Vol. 8, No. 2, June, 2001
류마티스 관절염 환자의 자율 신경 장애
영남대학교 의과대학 내과학교실
홍영훈・이은영・이충기
─A b s t r a c t─
Autonomic Nervous Dysfunction in Patients with Rheumatoid Arthritis
Young Hoon Hong, M.D., Eun Young Lee, M.D., Choong Ki Lee, M.D.
Department of Internal Medicine College of Medicine, Yeungnam University, Daegu, Korea
O b j e c t i v e : To investigate the frequency of autonomic nervous dysfunction and assess the factors associated with autonomic nervous dysfunction in patients with rheumatoid arthritis (RA).
M e t h o d s : Three battery of cardiovascular autonomic nervous function tests (CAN test); heart rate response to Valsalva maneuver, deep breathing and standing up, were performed in 68 patients who met the 1987 American Rheumatism Association revised criteria for RA and 58 healthy controls. Auto- nomic nervous dysfunction was defined as 2 of 3 CAN tests were abnormal.
Clinical and radiographic variables such as age, sex, disease duration, erythro- cyte sedimentaton rate (ESR) and bone destruction, were analyzed in patients with or without autonomic nervous dysfunction.
R e s u l t s : In patients with RA, the frequency of autonomic nervous dysfunc- tion was higher than healthy controls (50.8% in RA vs 15.5% in healthy con- trols, p<0.05). Age, sex, disease duration, ESR and bone destruction were not associated with autonomic nervous dysfunction in patients with RA
C o n c l u s i o n s : This results suggest that autonomic nervous dysfunction may
＜접수일 : 2001년 3월 24일, 심사통과일 : 2001년 6월 20일＞
※통신저자 : 이 충 기
대구광역시 남구 대명동 317-1 영남대학교 의과대학 내과학교실
Tel : 053) 620-3841, Fax : 053) 654-8386, E-mail : cklee@medical.yeungnam.ac.kr
서 론
류마티스 관절염은 관절 증상 및 관절 외 합병증 을 동반하는 만성 진행성 염증성 질환이다. 류마티 스 관절염에서 신경계 침범은 비교적 흔한 관절 외 합병증으로 경추척수병증(cervical myopathy), 원 위부 감각 운동 신경병증(distal sensorimotor neuropathy), 다발성 단신경염( m o n o n e u r i t i s multiplex), 및 말초신경 압박 증후군( p e r i p h e r a l nerve entrapment syndrome) 등의 말초 신경 장애(peripheral neuropathy)가 주된 형태이며 이 에 대해서는 이미 잘 알려져 있으나1 - 4 ), 자율신경 장 애(autonomic nervous dysfunction)에 대한 연 구는 적다5 - 8 ).
당뇨병에서 자율신경 장애는 매우 흔하며9 , 1 0 ) 동반 되는 관상동맥 질환 유무와 관계없이 심근경색이나 돌연 심장사 등의 위험성을 증가시키는 것으로 보고
되었으나1 1 - 1 3 )
, 류마티스 관절염에서 자율신경 장애 빈도와 이에 영향을 미치는 인자에 대한 보고는 연 구자에 따라 다양하다5 , 7 , 1 4 ). 류마티스 관절염에서 말 초신경 장애는 신경벽 혈관(vasa nervorum)의 혈 관염으로 인한 신경의 허혈과 연관된 것으로 알려져
있으나1 4 , 1 6 ), 자율신경 장애의 발생 기전에 대해서는
정확히 알려져 있지 않다.
자율신경은 발한 검사5 , 6 ), 특정 호르몬( p a n c r e a t- ic peptide) 측정1 7 ) 등의 방법으로 평가할 수 있으 며, 심혈관계 자율신경검사(cardiovascular auto- nomic nervous function test, 이하 CAN test 라 약함)1 8 , 1 9 )는 당뇨병에서 널리 사용되고 검사 방법
으로2 0 )다른 질환을 가진 환자에게도 적용될 수 있다
고 생각된다.
본 연구는 심혈관계 자율신경검사 중 재현성이 높 고, 자율신경 장애시 먼저 침범되는 부교감신경의 장애 여부를 확인함으로써, 류마티스 관절염에서 자 율신경 장애의 빈도를 조사하고 류마티스 관절염의
활동성 지표로 이용되는 적혈구 침강속도( E S R )와 방사선 검사상 관절 파괴 소견 등이 자율신경 기능 장애가 있는 환자와 없는 환자에서 어떤 차이가 있 는지 알아보고자 하였다.
