임상시험실시기관에서 IRB의 책임과 역할
김 옥 주
서울대학교 의과대학 의사학교실 서울의대/서울대병원 IRB 총무간사
의학 연구와 IRB-연구자의 의무
인체를 대상으로 하는 연구의 연구자 준수
연구계획을 연구 이전에 IRB에 제출하여 사전 심의 – 승인 이후 연구 수행
피험자로부터 동의를 받고 연구수행
IRB에서 승인한 계획서와 다르게 연구를 수행할 경 우 사전에 연구 변경 계획서를 내고 연구 수행
IRB가 정한 주기대로 중간 보고를 하여 지속 심의를 받음 (IRB 승인 유효기간은 1년을 넘을 수 없음)
연구 종료를 보고 후 승인
IRB의 역할
헬싱키 선언 13조
인체를 대상으로 하는 연구(human subject study)는 윤 리위원회의 사전 승인을 받고 수행
진행중인 연구(ongoing study)에 대한 윤리적 감독 (피 험자의 안전)
연구대상자(피험자)로부터 동의 취득에 관한 심의 기타 윤리적 문제에 관한 심의
피험자를 보호하지만 연구자, 기관도 보호함.
헬싱키 선언에 따르지 않은 연구는 국제적으로
학술 잡지에 실릴 수 없음 (연구자와 편집인의
공동책임)
IRB 심의대상 여부 판정 요소
연구인가?
사람을 대상으로 하는가?
피험자와 interaction, 또는 intervention이 있 는가?
개인의 사적 정보를 모으는가?
연구(research)의 정의
일반화 할 수 있는 지식 생산에 기여하거나 지식의 발전을 위하여 체계적으로 조사하는 (systematic investigation) 행위를 말함
연구와 진료의 구분
y 진료: 환자를 위한 치료 또는 중재행위(환자가 목 적이 되며 수단이 되지 않는다)
y 연구: 지식 생산을 위한 행위 (환자가 수단이 된 다)
Case report, 환자-대조군 연구, 임상시험…
피험자 (Human subject) –(1)
“피험자”라 함은 연구자가 다음과 같은 사항을 얻고 자 하는 대상이 되는 개인을 말한다.
1. 그 개인에 대한 중재행위(intervention) 또는 상 호행위(interaction)를 통하여 획득되는 자료
y 중재행위개입(intervention)는 연구목적을 위하여 피험자나 피험자의 환경을 조작하는 것을 의미한다.
y 상호행위(interaction)는 연구자와 피험자 사이의 의사소통 이나 개별접촉을 포함한다.
피험자 (Human subject) –(2)
2. 신원 확인이 가능한 사적 정보(private information).
여기에는 의무기록 등 의학(적) 정보도 포함된다.
사적 정보(private information)는 자신의 행동에 대 해 타인이 관찰이나 기록을 하지 않을 것이라고 생 각하고 행한 행동에 대한 정보, 또는 당연히 정보가 공개되지 않을 것을 전제로 특정 목적으로 정보를 제공한 경우(의학정보의 경우)를 의미한다.
인체를 대상으로 하는 연구가 되기 위한 요건으로는 수집된 정보가 사적 정보이거나, 피험자의 개별적 신 원이 연구자에 의해서 확인될 수 있거나, 관련 정보 를 통해 쉽게 추적할 수 있어야 한다.
‘인체 대상 연구’의 정의
연구설계 내에 인체를 대상으로 한 중재나 상호작용이 존재하는가?
인체 대상 연구 (45 CFR 46)
개인의 사적 정보가 연구과정 내에서 노출되는가?
예 아니오
예 아니오
인체 대상 연구가 아님
IRB 심의 대상 범주 : 4가지 범주
정규 심사: 본회의에서 심의 3주 이상 소요 Low, medium, high Risk study
신속 심사
IRB에 알릴 필요 없음: NO RISK study
면제 대상: IRB에서 면제 확인서 : NO RISK study
2인이 2주 내에 심의함 Minimal Risk Study
IRB와 무관한 연구
인체를 대상으로 하지 않는 연구(동물연구) Publicly available한 시료: 상업적으로 구입 가능하며 전혀 사적 정보가 없는 인체
specimen (단, 줄기세포나 태아조직은 해당 되지 않음)
Publicly available한 데이터 (통계청 자료 등)
IRB 면제 대상연구- NO RISK study
피험자의 신원이 확인되지 않는 연구 위험이 전혀 없는 연구
예:
y survey interview research with adult subjects
y the use of non-identifiable laboratory specimens
y review of non-identified existing records
y observation of the public behavior of subjects where there is no manipulation of the subject
y some educational testing and classroom activity.
