Prion Disease, Creutzfeldt-Jakob Disease & Mad Cow Disease
SangYun Kim
Department of Neurology, Seoul National University College of Medicine Clinical Neuroscience Center, Seoul National University Bundang Hospital
z Dementia & Related disorders
z Parkinsonism & Related disorders
z Vascular cognitive impairment
z Creutzfeldt-Jakob’s disesae
Scrapie
Scrapie
z before 18C
z repeated epidemic
z 1898 vacuolization in brain
z no confirmed etiology, but infectious z 1934 transmission
Kuru
－ SangYun Kim: Prion Disease Creutzfeldt-Jakob Disease & Mad Cow Disease －
Kuru
z first report 1957
z disease of women & chilldren z cannibalism
z laughing death
Creutzfeldt-Jakob disease disease
z rapidly progressive dementia z 80% cases : 50-70 year old
z incidence : 0.5-1.5 cases per 106/yr z no geographic variation
z no identified risk factor
Creutzfeldt-Jakob disease disease
z expiration in a year : 90% of cases z incubation period ?
z no immunological response z route of infection ?
z variable clinical presentation
1934 transmission of scrapie from sheep to sheep 1954 slow infection by Bjorn Sigurdsson
1961 transmission of scrapie from sheep to mice 1920’s cases of Creutzfeldt-Jakob disease 1957 Kuru by Gajdusek and Zigas 1966 transmission of kuru to chimpanzees 1968 transmission of CJD to primates 1982 Prusiner : “
Prion
”“proteinaceous infectious particles”
1976
TSE의 전염인자가 Slow virus라고 주장하면서, kuru와 CJD와의 연관성을 밝힌 공로로 Gajdusek은 1976년에 노벨의학상 수상
1997Prusiner가 CJD, scrapie의 전염인자가 'proteinaceous infectious praticle'이라는 의미의
"prion theory“로 다시 노벨의학상 수상
2002
Wuthrich가 자기공명 분광학적인 방법을 이용해 정상 프리온의 삼차원 구조를 밝힘으로서 노벨 화학상 수상하였다.
Scrapie Kuru
Cruetzfeldt-Jakob disease
Transmissible spongiform encephalopathy Slow virus
Prion
Transmissible spongiform encephalopathy
normal prion protein abnormal prion protein
alpha-helices
beta-leated sheets
Sporadic Infection Genetic PrPSC
•misfolded prion molecule
•abnormal form of prion
•induce misfolding in natively folded prion proteins
PrPC :
cellular prion protein
• glycoprotein bound to the cell membrane
• highly expressed in nervous tissue and the lymphoreticular system
• exact function ?
misfolded protein like a seed crystal, catalyze
misfolding of the normal version of the protein within brain cells z Prion knockout mice
z Prion overexpression mice
antibody occluding the binding site
Figure © neuroksy
Modified from Govaerts et al., 2004
Modifocation fo Biophysical Properties of PrPCto PrPSC
Protein X
－ SangYun Kim: Prion Disease Creutzfeldt-Jakob Disease & Mad Cow Disease －
Cellular prion protein PrPC
Scrapie-ass. prion protein PrPSC
Non-infectious Monomer
Soluble (in detergents) Predominantly α-helical Proteinase K sensitive
Infectious Aggregate Insoluble β-sheets rich
Proteinase K resistant
Crutzfeldt-Jakob Disease
sCJD Sporadic CJD fCJD Familial CJD iCJD Iatrogenic CJD vCJD Variant CJD
z 10-15% of CJD z Earlier age of onset z More protracted course
z Often typical EEG abnormality (-) z Often 14-3-3 protein (-) in CSF z Codon 200 mutation
Familial CJD Iatrogenic CJD
z Corneal transplantation z EEG depth electrodes z neurosurgical procedures z cadaveric dura mater z pituitary-derived hormones z Kuru
염증 반응 없음
병원체에 대한 항체 생성 없음 간 기능. 신장 기능 정상
뇌척수액 검사 : 단백질의 증가 이외는 정상 자기 공명영상 MRI +
특이 단백질 검출 Specific protein assay **
뇌파 검사 EEG *
단일 양자 촬영이나 양전자 단층 촬영 SPECT or PET 병리학적 검사 Pathology **
면역조직화학검사 Immunohistochemistry or Western Blots **
유전자 검사 Genetic studies +
Mad cow disease
z first BSE on 1986 and peak on 1992 z fatal neurodegenerative disease z change of rendering process z meat and bone meal (MBM) z origins of BSE ?
Bovine Spongiform Encephalopathy
Mad cow disease
z neuropathology : C/W TSE z 30 or 20 months old cow z specified risk material (SRM) z downer cow
z mean incubation period : 4-5 years
Bovine Spongiform Encephalopathy
Two possibility :
1. From meat and bone meal from scrapie-infected sheep
2. From unsuspected low level of endemic BSE
Mad Cow Disease – Bovine Spogiform Encephalopathy
Variant CJD
z a form of TSE from BSE z diverse clinical symptoms z physical symptom + mental Sxs z no confirmed case in Korea z PRNP codon 129 M/M, M/V, V/V
New Variant CJD
Variant CJD
Classical CJD Variant CJD
Dementia, early neurologic signs
Clinical signs and symptoms
Prominent psychiatric/behavioral symptoms, painful dysthesiasis, delayed neurologic signs Often Periodic sharp waves EEG Often absent No Pulvinar sign Present in > 75% of cases Rare or absent Florid plaques Present in large numbers Variable accumulation Immunohistochemical
anaylsis
Marked accumulation of protease-resistance prion protein
Not readily detected Prion in lymphoid tissue Readily detected Not reported Glycoform ratio on
Western blot of protease-resistance prion protein
Marked accumulation of protease-resistance prion protein
Source : Belay E, Schonberger L. Variant Creutzfeldt-Jakob Disease and Bovine Spongiform Encephalopathy. Clin Lab Med 2002;22:849-62.
Scrape BSE vCJD
sCJD TME iCJD
CWD
FSE EUE
fCJD GSS FFI
BSE: bovine spongiform encephalopathy, TME : transmissible mink encephalopathy, CWD: chronic wasting disease, FSE: feline spongiform encephalopathy, EUE: exotic ungulate encephalopathy, sCJD: sporadic Creutzfeldt-Jakob disease, iCJD: Iatrogenic CJD, fCJD: familial CJD, GSS: Gerstmann-Straussler-Scheinker disease, FFI: fatal familial insomnia, vCJD: variant CJD
Transmitted Inherited
Spontaneously
Human Animal
Kuru
Prion ds. in wild animal Prion ds. in zoo animal
Figure © SangYun Kim & Hae-Kwan Cheong
－ SangYun Kim: Prion Disease Creutzfeldt-Jakob Disease & Mad Cow Disease －
From sCJD To vCJD
Variant CJD New variant CJD
Clinical variant CJD Heidenhein variant CJD
Variant CJD Subtypes of sCJD
Human Prion disease
Human prion disease
• CJD sporadic inherited
acquired by infection
• fFI or sFI
• GSS Variant CJD
Pz O2
Fp2 O1 Fp1 O2 Fp2 O1
F3 C3 P3 Fp1
F8 T4 T6 F7 T3 T5 F4 C4 P4
Cz Fz
Periodic sharp waves at about 1.5/sec; diffuse, bilateral, slightly asymmetrical; and maximal over the anterior portions of the brain.
Calibration 1 sec.
