문제가 될 수 있다.
(2) Endothelin 수용체 억제제: PAH에서는 endothelin 경로 가 활성화되어 혈관수축과 혈관평활근의 증식을 유도한다.
Bosentan은 2중(dual) endothelin 수용체 억제제이다. 중대한 부작용으로 약 10%의 환자에서 간 효소의 상승이 있을 수 있어 정기적인 간기능 검사가 요구된다. Ambrisentan은 선택 적 endothelin A 수용체 억제제로 NYHA 분류 2-3단계에 해 당하는 CTD-PAH에서 사용이 승인되어 있다. PAH에 의한 사망률과 합병증을 모두 감소시키는 것이 확인되었으며 혈 류역학적 호전, 운동 능력 향상 역시 관찰되었다. Macitentan 은 경구 2중 endothelin 수용체 억제제로서 PAH의 임상적 악 화를 방지하는 효과가 위약에 비해 유의하게 높음이 관찰되 었고, 더불어 PDE-5i를 이미 사용하고 있던 환자에서 이런 효과가 유지되는 양상을 보여주었다(SERAPHIN trial).
(3) Phosphodiesterase-5 억제제와 guanylate cyclase 촉진제:
PDE-5의 억제는 nitric oxide/cyclic guanosine monophosphate (NO/cGMP) 경로를 통해 혈관 확장을 유도하며 또한 증식 억 제 효과도 있다. Sildenafil, tadalafil, vardenafil 등이 RCT를 통 해 혈류역학 검사의 개선 및 운동 능력의 향상에 도움이 된 다는 것이 입증되어 있다. Riociguat은 경구용 soluble guanylate cyclase 촉진제로 단독 또는 prostacyclin 유도체 /ERA와 병용 투여에서 모두 혈류역학 검사의 개선과 운동 능력 향상에 도움이 됨이 RCT를 통해 입증된 바 있다 (PATENT-1). Riociguat과 PDE-5i의 병용 투여는 효과 상승은 없으면서 심각한 저혈압을 일으킬 수 있으므로 금기이다.
(4) 병합치료(Combination therapy): 병합치료는 앞서 언급 한 3가지 신호 전달 경로를 동시에 표적으로 하는 순차적 (sequential) 변경 또는 추가 증강 요법(step-up)의 방법으로 이 루어진다. 다수의 연구들에서 2가지 이상의 치료의 증강 요 법이 혈류역학 검사 결과의 개선과 임상적 호전에 도움이 되 는 것으로 보고된 바 있다. AMBITION 연구는 tadalafil과 ambrisentan의 초치료 환자(treatment naive patient)에서 선행 병합 요법(upfront combination therapy)의 효과를 1차 단독요
법과 비교하였는데 의미 있는 임상적 악화의 방지, NT-proBNP 지표와 운동능력의 호전을 보여주었다. AMBITION 연구의 결 과는 선행 병합요법이 PAH 치료에 있어 효과적이라는 중요한 근거로 제시되고 있다.
면역억제제
Glucocorticoid와 cyclophosphamide, mycophenolate 등을 병 합하는 치료가 SLE, MCTD와 연관된 PAH에서 임상적 호전 을 보였다는 일부 후향적 연구 결과들이 있다. 그러나 SSc-PAH에서는 유의한 효과를 보여주지 못하였다.
그 외 실험적 치료
Imatinib mesylate는 receptor tyrosine kinase 억제제로 혈소 판 유래 성장인자(platelet-derived growth factor)의 신호 전달 경로를 억제하는 기전에 주목하여 PAH 치료에 사용이 시도 되고 있다. 일부 연구에서 기존 치료에 반응하지 않는 환자 에서 부가적인 요법으로서 효과가 있다는 보고가 있으나 심 각한 부작용 및 높은 치료 중단 비율로 인해 아직 임상에서 사용되고 있지는 못하다. 이 외에도 Rho kinase 억제제, 혈관 내피 성장인자 수용체 억제제(vascular endothelial growth factor receptor inhibitor), angiopoietin-1 억제제, elastase 억제 제에 대한 연구가 진행되고 있다.
폐이식
결체조직질환이 있더라도 폐이식의 금기 사항은 아니며, 내과적 치료로 실패한 경우 고려해 볼 수 있다. 2년 생존율은 IPAH에서 관찰된 생존율과 비슷한 것으로 알려져 있다.
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