대상 및 방법
영남대학교 의과대학 부속병원 류마티스 내과에서 치료중인 1 9 8 7년 미국 류마티스학회가 정한 류마티 스관절염의 진단기준을 만족하는 류마티스 관절염 환자 및 건강검진 센터를 방문한 건강인을 대상으로 자율신경 기능과 연관이 있는 당뇨병, 심부전, 악성 질환, 알콜성 thiamine 결핍증, 다발성 신경염 등 의 병력이 없고 자율신경 기능에 영향을 미치는 항 결핵제, 금 제재, 베타 수용체 차단제, 칼슘 통로 억 제제, 이뇨제, phenytoin 등을 복용하지 않은 6 3명 (남자 1 4명, 여자 4 9명)의 류마티스 관절염 환자와 5 8명(남자 1 2명, 여자 4 6명)의 건강 대조군을 대상 으로 하였다.
심혈관계 자율신경 검사(CAN test)는 발살바 조 작, 심호흡 및 체위변동에 따른 심박동수 변화를 Valsalva ratio, expiratory/inspiratory ratio (E/I ratio) 및 30:15 ratio로 평가하였다.
Valsalva ratio는 편안하게 누운 상태에서 코를 막고 혈압계를 이용하여 m o u t h p i e c e를 통해 1 5초 간 4 0 m m H g의 압력으로 부는 동안 심전도를 기록 하여 발살바 조작 동안 최소 R-R 간격에 대한 발살 바 조작 후 최대 R - R간격의 비로 표시하였고, E/I r a t i o는 편안하게 누운 상태에서 분당 6회의 심호흡 을 하는 1분 동안 심전도를 기록하여 흡기시의 최대 심박수와 호기시의 최소 심박수의 차이를 표시하였 고, 30:15 ratio는 앙와위에서 직립위로 체위를 변 화시킨 후 심전도를 기록하여 1 5번째 심박동의 R - R 간격에 대한 3 0번째 심박동의 R-R 간격의 비로 표시하였다. Valsalva ratio는 1.10 이하, E/I r a t i o는 1 0회 이하, 30:15 ratio는 1.00 이하일 때 be a significant feature in patients with RA.
Key Words : Rheumatoid arthritis. Autonomic nervous dysfunction. Cardiovas- cular Autonomic Nervous function test
를 비정상으로 정의하고, 위 3가지 검사 중 적어도 2가지 검사가 비정상인 경우를 자율신경장애로 정의 하였다.
류마티스 관절염 환자는 성별, 연령, 이환기간을 조사하고, 적혈구 침강속도를 측정하고 손 및 손목 관절과 증상이 있는 관절을 방사선학적으로 검사하 여 관절 파괴 유무를 확인하였다. 적혈구 침강속도 는 W i n t r o b e법을 이용하였고, 30mm/h 이상일 때 증가된 것으로 정의하였다. 변수에 따라 S t u d e n t `’s t - t e s t와 χ2- t e s t를 이용하여 분석하였다.
결 과
류마티스 관절염 환자군은 총 6 3명(여자 4 9명, 남 자 1 4명), 평균 연령은 5 1 . 1±1 3 . 1세로 평균 유병기 간은 7 . 0±6 . 5년이었으며, 대조군은 모두 5 8명(여자 4 6명, 남자 1 2명), 평균 연령 5 3 . 5±1 3 . 3세로 환자 군과 연령과 성비 분포가 비슷하였다(표 1). 환자군 에서 질병의 활동성 지표인 혈액침강속도가
30mm/h 이상인 경우와 미만인 경우가 각각 2 4명 ( 3 8 . 1 % )과 3 9명( 6 1 . 9 % )이었고 방사선 사진에서 관 절의 파괴 소견을 보인 경우가 3 4명( 5 4 . 0 % )이었다.
Valsalva ratio는 환자군 1 . 1±0.1, 대조군 1 . 2
±0.1, E/I ratio는 환자군 8 . 8±7 . 1회/분, 대조군 에서 1 2 . 2±7 . 7회/분으로 류마티스 관절염 환자군에 서 유의하게 감소되어 있었으나(p<0.05), 30:15 r a t i o는 환자군 1 . 0±0.1, 대조군 1 . 1±0 . 2로 양 군 간에 유의한 차이는 없었다( p > 0 . 0 5 ) (표 2 ) .
자율신경 장애 빈도는 류마티스 관절염에서 유의 하게 높았고(환자군 3 2예, 51%: 대조군 9예, 16%, p<0.05), 발살바 검사 및 심호흡검사상 이상소견을 나타낸 빈도는 류마티스 관절염에서 유의하게 높았 으나(발살바 검사: 환자군 3 5예, 56%, 대조군 1 5 예, 26%, p<0.05; 심호흡 검사: 환자군 4 2예, 45%, p<0.05), 체위변동 검사에서 양군간 이상소견 을 나타낸 빈도의 차이가 없었다(환자군: 15예, 24%, 대조군 : 6예, 10%, p>0.05)(표 3 ) .