EEG from a 68-year-old man with Creutzfeldt-Jakob disease
Electroencephalography
Initial Brain MRI MR Spectroscopy
14-3-3 protein in CSF
in patients with progressive dementia without pleocytosis : sensitivity 96% and specificity 99%
S100 protein in serum
sensitivity 77.8% and specificity 81.1% at a cut off point of 213 pg/ml
Neuron-specific enolase in CSF
sensitivity 80% and specificity 92% at a cut off point of 35 ng/ml
Specific Protein Assay
Normal sporadic CJD Western Blots of Proteinase-
K-Treated Brain Homogenates with anti-PrP antibodies (available antibodies do not distinguish between PrPCand PrPSc)
Diglycosylate PrP MonoglycosylatedPrP
Unglycosylated PrP
•Positive in 81% of CJD
•no false positive
PrP- res Western Blot
CJD positive control CJD negative control
Western Blot
－ SangYun Kim: Prion Disease Creutzfeldt-Jakob Disease & Mad Cow Disease －
H & E staining
spongiform changes with neuronal loss and gliosis amyloid plaques in 10%
plaques are common in kuru, some familial spongiform encephalopathies, and new-variant CJD
Immunostaining for PrPres
diffuse synaptic and perivacuolar staining, with striking staining of plaques when they are present Pathology
H & E staining
Immunostaining for PrPres Pathology
Bovine Spongiform Encephalopahty Variant Creutzfeldt-Jakob Disease
발병 연령 : 29세 (18-53세)
정신 증상과 행동 장애가 초기에 나타난다.
지속적인 이상 감각증 소뇌성 운동실조증 (100%) 병의 경과 : 14개월 (8-38개월) 특징적 뇌파소견이 없음 특징적인 단백질 검사 소견 뇌 자기공명영상 (Brain MRI) 소견 129 codon에 methionine 동형접합성 특징적인 뇌 병리 소견
Variant CJD
Sporadic CJD intracytoplasmic vacuoles Cresyl violet, x300
New-variant CJD a large fibrillary amyloid plaque and patchy spongiform changes H&E, x100 Variant CJD
Diglycosylate PrP
MonoglycosylatedPrP
Unglycosylated PrP NormalSporadic
CJD
Bovine spongiform encephalopathy
& New variant Creutzfeldt-Jakob Disease Western Blot
Folding
Assembly
• protein synthesis on the ribosome and folding & assembly to become NATIVE STATE
• NON-NATIVE STATE: Disrupted or unfolded states of the native structure (denaturation)
Folded Functional Protein
Disease-associated abnormal protein Conformationa
l change
(Ubiquitin-Proteasome) Degradation pathway Non-folded
Non-functional Protein
Loss of Physiological function
Gain of Toxic acitivity
Aggregation &
deposition in tissues
Accumulation or Degradation of Misfolded Protein
Protofibrils
Modified from Govaerts et al., 2004 Normal
Protein
Misfolded
Intermediate Soluble
Oligomers
Fibrils Plaques
DISEASES
Degenerations
－ SangYun Kim: Prion Disease Creutzfeldt-Jakob Disease & Mad Cow Disease －
Crutzfeldt-Jakob Disease Alzheimer’s disease
z Stop contamination
- disposable material
- by all department of medicine - esp. surgery of dementic patients - invasive diagnostic procedure
Surgical procedure at presymptomatic state
What to do, as a doc ?
z Early detection
- get more information - very variable first symptom - transfer
What to do, as a doc ?
z Personal protection
- avoidance
- get more information What to do, as a doc ?
“Blind belief in authority is the greatest enemy of truth.”
A. Einstein
대한내과학회지: 제 75 권 부록 2 호 2008 □특별강연□
Impact of Microsurgery on the Quality of Human Life
Kwan-Chul Tark, MD, PhD, FACS
Department of Plastic & Reconstructive Surgery Yonsei University College of Medicine Yonsei University Health System, Seoul, Korea
After a long incubation period following the initial work by Alexis Carrel in 1902, peripheral vascular surgery evolved into a well established discipline involving larger vessels. The results of small blood vessel repairs, however, remained disap- pointing.
In a monumental work, Jacobson and Suarez reported in 1960 a 100 percent anastomosis patency rate in rabbit vessels of 1.6 to 3.2 mm in diameter.
This study proved that human hands are capable of immensely more precise work than was previously recognized.
Intense experimental work during the 1960s verified the efficacy and refined the technique of microsurgery.
Through independent works of Chen in China, Komatsu and Susumu Tamai in Japan, Harry J Buncke and Kleinert in USA, clinical replantation using microvascular techniques was developed. In 1972 isolated segments of omentum by McLean
& Buncke, in 1973 inguinal cutaneous flaps by Daniel & Ian Taylor were transplanted, establishing the feasibility of microvascular free flap transplantation.
During the 1980s the applications of microsurgery and free tissue transfer continued to expand, and now these techniques have an impact on nearly every specialty of medicine including reconstructive plastic surgery. Now the microsurgery is accepted as a fundamental, essential and standard procedure for a functional and aesthetic reconstruction and life saving organ transplantation.
Moreover microsurgery has opened the way for surgical intervention in those cases once considered inoperable because there was no way to reconstruct the consequent defects. And also it has equipped with the vast armamentarium available in sophisticated state-of-the-art reconstruction after extensive surgical extirpation or for simple aesthetic purpose. This has improved not only the patient's prognosis and survival, as well most importantly, the quality of his or her remaining life.
Nonetheless microsurgery impacted a lot on improving the quality of human life already, combining these technical efforts with immunological as well genetic tissue engineering, endoscopic surgery and intrauterine fetal surgery, it promises to have unlimited impact on improving the quality of human life in near future.
The author would like to present about clinical application and future of microsurgery in order of the following subjects.
1) Replantation & Hand Reconstruction, 2) Head & Neck Reconstruction including Coverage of Surface Defects, Contour Restoration, Cranio-Orbito-Maxillary Reconstruction, Intraoral Reconstruction, Pharyngoesophageal Reconstruction, Mandibu- lar Reconstruction, Physiologic Control of AVM & Facial Paralysis, 3) Breast & Chest Reconstruction, 4) Genitalia Reconstruction including Gender Confirmation Surgery, 5) Lower Extremity Reconstruction, 6) Organ Transplantation, 7) Prefabricated Flap, 8) Individual or Organ Cloning & Tissue Engineering, 9) Intrauterine Fetal Surgery.
천식과 만성폐쇄성 폐질환의 원인 및 발병기전
연세대학교 의과대학 내과학교실
박 중 원
천식과 만성폐쇄성폐질환(COPD)은 전세계적으로 매우 흔하고, 그 유병율도 급증하고 있다. 두 질환 모두 기도가 폐쇄되는 병변이 관찰되며, 천식인 경우에는 가역적이고, COPD는 진행적이고 비가역적인 병변으로 생각된다. 전문 가의 관점에 따라 천식과 만성폐쇄성폐질환 (COPD)을 다른 질병으로 보기도 하며, 동일한 질환군으로 보기도 한다. 이 러한 학문적 다툼은 반세기 이상 되었으며, 현재에도 British Hypothesis와 Dutch Hypothesis로 갈라져 활발히 토론되고 있 다. 이 장에서는 천식과 COPD에서 관찰되는 면역학적 측면 과 병리조직학적 측면에서의 차이점과, 동일한 점을 간단히 기술하고자 한다.
천식의 면역학적 측면
천식이나 COPD 모두 만성적인 기도 염증에 의해서 유발 된다. 천식환자에서는 기도의 mucosa와 submucosa 층에 호 산구, 비만세포와 CD4+ T 세포의 침범이 잘 관찰되며, 이들 세포는 IL-4, IL-5, IL-13를 생산 분비하고 있다. 특히 비만세 포는 천식의 발병에 핵심적인 역할을 담당한다. 비만세포에 서는 알레르겐 및 여러 물리적 자극에 의해서 히스타민, leukotrienes (LTC4, LTD4, LTE4), 그리고 prostaglandines를 유리하고, 이들은 기관지 수축에 중추적인 역할을 한다. 또 한 비만세포는 IL-4, IL-5, IL-13의 중요 생산처이기도 하다.