IRB 심의 면제조항
. 다음 사항에 대한 수집 또는 연구
Specimens or Record (anonymous or de-identified) from repositories
y 기존의 자료
y 문서
y 기록 (의무기록 포함)
y 병리 표본
y 진단 표본
IRB 심의 면제조항
위의 사항을 대상으로 하는 연구로서
이 자료들을 공개적으로 얻을 수 있거나
이러한 정보가 직접적으로 또는 피험자와 연
결된 식별자(identifier)를 통해 피험자를 식
별할 수 없는 방법으로 기록된 경우
IRB 심의 면제
기존에 존재하는 자료/샘플 만을 사용하는 연구인가?
예 아니오
사용하려는 자료/샘플을 공개적으로 얻을 수 있는가?
예 아니오
정보가 연구자에 의해 기록되는가?
아니오 면제 대상 연구
예
면제 대상 연구가 아님
IRB 심의 면제조항 예외
획득된 정보가 직접 또는 식별자(identifier)를 통해서 피험자를 식별할 수 있는 방법으로 기록된 경우
피험자의 반응이 연구 밖으로 발표되었을 때 피험자 가 민사, 형사상의 책임을 지게 되거나 피험자의 경제 적 상태, 구직가능성 및 평판에 손상을 끼칠 위험이 존재하는 경우.
IRB 제출 문서 (초기 심의 경우)
연구계획심의의뢰서 연구계획서
동의서
피험자 모집 공고 (광고)-인터넷, 비디오, 포스터 등 기타 연구과정 중 피험자에게 제공되는 모든 서류 (안내책자, 설명문, 설문지 등)
피험자 보상규약
증례기록서 (case report form) 연구자 서약
임상 시험자 자료집 (Investigator Brochure)
IRB 제출 문서 (연구 도중 및 종료 후) 중간 보고서 (IRB가 정한 주기대로)
부작용 발생 보고
계획서 위반, 또는 변동 보고
연구 관련 위험-이익 평가 관련하여 새로 수 집된 정보 (논문, 연구 중간 결과 등)
기타 피험자의 복지와 관련된 문제
연구 계획서의 작성
1. 연구목적: 연구배경 및 필요성 2 연구 내용
3. 연구 설계 및 방법
4. 연구 대상: 선정기준 (inclusion criteria) 배제기준 (exclusion criteria) 5. 연구 대상 수 및 산출 근거
6. 유효성 평가기준 7. 안전성 평가기준
8. 피험자 개인 정보를 위한 조치 9. 윤리적 고려 사항
10. 참고문헌
동의서 작성
피험자/ 법정대리인으로부터 법적으로 유효 한 동의서를 구득
피험자 동의서에 포함 금지 사항
y 피험자 또는 대리인의 법적 권리를 포기/ 제한하거 나 이를 암시하는 내용
y 연구자/의뢰자/기관 및 기관장이 과실 책임을 면제 받거나 이를 암시하는 내용
동의서 작성 –필수 포함 사항 (1)
1. 연구라는 사실 및 연구의 목적
2. 예견되는 피험자의 참가기간, 절차, 실험적인 부분이 있 는 경우 이에 대한 명시
3. 피험자에게 예견되는 위험 또는 불편에 관한 기술
4. 피험자에게 예견되는 이득에 관한 기술
5. 피험자에게 도움이 될 수 있을 가능성이 있는 적절한 다른 치료법에 대한 기술 (alternative treatment)
6. 피험자의 신원을 파악할 수 있는 기록은 비밀로 보장될 것이며, 임상시험의 결과가 출판될 경우 피험자의 신원 은 비밀상태로 유지될 것이라는 사실
동의서 작성 –필수 포함 사항 (2)
7. 손상이 발생시 보상이나 치료가 주어지는가의 여 부, 치료가 주어질 경우 어떠한 치료가 가능하며 어디서 정보를 구할 수 있는지에 관한 기술
8. 연구와 피험자의 권익에 관해 추가적인 정보를 얻 고자 하거나 연구와 관련이 있는 손상이 발생한 경 우에 접촉해야 하는 사람
9. 피험자의 연구 참여 여부 결정은 자발적인 것이며, 피험자가 원래 받을 수 있는 이익에 대한 손실 없이 도 연구 참여를 거부하거나 연구 도중 언제라도 중 도에 이익에 대한 손실 없이 참여를 포기할 수 있다 는 사실
연구의 참여 동의 및 철회의 자발성
본 연구에 참여하는 것은 자의이며 환자분이 자 발적으로 참여를 결정합니다.
만일 참가에 동의하지 않더라도 어떠한 불이익 도 받지 않을 것입니다.
또한 동의하신 후에라도 언제든 참여를 중단할
수 있으며, 중단 후에라도 불이익을 당하지
않을 것입니다.