적혈구 침강속도가 증가된 환자 및 관절파괴가 있 Table 1. Comparison of features in patients with
RA and controls*
RA patients C o n t r o l s ( n = 6 3 ) ( n = 5 8 ) A g e ( y e a r s ) 5 1 . 1±1 3 . 1 5 3 . 5±1 3 . 3 F e m a l e / M a l e ( n / n ) 4 9 / 1 4 4 6 / 1 2 Duration of RA(years) 7 . 0±6 . 5 -
*Values are the mean±S D .
Table 2. Result of CAN test in patients with RA and healthy controls
R A C o n t r o l s p * * * ( n = 6 3 ) ( n = 5 8 )
valsalva ratio 1 . 1±0 . 1 1 . 2±0 . 1 < 0 . 0 5 DB (E/I ratio)* 8 . 8±7 . 1 1 2 . 2±7 . 7 < 0 . 0 5 PC (30:15 ratio)** 1 . 0±0 . 1 1 . 1±0 . 2 N S * * * *
*DB (E/I ratio); deep breathing test (espiratory/
inspiratory ratio)
**PC (30:15 ratio); postural change
***by Student’s t-test
****NS; not significant Table 3. The frequency of autonomic nervous
dysfunction in patients with RA and healthy controls
RA patients C o n t r o l s ( n = 6 3 ) ( n = 5 8 ) p * * * Valsalva ratio 3 5 1 5 < 0 . 0 5 DB (E/I ratio)* 4 2 2 6 < 0 . 0 5 PC (30:15 ratio)** 1 5 6 N S * * * * Autonomic nervous
d y s f u n c t i o n 3 2 9 < 0 . 0 5
*DB (E/I ratio); deep breathing test (expiratory/
inspiratory ratio)
**PC (30:15 ratio); postural change, ***by 2-test
****NS; not significant
Table 4. Comparison of clinical and radiographic variables in 63 patients with RA with or without autonomic nervous dysfunction
Autonomic nervous dysfunction yes (n=32) no (n=31) p E S R≥3 0 m m / h * 9 1 4 N S * * Bone destruction 20 1 3 N S * * Disease duration (yrs) 8 . 4±7 . 2 5 . 6±5 . 4 N S * * *
*by Wintrobe method, **by χ2- t e s t
***by Student’s t-test
는 환자는 자율신경 장애가 있는 3 2예 중 9예( 2 8 % ) 및 2 0예(63%), 자율신경장애가 없는 3 1예 중 1 4예 (45%), 13예( 4 2 % )로 양군간에 유의한 차이가 없었 다. 이환기간은 자율신경 장애가 있는 환자 8 . 4±
7 . 2년, 없는 환자 5 . 6±5 . 4년으로 양군간 유의한 차 이는 없었다(표 4 ) .
고 찰
신경계 침범은 류마티스 관절염의 비교적 흔한 관 절외 합병증으로서 특히 말초신경병증에 대해서는 이미 잘 알려져 있으나1 - 4 ), 자율신경 장애에 대한 연 구는 적다.
류마티스 관절염에서 자율신경 장애에 대한 초기 의 연구들은 니코틴을 피내 주사하거나 뜨거운 음료 를 마시게 한 후 발한 정도를 측정하거나 아세틸콜 린 피하 주사 후 기모 현상을 관찰하여 자율신경 장 애를 판단하였고, 이러한 연구 결과에서 말초 신경 장애 및 적혈구 침강속도는 자율신경 기능장애와 연 관이 있을 것이라고 제시되었다5 , 6 ). 그러나 발한 검 사나 기모 현상관찰 등은 측정이 어렵고 재현성이 낮은 단점이 있다. Edmonds 등7 )은 2 7명의 류마티 스 관절염 환자와 대조군을 대상으로 심혈관계 자율 신경 검사를 시행하고 자율신경 장애는 환자의 연령 및 유병 기간과는 연관이 없고, 적혈구 침강속도 및 말초신경장애와 연관이 있음을 보고하였다. Leden 등8 )은 류마티스 관절염이 심할수록 비정상의 심혈관 계 자율신경 검사소견의 빈도가 높으며, 미주신경병 증, 지속적인 스테로이드 투여, 전신적 혈관 병변 및 미세한 신증을 원인으로 제시 하였다. 또한 관절 손 상정도가 관절염의 유병기간보다 자율신경 및 말초 신경장애 발생에 중요함을 보고하였다. 그러나, 최 근의 연구에서 자율신경 장애는 말초 신경장애 및 적혈구 침강속도와 연관이 없으며1 4 ), 류마티스 관절 염 초기에 이미 무증상의 자율신경 장애가 있다는 보고도 있다2 1 ).