또한 천식환자에서는 nonasthmatic eosinophilic bronchitis 환 자와 달리 기도평활근층에 비만세포가 침윤되어 있고, 이는 기도과민반응과 연계되어 있다는 결과도 있다1). 천식환자에 서는 호산구 침윤이 특징적인데, 이는 기도상피세포에서 CCL11 (eotaxin-1)과 T-cell에서 IL-5 분비에의해서 유도된다.
그러나 아직까지 천식의 발병기전에서 호산구의 역할에 대 해서는 명확하지 않다. Anti-IL-5 mAb 투여할 경우 말초혈 액 및 BAL fluid 호산구수는 현저하게 감소하지만 기도과민 반응은 억제되지 않는 연구결과를 볼 때2) 호산구는 기도과 민반응에는 크게 관여하지 않는 것으로 생각된다. 또한 앞 서 인용한 Brighting등의 연구 결과1)를 보면 nonasthmatic eosinophilic bronchitits에서 subepithelial fibrosis는 관찰되는
데, 이는 호산구가 기관지 fibrosis에 관여할 수 있음을 시사 한다. 앞서도 언급하였지만 천식에서는 Th2 cell 침윤이 현 저하며, 중요한 역할을 담당한다. B세포에서 IgE 생성을 유 도하는 IL-4와 IL-13, 호산구 활성화에 관여하는 IL-5, 그리 고 비만세포를 활성-분화시키는 IL-9이 생산 분비하고 있다.
천식에서는 IgE가 중요한 역할을 하며, 폐조직내의 B cell에 서 특이 IgE를 만들어내는 것으로 알려져 있다3). 실제로 중 증 천식환자에서 omalizumab을 투여할 경우 천식의 급성 발 작횟수가 감소하고, 증상이 호전되는 것으로 증명되었다.
천식에서는 Dendritic cell 역시 중요한 역할을 담당한다.
Dendritic cell 은 기도 상피세포 및 비만세포에서 분비되는 Thymic stromal lymphopoietin (TSLP)에 의해서 성숙 및 활성 화되는 것으로 알려져 있다. Dendritic cell은 T 세포에 알레 르겐 전달 뿐만 아니라 CCL17 (TARC)과 CCL22를 분비하 여 Th2의 분화와 침윤을 유도하는 것으로 알려져 있다.
COPD의 면역학적 측면
COPD 환자에서는 대식세포의 침윤이 훨씬 현저하고, 이 들이 염증반응을 조절하는 orchestrating cell이라는 연구결과 가 최근 들어 많이 나오고 있다. 이들 세포에서 유리되는 중 요한 염증 매개체는 호중구 화학주성에 관여하는 CXCL1과 CXCL8 (IL-8), monocyte 침윤에 관여하는 CCL2, CD8+ cell 침윤에 관여하는 CXCL9, CXCL10, CXCL11, 그리고 다양한 protease (MMP-9, 등)을 유리하는 것으로 알려져 있다.
Protease는 pneumocyte를 손상시켜 폐기종을 유발하는 것으 로 알려져 있다. COPD에서는 천식과 달리 비만세포는 활성 화되어 있지 않다. COPD에서는 cytotoxic CD8+ 세포 침윤이 현저하다. 그러나 아직까지 이 세포의 역할에 대해서는 잘 알려져 있지 않다. 다만 type 1 cytotoxic T cell (Tc1 cell) 세 포에 CXCR3가 발현되어 있으며, 이 ligand는 호산구에 발현 되어 있는 CCR3(CCL11 receptor)을 억제하며, 궁극적으로 호산구성 염증반응을 억제하는 것으로 알려져 있다. Tc1 세 포는 또한 granzyme과 perforin을 분비하며, 이는 제 1형 pneumocyte의 apoptosis를 유도하고 궁극적으로 폐기종을 초
－ 박중원: 천식과 만성폐쇄성 폐질환의 원인 및 발병기전 －
Asthma COPD
Mild Severe Mild Severe Exacerbation
Neutrophils 0 ++ ++ +++ ++++
Eosinophil + ++ 0 0 +
Mast cells ++ +++ 0 0 ?
Macrophages + + +++ ++++ ++++
T cells Th2 Th1 +
Th2 + Tc1 + Tc2 +?
Tc1 + Tc1 +++
Th1 +++
?
B cells IgE 생산 IgE 생산 + +++ ?
Dendritic cell + ? +? +? +?
Chemokines CCL11 + CXCL8 + CXCL8 ++
CXCL1 + CCL2 + Cytokines IL-4 ++
IL-5 ++
IL-13 ++
TNF ++ TNF + TNF ++ TNF +++
Lipid mediators LTD4 ++
PGD2 +
LTB4 ++
PGD2 +
LTB4 +
LTB4 ++ LTB4 +++
Oxidative stress 0 ++ ++ +++ ++++
Steroid response ++++ ++ 0 0 0
Table 1. 정상인과 비교할 때 천식 및 COPD환자의 폐에서 관찰되는 염증세포의 양상
래할 수 있다. 천식과 달리 COPD 환자에서는 IgE의 역할이 없다. 그러나 COPD환자에서 B 세포 침윤이 현저하며, 주위 의 T 세포와 더물어 lymphoid follicle을 형성한다4). 아마도 기도에 세균과 virus가 colonization되고, 이에 대한 특이 항 체를 생성하는 B 세포가 증식된 것으로 추측한다. 또한 COPD에 자가면역기전이 관여한다는 연구결과도 있다. 흡 연에 의한 마우스 폐기종 모델에서 anti-elastin autoantibody 가 중요한 역할을 한다는 보고가 있다5). 담배 흡연도 dendritic cell를 증가시키는 것으로 알려져 있지만 아직까지 COPD에서 dendritic cell의 역할에 대해서는 알려져 있지 않 으며, 천식과 달리 dendritic cell를 활성화 시킬 수 있는 물질 도 명확하게 규명된 것이 없다.
면역학적 측면에서 볼 때 천식과 COPD간의 유사점 앞서 고찰을 보면 천식과 COPD간에 면역학적으로 현저 한 차이가 있음을 알 수 있다. 그러나 실제 임상에서 보면 두 질환에서 유사한 면역기전이 관찰되기도 하며, 그 경계 가 모호한 경우가 종종 있다. 특히 중증의 천식환자를 대상
으로한 연구 결과를 보면 COPD와 유사한 면역반응이 관찰 된다. 전체 천식의 5%가 중증 천식인데 이 환자에서는 호중 구의 침윤이 현저하고, CXCL8 및 TNF 발현이 증가되어 있 으며, 아토피가 동반되지 않은 환자의 비율이 높고, 스테로 이드에 대한 치료반응이 저조하며, 이들에서 비가역적인 폐 기능 장애가 관찰된다6). 경증 천식과 달리 중증 천식환자의 조직검사소견을 보면 Th1 과 Th2 cell이 혼재되어 있고, CD8+ cell의 침윤도 증가되어 있다7). 또한 중증 천식환자에 서는 neutrophil 침윤이 현저한데, 아마도 Th17 세포에서 IL-17을 분비하고 이것이 기도상피세포에서 호중구 chemo- kine (CXCL8)을 유리시키는 것으로 생각되고 있다. 담배를 피우는 천식환자의 객담에서 CXCL8치가 증가되어 있다는 연구결과가 있다.
Reversible COPD도 흥미로운 대상이다. 전체 COPD의 10%가 reversible COPD로 구분되며, 이들은 천식의 특징인 호산구 염증반응, FENO치가 증가, 그리고 스테로이드에 대 한 좋은 치료반응이 관찰된다. 아마도 이 환자들은 천식과 COPD를 같이 가지고 있는 환자로 추측이 된다.
천식 COPD Airflow obstruction
Postmortem 소견
객담 소견
기관지 상피세포 Mucus cells metaplasia Reticular basement membrane 기관지 부종
기관지 평활근 Cytokines
variable (비가역적 성분)
폐가 과팽창 되어 있음, mucus plugs가 관찰됨, emphysema는 없음
Eosinophilia, metachromatic cells, Creola bodies가 관찰됨
쉽게 떨어짐 +
비후되어 있음 +++
증가됨 (large airway) IL-4, IL-5 증가
점차적으로 악화됨
과도한 mucus 생산, 주로 small airway에 병변이 관찰됨, emphysema 소견+
Macrophages; neutrophil이 관찰됨
쉽게 떨어지지 않음 +++
정상
Variable or normal 증가됨 (small airway) Table 2. 천식과 COPD의 병리소견 비교
또한 천식과 COPD환자에서 급성 악화시 면역반응이 유 사한 모습을 띤다. 천식의 경우 호흡기 virus 감염이, COPD 는 세균 혹은 virus 감염이 주 원인이다. 천식환자의 급성 악 화시 호중구와 호산구 침윤이 증가한다. COPD 급성 악화시 에는 호산구 기관지염이 현저하며, 비만세포 활성도 증가되 어 있다. 따라서 두 질환의 급성 악화시에는 유사한 염증반 응이 관찰된다.
병리조직학 측면에서의 같은 점, 다른 점
기관지 상피세포 및 기관지 벽 비후
천식은 기본적으로 large 및 small airway에 주 병변이 있 는 질환인 반면에 COPD의 경우에는 small airway와 폐실질 의 질환이다. 이는 천식과 COPD간에 원인 물질이 다르기 때문에 나타나는 현상일 수 도 있다. 천식의 경우 실내 알레 르겐이 중요 원인이며, COPD의 경우에는 담배연기가 원인 으로 알려져 있다. 천식환자의 특징적인 거시적 소견은 기 도벽이 정상인에 비해 50～200% 정도 두꺼워졌으며, mucus 와 염증세포가 합쳐져 생성된 mucus plug에 의해서 기도 폐 쇄가 악화된다. 또한 기관지 점막을 미시적으로 관찰할 경 우에 기관지 상피세포가 쉽게 박리되고 reticular basement membrane의 비후가 특징적인 소견이다. 그러나 아직까지 basement membrane 비후가 기능적으로 좋은 쪽인지 아니면 나쁜 지 알려져 있지 않다.
COPD 환자의 경우에는 병리 소견에 많은 차이가 있다.
기관지 상피세포는 squamous metaplasia, globlet cell meta- plasia가 현저하다. 그 이외에 submucosal gland의 hyperplasia
와 mucus와 분비가 특징적인 소견이다. 또한 reticular basement membrane도 정상인에 비해서는 두꺼워졌지만, 천 식에 비해서는 현저하지 않다. 천식이나 COPD 모두 기도가 비후되어 있으나 기도내경에 차이가 있다. 천식환자의 경우 기도내경이 좁아지지 않았으나, COPD환자에서는 peribro- nchial fibrosis가 현저하여 기도 내경이 의미있게 감소되어 있으며, 이러한 사실은 천식과 COPD간에 기도개형이 다름 을 시사한다8).
2. 혈관 및 평활근 형성
천식환자에서는 기관지 혈관이 증가되어 있으며, vascular endothelial growth factor (VEGF)의 발현은 천식환자의 혈관 형성에 핵심적인 역할을 하는 것으로 알려져 있다. COPD에 서도 VEGF의 발현이 증가되어 있지만 COPD의 중증도와는 연관성은 없는 것으로 알려져 있다. 천식환자에서는 큰 기 관지와 소기관지 모두에서 혈관생성이 증가되어 있으며, COPD에서는 소기관지에서 혈관생성이 현저한 것으로 알려 져 있다.
천식환자에서 특징적으로 기관지 평활근의 비후와 증식 이 현저하며, 기관지 평활근의 비후 정도는 천식의 중증도 와 기도과민반응 정도에 비례한다. COPD에서는 정상군에 비해 평활근의 증식 및 비후 정도에 큰 차이가 없다.
3. 폐포 손상
COPD의 경우 respiratory bronchiolitis 소견과 더불어 폐포 의 파괴적 변화가 현저하다. COPD 환자에서 폐기종은 protease (neutrophil elastase, matrix metalloproteinase 증가 혹
－ 박중원: 천식과 만성폐쇄성 폐질환의 원인 및 발병기전 －
은 α1-antitrypsin 감소, 등)에 의해서 elastin 손상과 더불어 type 1 pneumocyte의 apoptosis에 의해서 생기며, 처음에는 centrilobular 양상에서 점차적으로 panlobular 양상으로 진행 한다. 이에 반해 천식은 폐기종을 일으키지 않는 것으로 알 려져 있다. COPD에서 폐기종이 만들어지고, elastic recoil이 감소하며, peripheral airway support가 소실되고, 이로 인해서 호기시 조기에 기도 폐쇄가 일어난다.
결 론
두 질환 모두 만성적인 기도염증반응에 의한 손상에 의 해서 병이 발생하나 두 질환에서 침범하는 염증세포와 분비 되는 염증성 매개체의 양상에 현저한 차이가 있으며, 이러 한 차이에 따라 각각의 질환에서 현저하게 특징적인 소견이 관찰된다. 천식에서 기관지 평활근의 증식 및 비후는 매우 현저하며, COPD에서는 폐포의 손상이 뚜렸하다. 그러나 기 관지-폐 병변에서 회복될 때에 일부는 동일한 기전이 관여 할 개연성이 높으며, 이러한 이유로 병리학적, 임상적으로 유사한 소견이 관찰될 가능성을 생각할 수 있다. 그러나 임 상에서 볼 때 천식과 COPD가 구분하기 어려운 경우를 종종 볼 수 있다. 특히 중증의 천식환자나 흡연하는 천식환자의 경우, 그리고 COPD의 악화시에는 두 질환을 구별하기가 애 매하기도 한다. 천식과 COPD의 기전을 잘 이해하기 위해서 는 동일한 연령과 질병의 중증도가 유사한 사례간 비교 연 구가 필요한 실정이다.
REFERENCES
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만성폐쇄성폐질환(COPD)과 천식의 표준진단법
울산대학교 의과대학 서울아산병원 호흡기내과
오 연 목
만성폐쇄성폐질환(COPD, chronic obstructive pulmonary disease)과 천식은 국내 유병률이 5~10%정도로 추정되며 사 망률이 만성하기도질환 기준으로 15명/10만명년으로 국내 사망 순위 10위에 해당합니다. 그렇지만, 아직도 국내에서 COPD와 천식을 진단하고 적절히 치료하는데 부족함이 많 습니다1-4).
COPD와 천식을 진단하는 표준진단법은 전형적인 임상 증상과 폐활량측정법 소견입니다5, 6). 본 원고와 강의를 통 하여 COPD와 천식의 전형적인 증상과 폐활량측정법 소견 을 배워서 실제 진료에 많이 활용하시기 바랍니다.
COPD의 표준진단법
만성폐쇄성폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)을 진단하는 확진적 검사는 없습니다. 하지만, 다음 세 조건을 모두 만족하면 COPD라고 진단할 수 있습니다.
① 전형적 병력
② 흉부 엑스선 상, 폐 실질에 이상 소견 없음
③ 폐활량측정법 ‘폐쇄성’
1. 전형적 병력
1) 주요 증상: 서서히 진행하는 운동호흡곤란(노작성 호흡 곤란, exertional dyspnea)
- 초기에는 가파른 곳을 오를 때나 힘든 일을 할 때만 호 흡곤란이 있다가 점차 호흡곤란 정도가 심해지면 평지를 서둘러 걸을 때도 호흡곤란이 있게 되고 나중에는 다른 사 람과 걸으면 뒤쳐지게 되며 중간중간 쉬면서 걷게 됩니다.