류마티스 질환에서 신경장애는 신경벽 혈관의 혈 관염, 이차적인 아밀로이드의 침착, 신경조직에 대 한 자가항체에 의한 면역 반응 등이 관계할 것으로 추측되며, Mauel 등2 4 )은 류마티스 관절염 및 루푸 스 환자들이 정상대조군 보다 심혈관계 자율신경 검 사에서 유의하게 높은 빈도의 이상소견을 보이며,
자율신경 조직에 대한 항체를 가진 환자군에서 비정 상의 검사소견을 보여 자율신경조직에 대한 항체가 연관됨을 보고하였다.
본 연구에서 자율신경 장애의 빈도는 류마티스 관 절염 환자에서 대조군보다 유의하게 높았으며 (50.8% vs 15.5%) 이는 다른연구 결과와 유사하
였다8 , 1 4 ). Toussirot 등1 4 )은 류마티스 관절염에서 자
율신경장애는 약 6 0 %에서 존재하며, 유병기간, 적 혈구 침강속도, 류마티스 인자 및 관절의 손상유무 와 연관이 없음을 보고 하였으며 이는 적혈구 침강 속도 및 관절파괴 유무가 자율신경 장애와 연관이 없는 저자들의 결과와 유사하였다. 류마티스 관절염 의 유병기간은 자율신경 장애가 있는 환자에서 더 긴 경향을 보였으나 유의한 차이는 없었는데( 8 . 4±
7 . 2년 vs 5.6±5 . 4년), 류마티스 관절염 초기에 이 미 자율신경 장애가 존재한다는 보고도2 1 ) 있어 질병 의 유병기간이 자율신경 장애에 큰 영향을 끼치지 않는 것으로 보인다.
교감신경은 염증반응에 관계하며 β2-수용체를 억제 할 경우 염증반응이 저하되고 관절파괴가 감소된다 는 동물실험 보고도 있으나2 5 ), 저자들이 시행한 검사 는 주로 부교감신경을 반영하므로(E/I ratio는 부교 감 신경의 영향을 받고 Valsalva ratio와 3 0 : 1 5 r a t i o는 부교감 신경의 영향을 주로 받으나 교감 신 경도 일부 작용함) 비교하기는 어려울 것 같다8 , 1 4 , 2 6 )
. 본 연구를 통하여 류마티스 관절염 환자에서 자율 신경 장애가 흔하며 적혈구 침강속도, 유병기간, 관 절파괴 유무, 연령 및 성별이 자율신경 장애의 예측 지표가 될 수 없음을 알 수 있었다. 당뇨병에서 자율 신경 장애가 심근경색이나 돌연 심장사 등의 심혈관 계 합병증을 일으킬 위험성이 높다고 알려져 있으나 류마티스 관절염에서 자율신경 장애의 임상적 의의 는 밝혀지지 않았으며, 본 연구가 후향적 조사였으 므로 이러한 점을 조사하진 못하였다. 심혈관계 자 율신경 검사는 비관혈적이며 비교적 쉬운 방법이므 로 실제로 류마티스 관절염 환자를 진료할 때 이를 시행하여 자율신경계 침범 유무를 파악하는데 관심 을 기울여야 할 것으로 생각되며, 류마티스 관절염 에서 자율신경 장애가 가지는 임상적 의의에 대해서 는 전향적인 연구가 필요할 것으로 사료된다.
결 론
류마티스 관절염에서의 신경계 침범은 비교적 흔 한 관절외 합병증으로 말초신경 장애에 대한 연구는 많으나, 자율신경 장애에 대한 연구는 적다. 본 연구 는 류마티스 관절염 환자 및 건강 대조군에서 심혈 관계 자율신경 검사로 자율신경 장애의 빈도를 조사 하고 이에 연관된 인자를 알아보고자 하였다.
자율신경 장애 빈도는 류마티스 관절염에서( 6 3명 중 3 2명, 51%) 대조군보다( 5 8명 중 9명, 16%) 유 의하게 높았으며, 성별, 연령, 이환기간, 적혈구 침 강속도 및 관절파괴 유무는 자율신경 장애의 발생과 연관이 없었다.
이상의 결과로 자율신경 장애는 류마티스 관절염 의 주요한 임상 양상임을 알 수 있었고, 향후 다른 여러 인자들과의 임상적 영향에 대한 전향적 연구가 필요할 것으로 사료된다.
R E F E R E N C E S
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