2) 호흡곤란 시작 연령: 40대 후반 이후(보통 50대~60대) - 호흡곤란 시작 연령이 어려서나 아니면 젊어서였다면 천식, 기관지확장증, 결핵성폐실질파괴(tuberculous destroyed lung), 심장병, 기타 질병 등을 먼저 생각해야 합니다.
3) 동반 증상: 객담이 있기도 하고 없기도 함
- 혈담이나 객혈을 동반하면 폐암이나 폐결핵 등 다른
병이 있지는 않은지 확인해야 합니다.
4) 장기간 흡연력이 있음
- 흡연력이 없다면 천식 등 다른 병을 만성폐쇄성폐질환 보다 먼저 생각해야 합니다.
- 여자도 흡연하면 남자처럼 만성폐쇄성폐질환이 발생합 니다.
2. 흉부 엑스선
만성폐쇄성폐질환의 흉부 엑스선 소견은 다음 두 소견 중 하나입니다.
① 정상이거나 아니면
② 폐 부피 증가로 횡격막 위치가 내려가면서 편평해지 거나 폐기종(폐실질 파괴)으로 폐 음영이 검게 됩니다.
3. 폐활량측정법 (spirometry) 1) COPD 진단 기준
상기 소견을 보이는 환자가 폐활량측정법 검사를 시행하 여 ‘폐쇄성’ 소견을 보이면 만성폐쇄성폐질환을 진단할 수 있습니다.
① ‘폐쇄성’ 진단은 FEV1/FVC < 0.7 인 것으로 합니다.
② 폐쇄성의 심한 정도는 FEV1으로 판단합니다.
예를 들면, 폐활량측정법 소견이 FEV1 (forced expiratory volume in one second) 1.2 liter, FVC(forced vital capacity) 2.4 liter 라면 FEV1/FVC 는 0.5이고 이는 0.7보다 작으므로 ‘폐 쇄성’이 있습니다. 폐활량측정법 검사 기계에 따라서는 0.5 라고 제시하지 않고 50%라고 제시하기도 합니다.
참고로 말하면, 만성폐쇄성폐질환을 진단할 때 더 엄밀 하게 말하면 속효성 기관지확장제(예. salbutamol metered dose inhaler 2～4회 흡입) 사용 후 폐활량측정법을 다시 시 행하여 FEV1/FVC < 0.7 임을 확인해야 합니다7, 8).
2) 폐활량측정법상 ‘폐쇄성’ 진단
- 폐활량측정법 검사를 정확하게 시행하는 것이 중요합
－ 권소영: 국내 A형간염의 임상 양상의 변화 －
니다. 폐활량측정법 검사를 정확하게 시행하려면 검사 기 계를 매일 보정하고 점검하며 기사가 열의를 갖고 환자가 최대한 힘껏 호기하도록 독려해야 하며 최소 3회 검사 중 제일 큰 수치(FEV1, FVC)를 선택하는 등 주의와 노력이 필 요합니다.
- FEV1 은 forced expiratory volume in one second (1초간 강제날숨량)의 약어로 폐활량을 측정할 때 초기 1초 동안 힘껏 내 뱉은 공기량을 의미합니다.
- FVC 는 forced vital capacity (강제폐활량)의 약어로 최 대한 들이 마신 공기를 힘껏 최대한 내 뱉은 공기량입니다.
- ‘폐쇄성’ 질환 (예. COPD, 천식)이 있으면 FEV1과 FVC 가 모두 감소하게 되는데 상대적으로 FEV1이 더 감소하여 두 값의 비인 FEV1/FVC가 감소하게 됩니다. 따라서, ‘폐쇄 성’ 질환 진단은 FEV1/FVC 감소로 하게 됩니다.
- FEV1/FVC 감소되었다 아니면 정상이다 판단하는 기준 은 나이가 50대 이후 환자에게는 0.7을 적용하면 됩니다.
(나이가 젊은 경우는 0.8을 적용해야 합니다. 이 기준은 젊 은 천식환자에 적용할 수 있습니다9).)
3) 폐쇄성 심한 정도
- FEV1를 건강한 사람의 정상예측치(= 예측치, 정상치, 참고치, predicted value)와 비교하여 퍼센트로 표시합니다.
정상예측치는 키, 나이, 성별에 따라 달라지게 됩니다. 폐활 량측정법 검사를 하게 되면 자동으로 정상예측치를 계산하 여 결과에 제시합니다.
- 만일 FEV1이 50%라면, 이 환자의 폐기능이 건강한 사 람과 비교하여 50%정도라고 가늠하면 됩니다. 만성폐쇄성 폐질환 환자는 서서히 폐기능이 나빠지기 때문에 FEV1이 50% 근처까지 감소해야 호흡곤란이 발생하여 병원을 찾게 됩니다.
- FEV1 50%보다 작으면 중증 만성폐쇄성폐질환으로 분 류하며 폐렴, 호흡부전 등으로 사망하는 위험이 현저히 커 지게 됩니다.
4) 만성폐쇄성폐질환 심한 정도 분류 - 경증: FEV1 ≥ 80%
- 중등증: 50% ≤ FEV1 < 80%
- 중증: 30% ≤ FEV1 < 50%
- 최중증: FEV1 < 30%
4. COPD 악화의 진단
1) COPD 환자가 나빠지면 생각해야 할 질환
만성폐쇄성폐질환 환자가 그럭저럭 지내다가 객담이 늘 고 호흡곤란이 더 심해지면 ‘COPD악화’ 상태는 아닌지 확 인해야 합니다. ‘COPD 악화’는 COPD 환자가 나빠질 때를 모두 지칭하는 일반적인 용어가 아니고 특정 질병 상태를 지칭하는 특이적인 용어입니다. COPD 환자가 나빠지는 원 인은 ‘COPD 악화’ 외에도 여러 가지가 있어서 폐렴, 기흉, 부정맥, 심근경색, 폐색전증, 기타 등은 아닌지 변별해야 합 니다.
2) COPD 악화 진단
COPD 악화는 COPD 환자가 급성기관지염이 왔을 때를 지칭한다고 이해하면 됩니다. 객담이 늘고 호흡곤란이 증 가하지만 폐렴이 없는 상태입니다. COPD 악화는 이런 병 력과 다른 원인이 아니다는 것을 통해서 진단하는 것이어 서 아직 확진 검사는 없다고 할 수 있습니다.
천식의 표준진단법
1. 천식의 진단
천식 진단 역시 COPD처럼 확진적 검사가 없지만 전형적 인 증상과 폐활량측정법으로 진단할 수 있습니다.
천식의 전형적 증상은 다음 세 가지 호흡기 증상이 있다 없다 하는 것을 반복하는 것입니다.
① 기침
② 호흡곤란(숨 쉬기 힘듦, 가슴 갑갑함)
③ 천명(쌕썍 거림, 피리 소리)
전형적 천식은 상기 증상이 모두 나타나지만 만성적인 기침으로만 나타나는 기침이형천식(cough variant asthma)이 라는 병이 있습니다. 기침이형천식 환자 일부는 전형적인 천식으로 진행하는 것으로 알려져 있습니다.
천식이라는 병은 자연 경과가 좋아졌다 나빠지기를 반복 하는 것이 특징입니다.
천식이 나빠진 상태에서는 폐활량측정법 검사 상 폐쇄성 장애 소견이 나타나게 됩니다. 그리고, 천식을 1～2주 치료 한 후에 폐활량측정법을 다시 시행하면 폐쇄성장애 소견이 좋아지게 되는데 상기 전형적 천식 증상과 천식 치료 후 폐 쇄성장애가 좋아지는 것으로 천식을 확진할 수 있습니다.
COPD 천식 발병 연령
전형적 증상 동반 병력
중년 이후 운동성 호흡곤란
흡연력
소아~노인 기침, 천명, 호흡곤란 재발
비염 Table 1. COPD와 천식을 감별진단하는 임상상의 차이점
PC20 (mg/ml) 해석
> 16 4.0 - 16 1.0 - 4.0
< 1.0
정상 기관지반응성 경계치 기관지과민성
경증 기관지과민성 (검사 양성) 중등증~중증 기관지과민성 (검사 양성) Table 2. 메타콜린 기관지유발검사 해석
따라서, 천식을 진단하는데 폐활량측정법 검사가 아주 중 요합니다. 한편, 처음 천식을 진단하려 할 때는 폐활량측정 법 검사와 함께 흉부 엑스선을 촬영하여 비슷한 증상을 일으 키는 질병과 감별 진단하는 노력을 기울여야 합니다. 감별 진단해야 할 병에는 결핵성폐실질파괴, 기관지확장증, 만성 폐쇄성폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD), 만성 비염, 기타 질환 등이 있습니다.
만성 비염은 천식 없이 단독으로 있는 경우도 있고 아니 면 천식과 함께 동반하기도 합니다. 만성 비염 환자의 약 30%는 천식이 있거나 아니면 나중에 천식이 발생한다고 알 려져 있습니다. 한편 천식 환자는 약 80% 가까이 비염이 동 반된다고 알려져 있어서 천식 환자를 진료할 때 꼭 코 병력 을 묻고 진찰하여 비염 치료도 함께 하는 것이 필요합니다10).
2. 천식 악화의 진단
천식 환자는 감기, 알레르겐 노출, 스트레스, 공해 등에 의 해서 상태가 나빠질 수 있습니다. 잘 지내던 환자가 호흡곤 란 발작이 일어나는 경우를 천식 악화라고 지칭합니다. 보통 천식 악화가 생기면 호흡곤란과 함께 천명음이 생깁니다. 엑 스선을 촬영하면 특별한 폐실질의 병변은 관찰할 수 없고 다 만, 심하게 천식 악화가 오면 과팽창 소견이 보일 수 있습니 다. 폐활량측정법을 시행하면 평소 조절 상태와 비교하여 폐 활량이 나빠진 소견을 관찰할 수 있습니다.
COPD와 천식의 감별진단법
1. COPD와 천식의 감별진단
COPD와 천식을 확진하는 검사법이 없듯이 두 질병을 감 별진단하는 확진적 검사는 없습니다. 하지만, 임상상이 대 개는 차이가 나므로 병력을 잘 물어보면 감별진단하는데 크게 도움이 됩니다(표 1).
2. 기관지확장제반응검사 (기관지확장제가역성검사) 1) 기관지확장제반응검사 방법 및 양성 기준
기관지확장제반응검사는 속효성 기관지확장제(예. salbu-
tamol 200～400 μg 흡입) 사용 후 15분 지나서 폐활량측정 법을 다시 하여 기관지확장제 사용 전후의 폐활량측정치 (FEV1 또는 FVC 중 하나)가 사용 전에 비해 12% 증가하면 양성이라고 합니다. 단, 폐활량이 낮은 환자는 검사 자체의 변이성 때문에 12% 증가하는 경우도 있어서 증가치가 최소 한 200 mL은 되어야 하는 기준도 아울러 만족해야 합니다.
2) COPD와 천식 변별력 낮음
기관지확장제반응검사 양성이 나오면 천식을 진단하는 데 사용하기도 하는데 문제점은 상당수의 COPD 환자도 기 관지확장제반응검사 양성이 나온다는 것입니다. COPD 환 자의 기관지확장제반응검사 양성률은 42%정도로 상당히 크며 이로 인해서 기관지확장제반응검사가 COPD와 천식 을 변별하는 변별력은 낮은 것으로 알려져 있습니다11, 12). 비록 기관지확장제반응검사는 천식과 정상은 잘 변별하여 천식 진단에 여전히 활용할 수 있지만 COPD와 감별진단은 할 수 없다고 이해하면 좋겠습니다.
3. 메타콜린 기관지유발검사
1) 메타콜린 기관지유발검사 방법 및 양성 기준
메타콜린 기관지유발검사는 기관지수축을 유발하는 메 타콜린을 낮은 농도에서부터 점차 올려 가면서 폐활량측정 법을 반복하여 시행합니다. 폐활량측정법 측정치인 FEV1이 메타콜린 사용 전과 비교하여 20% 감소하게 하는 메타콜 린 농도를 PC20 (provocative concentration 20)라 하며 이 값 에 따라 결과를 해석하게 됩니다(표 2)13).
－ 권소영: 국내 A형간염의 임상 양상의 변화 －
2) COPD와 천식 변별력 낮음
메타콜린 기관지유발검사가 양성이면 천식을 진단하는 데 사용하기도 하는데 문제점은 상당수의 COPD 환자도 메 타콜린 기관지유발검사 양성이 나온다는 것입니다. COPD 환자의 메타콜린 기관지유발검사 양성률은 24～47%정도로 상당히 크며 이로 인해서 기관지확장제반응검사가 COPD 와 천식을 변별하는 변별력은 낮은 것으로 알려져 있습니
다14, 15). 비록 메타콜린 기관지유발검사는 천식과 정상은 잘
변별하여 천식 진단에 여전히 활용할 수 있지만 COPD와 감별진단은 할 수 없다고 이해하면 좋겠습니다.
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COPD와 천식 표준치료
고려대학교 의과대학 내과학교실
심 재 정
서 론
COPD와 천식의 표준치료는 각국 또는 각 지역별로 치료 의 지침 및 학술적 등의 목적으로 각각의 guideline을 따르 고 있다. 본 원고는 대한결핵 및 호흡기학회에서 2005년도 에 발행한 COPD와 천식에 대한 진료지침을 기준으로 안정 상태에서의 표준치료를 고찰하였다. 또한 COPD는 2006년 GOLD guideline과 최근에 연구된 전향적이고 이중 맹검, 장 기간 연구가 된 TORCH, UPLIFT 등의 결과를 추가하였으 며, 천식은 2007년 GINA guideline을 추가하였다.
본 론
1. COPD와 천식의 치료 목표
COPD와 천식 모두 만성 기도 질환으로, 두 질환은 병태 생리뿐 만 아니라, 치료에서도 유사성과 차이점을 가지고 있으며, 치료의 목표에서도 유사점과 차이점이 있다. COPD 는 질병의 진행 억제증상완화, 운동능력 향상, 건강상태 호 전, 합병증의 예방과 치료, 사망률의 감소, 치료와 관련된 부작용의 예방 또는 최소화에 목표를 두고 있다. 반면에 천 식은 COPD의 치료 목표와 유사하나, 일상적인 생활이나 활동에 지장이 없어야 하고 폐기능이 악화 또는 진행되는 것을 개선하는 것뿐만 아니라, 정상적인 상태로 개선하는 것에 염두를 두고 있다.
2. COPD의 표준 치료
COPD의 치료는 경과 감시와 평가의 진행, 위험인자의 제거와 안정상태에서의 치료 및 급성악화 시 치료로 크게 네 분야로 나눌 수 있다.
1) COPD의 경과 감시와 평가의 진행
COPD가 진행하면서 증상의 악화와 의료기관의 방문횟 수도 증가한다. COPD의 경과 감시와 평가의 진행을 위해 흡연을 포함한 위험인자의 노출, 질환의 진전과 합병증의
발생, 약물 치료와 내과적 치료, 악화의 병력뿐만 아니라, COPD와 동반된 질환 등을 확인하여야 한다. COPD는 대부 분 진행하며 적절한 치료에도 불구 하고 폐기능이 악화된 다. 증상이나 객관적인 기류제한의 측정은 합병증의 발생 을 확인하거나 적절한 치료의 변경을 위해 반드시 필요하 다.
① 약물 치료와 다른 내과적 치료의 감시
COPD가 진행할 때 적절한 치료의 조정을 위해서는 환자 가 매번 방문 할 때 마다 약제의 종류, 용량, 사용 방법 등 을 확인하여야 하며, 현재 약에 대한 효율성 및 부작용을 확인 하여야 한다.
② 악화병력의 감시
COPD에서 악화는 사망률과 깊은 연관이 있으며, 폐기능 의 악화 및 삶의 질을 떨어뜨리는 중요한 인자이다. 따라서, 악화의 빈도, 중증도 악화의 원인에 대하여 평가 및 예방하 여야한다.
③ 동반질환에 대한 감시
COPD와 동반되는 질환으로 폐암, 심부전 및 심혈관 질 환, 골다공증을 포함한 대사 장애, 근골격근의 위축 및 우 울증을 포함한 정신과적 장애 등이 자주 동반되므로 이를 위한 적적한 검사를 시행하여야 한다.
2) 위험인자의 제거와 안정상태에서의 치료
COPD의 치료는 흡연을 포함한 위험인자의 제거가 기본 적으로 이루어져야 한다. 금연 빠를수록 폐기능의 감소를 막을 뿐만 아니라 사망률 및 병의 진행을 늦추는 확실한 방 법이다. 질환의 심각도에 따라 단계적으로 치료를 증가시 키는 형태로 특정 지어진다. 천식의 치료와는 달리 COPD 는 지속적으로 진행되는 질환으로 COPD의 치료는 단계를 낮추는 치료는 추천되지 않는다. 치료는 질환의 정도에 대 한 개인별 평가와 각종 치료에 대한 반응에 기초를 둔다.
－ 심재정: COPD와 천식 표준치료 －
필요 시 속효성 기관지확장제 추가
만성호흡부전 시엔 장기산소요법 추가 외과적 치료 고려 반복악화 시
흡입 부신피질호르몬제 추가 한 가지 이상의 지속성 기관지확장제 정규치료 추가
호흡재활 추가
위험인자 회피: 인플루엔자 백신
FEV1/FVC<70%
FEV1<30% 혹은 FEV1<50%이면서 만성호흡부전 동반 FEV1/FVC<70%
30%≤ FEV1<50%
FEV1/FVC<70%
50%≤ FEV1<80%
FEV1/FVC<70%
FEV1≥80%
특징
고도중증 중증
중등증 경증
제4기 제3기
제2기 제1기
중증도
Table 1. COPD 중증도에 따른 단계별 치료
COPD의 중증도를 판단함에 있어서는 증상의 정도, 기류제 한의 정도, 악화의 횟수, 호흡부전의 유무 및 동반된 질환 의 평가 등에 염두를 둔다.
안정된 COPD 중증도의 분류는 개인별 질환 정도의 평가 와 이에 대한 반응을 치료계획에 반영하여야 한다(표 1.).
COPD의 약물 치료에 있어 최근에 발표된 대표적인 연구 로는 TORCH와 UPLIFT 연구 결과가 있다. TORCH는 다기 관, 다국가, 이중맹검 임상으로, 총 6,100명의 COPD환자들 을 4개 치료군으로 분류하고, 각각 세레타이드(살메테롤/플 루티카손 50/500µg), 세레벤트(살메테롤50µg), 프릭소타이드(플루티카손 500µg) 또는 위약을 3년 동 안 복용하게 하였다. 세레타이드 치료군은 위약군에 비해 COPD 증상이 악화된 환자비율을 25% 정도까지 감소시켰 고, 삶의 질이 개선된 것으로 나타났다. 부작용는 이전 임 상결과와 동일하게 나타났다. 악화된 환자 비율은 감소했 다. 또한 2008년 10월에 발표한 UPLIFT는 COPD에 대한 전 세계 37개국의 5993명의 환자를 대상으로 진행됐다. 스피 리바 18µg을 1일 1회 투여하는 군과 위약 투여군으로 나뉘 어 진행됐다. 임상시험 기간 동안 모든 환자에서 흡입형 항 콜린제를 제외한 일반적으로 처방 받는 모든 호흡기 약물 의 사용이 허용됐다. 스피리바는 건강과 관련한 삶의 질을 통계학적으로 유의하게 개선시켰다. 4년 동안의 시험기간 동안 스피리바 환자군은 연구 개시 시점과 비교해 삶의 질 이 일관되게 개선된 것으로 확인됐다. 또 스피리바군에서
약물을 투여 받은 기간(on-treatment) 동안의 사망 위험이 통 계학적으로 유의하게 감소됐다. 연구약물 투약을 초기에 중 단한 환자의 사망도 분석에 포함시켰음에도 불구하고 생존 률에 대한 효과는 4년의 임상 시험 기간 동안 지속됐다. 치 료가 종료된 후 30일 후의 사망 위험을 평가한 결과 사망 위험은 통계학적으로 유의하지는 않지만 11% 감소한 것으 로 확인됐다. 스피리바는 호흡기 관련 이환율(p<0.05) 및 심 장 관련 이환율(p<0.05)을 감소시켰으며 이를 통해 스피리 바의 우수한 안전성이 다시금 확인됐다는 것이 중요하다.
COPD의 치료는 천식과 달리 약물치료 이외에도 비약물 치료인 호흡재활 치료, 산소 치료, 수술 요법 등이 강구해 야 한다.
3. 천식의 표준치료
천식의 치료목표는 환자가 천식 조절 상태에 도달하고 이를 잘 유지하는 것이다. 천식 치료 약제는 질병조절제 (controller)와 증상완화제(reliever)로 분류할 수 있다. 질병조 절제는 주로 항염증효과를 통하여 천식 증상이 조절되도록 장기간 매일 사용하는 약제이다. 조절제에는 흡입 또는 경 구 스테로이드, 류코트리엔 조절제, 흡입 스테로이드와 지 속성 흡입 베타2 항진제 복합제, 서방형 테오필린, 크로몰 린제, 항IgE 항체, 그리고 기타 전신적 스테로이드 감량치 료(steroid-sparing therapy)를 위한 약제 등이 있다. 이들 중 흡입 스테로이드는 현재 사용하는 조절제 중에서 가장 효 과적이다. 증상완화제는 신속히 기도 수축을 회복시켜 증
간헐성 주간증상 <1회/주,
단기간의 악화, 야간증상 ≤ 2회/월
FEV1 혹은 PEF(% 정상예측치) ≥80%
PEF 혹은 FEV1 변동률 <20%
경증 지속성 주간증상 >1회/주, <1회/일, 악화시 활동과 수면 장애 야간증상 >2회/월
FEV1 혹은 FEF ≥80%
PEF 혹은 FEV1 변동률 <20-30%
중등증 지속성 매일 천식증상,
악화시 활동과 수면 장애 야간증상 >1회/주
속효성 베타2 항진제 매일 사용 FEV1 혹은 FEF 60-80%
PEF 혹은 FEV1 변동률 >30%
중증 지속성 매일 천식증상,
잦은 악화
잦은 야간천식 증상 신체활동 장애
FEV1 혹은 FEF ≤60%
PEF 혹은 FEV1 변동률 >30%
Table 2. 치료 전 임상 양상에 의한 천식 중증도 분류
상을 개선시키는 약제로 필요할 때만 사용한다. 증상완화 제에는 속효성 흡입 베타2 항진제(rapid-acting inhaled β2
-agonist), 항콜린제, 속효성 테오필린, 속효성 경구 베타2 항 진제 등이 속한다.
천식의 조절은 천식의 분류를 이해하고 조절에 대한 방 법을 이해하여야 한다.
1) 천식의 분류
천식을 증상의 정도, 기류 제한, 폐기능의 변동률에 따라 간헐성, 경증 지속성, 중등증 지속성, 중증 지속성 네 가지 로 분류하였다(표 2). 환자의 초기 평가에서 치료 방법을 결 정하는데 천식의 중증도에 따른 분류는 유용하다. 그러나 천식의 중증도가 기저질환의 중증도와 치료에 대한 반응성 두 가지를 포함한다는 것을 깨닫는 것이 중요하다.
즉 심한 증상과 기도폐쇄를 가진 경우 초기에는 중증 지 속성으로 분류될 수 있으나, 이후 치료에 잘 반응하는 경우 에는 중등증 지속성으로 다시 분류될 수 있다. 중증도는 변 하지 않는 고유한 특징이 아니며, 몇 달 또는 몇 년 사이에 변할 수 있다. 이 때문에 표 2에 제시된 중증도 분류는 향 후 치료를 결정하기 위한 기준으로 추천되지 않는다. 중증 도 분류는 단지 흡입 스테로이드 치료를 받고 있지 않은 환 자들의 특징을 구분하거나, 천식 연구에 적합한 환자를 선 택할 때 유용하다. 중증도 분류의 한계는 환자에게 어떠한 치료가 요구되며 환자가 그 치료에 반응할지 예측하는데 가치가 부족하다는 것이다. 이러한 목적을 위해서는 천식 조절의 주기적 평가가 더욱 타당하고 유용하다.
2) 천식 조절
일반적으로 조절이라는 용어는 질환의 예방 또는 치료를 말한다. 그러나 천식에서 현재로는 이 둘 모두 현실적이 아 니며, 임상증상의 조절을 의미한다. 이상적으로는 임상증상 뿐 아니라 염증에 대한 지표와 질환의 병태생리적 양상의 조절도 의미한다. 질병조절제 치료로 염증을 줄이면 임상 적 조절을 얻을 수 있으나, 기도 조직검사와 객담 호산구와 호기 산화질소 등의 측정은 비싸고 현실적으로 실행이 어 렵다. 따라서 폐기능을 포함한 천식의 임상 양상의 조절을 치료 목표로 할 것을 권장한다. 표 3은 조절되거나 부분적 으로 조절된(부분 조절됨), 조절되지 않은 천식(조절 안됨) 의 특징을 제시한다. 치료를 통해 대부분 천식의 완전한 조 절에 이르게 된다. 천식의 치료 목표는 천식 조절 상태에 도달하고 장기간 유지하는 것이며 이 과정에 치료의 안전 성과 부작용의 가능성, 비용을 고려하여야 한다.
3) 천식 조절 상태 달성 치료
환자의 현재 천식 조절 상태와 현재 치료 내용에 따라 약제를 선택한다. 예를 들면, 천식이 현재 치료로 조절되지 않으면 천식 조절 상태를 달성할 때까지 치료 단계를 올려 야 한다. 만일, 천식이 조절된 상태로 최소한 3개월 동안 유 지되면 치료 단계를 내려볼 수 있는데 천식 조절 상태를 유 지하면서 가장 낮은 치료 단계 및 용량을 정하기 위함이다.
만일 천식이 완전히 조절된 상태가 아니라 일부분만 조절 된 경우(그림 4.3-1의 부분 조절됨)라면 치료 단계를 올려야 할지 고려해야 한다. 이 때 다른 치료 약제가 있는지 그리 고 안전성과 비용은 어느 정도인지 고려해야 한다. 이와 같 은 원리에 입각하여 천식 조절 상태를 달성하기 위한 치료
－ 심재정: COPD와 천식 표준치료 －
조절 상태
특징
조절됨 (아래 내용 모두 만족)
부분 조절됨
(아래 내용 중 하나라도 있음) 조절 안됨
주간 증상 없음 ~ 2회/주 3회/주 이상
일주일 사이에 부분조절 내용 중 셋 이상 있음
활동 제한 없음 있음
야간 증상/수면 방해 없음 있음
증상완화제 사용 없음 ~ 2회/주 3회/주 이상
폐기능 (PEF 또는 FEV1)‡ 정상 < 80% 예측치 또는
개인최고치
악화 없음 1회/년 이상* 1회/주†
*천식이 악화되면 현재 유지치료 내용이 적절한지 바로 검토해야 한다
†천식이 악화된 경우 그 주는 천식 조절이 안 된 주로 정의한다.
‡폐기능검사는 5세 이하 소아에서는 믿을 만하지 못한 검사이다.
Table 3. 천식 조절
Table. 4. 천식 조절 상태에 따른 치료 방법 (6세 이상의 소아 와 청소년 그리고 성인에 대한 천식 치료)
를 그림 4.3-2에 도식적으로 제시하였다. 하지만, 실제 진료 하는데 사용하는 약제의 범위는 비용이나 기타 이유로 약 제를 구할 수 있는 지와 그 약제를 환자가 받아들이고 선호 하는지에 따라 다를 수 있다.
① 조절 달성 치료 단계
천식 환자가 사용하는 대부분의 약제는 다른 만성질환에 사용하는 약제와 비교하면 부작용 대비 효능이 아주 좋다.
각 치료 단계마다 다른 치료 약제를 선택할 수 있는 옵션을 두고 있는데 약제들의 효능은 동일하지 않지만 천식 조절 을 위한 대체 약물로 사용할 수 있다. 1단계에서 5단계로 올라갈 수록 치료 효능이 더 큰 약제를 선택하게 된다. 5단 계에 제시한 약제 중 약제를 구할 수 있는 지와 부작용도 약제를 선택하는데 고려해야 한다.
지속적으로 천식 증상이 있는 환자에게 처음 천식 치료 약제를 사용하는 경우, 일반적으로 2~3단계 치료를 시작해 볼 수 있다.
다섯 치료 단계 모두에서 증상완화제 (속효성 기관지확 장제)를 환자의 증상을 신속히 개선하기 위해서 사용해야 한다. 그러나, 증상완화제를 규칙적으로 사용한다는 것은 천식이 조절되지 않는다는 뜻이므로 질병조절제(조절제)를 증가시켜야 한다. 그래서, 증상완화제를 사용할 필요성을 줄이거나 없애는 것이 천식 치료의 목표이고 이를 통해서 치료 성공을 가늠할 수 있다. 치료 2단계부터 5단계까지 사 용할 수 있는 여러 가지의 조절제가 있다.
천식이 잘 조절되면 천식 조절 상태를 유지하면서 비용 을 최소로 하고 안전성을 최대로 하는 가장 낮은 치료 단계 및 용량을 정하기 위해서 지속적인 모니터가 필수적이다.
한편, 천식은 경과가 다양한 질병이므로 주기적으로 모니 터하여 증상이 나빠지거나 악화가 생기는 등 천식 조절이 잘 되지 않으면 치료 단계를 조정해야 한다.
결 론
COPD와 천식은 우리나라를 포함한 세계적으로 유병률 이 증가되는 추세이다. COPD와 천식의 조기진단 및 적절 한 치료로 환자의 삶의 개선과 병의 진행을 막고 폐기능을 개선함과 동시에 합병증 및 사망률을 감소시켜야 할 것으 로 사료된다.
REFERENCES
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2) Peter M.A. Calverley, M.D., Julie A. Anderson, M.A., Bartolome Celli, M.D., Gary T. Ferguson, M.D., Christine Jenkins, M.D., Paul W. Jones, M.D., Julie C. Yates, B.S., Jørgen Vestbo, M.D., for the TORCH investigators. Salmeterol and Fluticasone Propionate and Survival in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med. 2007 Feb 22;356(8):775-89
3) Tashkin DP, Celli B, Senn S, Burkhart D, Kesten S, Menjoge S, Decramer M; UPLIFT Study Investigators. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1543-54.
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