동의서 작성 – 필요한 경우 포함 (1)
1. 모니터요원, 점검자, 위원회 및 정부관련부처장은 피험 자의 비밀보장을 침해하지 않고 관련규정이 정하는 범 위 안에서 연구의 실시 절차와 자료의 신뢰성을 검증하 기 위해 피험자의 의무기록 등을 직접 열람할 수 있다 는 사실 및 동의서 서식에 서명함으로써 피험자 또는 대리인이 이러한 자료의 직접 열람을 허용함을 의미한 다는 사실
2. 피험자의 지속 참여 의지에 영향을 줄 수 있는 새로운 정보가 수집되면 즉시 피험자 또는 대리인에게 알려질 것이라는 사실
동의서 작성 – 필요한 경우 포함 (2)
3. 특정한 치료 또는 시술이 피험자(피험자가 임신했 거나 임신할 가능성이 있을 때 배아, 또는 태아)에 게 현재로서는 예견할 수 없는 위험을 포함할 수 있 는 경우 이에 대한 사실
4. 연구 도중 피험자의 연구 참여가 피험자의 동의 없 이도 중지되는 경우 및 해당 사유
5. 연구에 참여하는 대략의 피험자 수
6. 피험자가 연구에 참여함으로써 받게 될 금전적 보 상이 있는 경우 받게 될 금액의 조건
7. 시험적인 치료와 위약 또는 각각의 치료에 무작위 배정될 수 있다는 사실
IRB의 역할
IRB의 역할과 임무:
y 연구대상자(피험자)의 안전, 권리, 복지의 보호
y 연구자, 의뢰자, 기관, 학회 등 어떠한 영향으로부 터도 독립적으로 피험자 보호만을 심의
y 연구의 과학성과 윤리성을 동시에 심의
y 비과학적인 연구에 피험자를 참여시키는 것 자체 가 비윤리적
실제 IRB가 심의 하는 내용
연구계획서의 위험-이익 평가
y 이익이 위험을 상회하여야지만 연구 승인
피험자 안전 조치
연구자 및 연구팀의 조건 및 자격 동의서 심의
y 피험자에게 연구에 대한 충분한 정보를 이해할 수 있는 언어로 제공하고 있으며, 강요 없이 자발적 으로 선택할 수 있도록 동의서를 준비하였는가?
위원회 결정의 종류
1.
승인
2.
조건부 승인(수정후 신속심사)
3.
재심의
4.
부결
5.
승인된 연구를 중지 또는 보류
취약한 피험자를 포함하는 연구
취약한 피험자 (정의)
연구와 연관된 이익에 대한 기대나 참여거부 시 상급자 에게 받을 불이익을 우려하여 자발적인 참여 결정에 영 향을 받을 가능성이 있는 피험자 (예: 의과대학·약학대학
·치과대학·간호대학의 학생, 병원 또는 연구소 근무자, 제약회사 직원, 군인, 수감자),
불치병에 걸린 사람, 집단시설에 수용 중인 자, 실업자, 빈곤자, 응급상황에 처한 환자, 소수 인종, 부랑자, 난민, 미성년자 등 자유로운 선택을 하기 어려운 상황에 처해 있는 피험자
피험자가 자신의 판단 및 의지로 의사를 결정 또는 동의 할 능력이 없는 동의불능자(incompetent)
취약한 피험자 – 연구윤리의 주요사항
연구 대상군: F 건강인 F 환자 J 취약 한 피험자 군
피험 자 정보
취약한 피험자 범주(□에 ∨):
F 임산부 F영/소아
F 장애인 (F 육체적 F 인지적 F 정신적) F 연구기관, 책임연구자, 의뢰자 등의 피고용인 F 책임연구자의 연구원이나 학생
F학교의 학생
F 군인 또는 군대 조직에 의한 피험자 모집 F 시설에 수용된 자 F 수감자 F 외국인
F 말기 환자 F 사회적 낙인이 찍힌 질환을 가진 자
취약한 피험자를 포함하는 연구
연구계획서/심의 신청서에 이를 명기하고 취약한 피험 자를 포함하는 정당성을 연구자가 기술하여야 함
취약한 피험자가 꼭 필요한 과학적 이유가 없으면 취약하 지 않은 피험자를 대상으로 연구해야 함
즉, IRB에서는 과학적 정당성만 인정함
신속심의 신속심의 대상 대상 기준 기준
-- 연구에서 발생하는 위험이 최소한의 위험 (MINIMAL RISK)이하인 연구임
-- 신속 심의 대상이라도 동의서, 증례기록서 갖추어야 함
-
최소한의 위험 (Minimal Risk)
연구로 인하여 예상되는 해악 또는 불편의 가능성 및 정도가
1) 일상생활에서 발생할 수 있는 위험
2) 일상적인 신체적, 심리적 검진 또는 검사 를 행할 때 통상적으로 발생하는 위험보다 크지 않은 경우
신속심의 대상
Use of coded data or data maintained with a
key/locked cabinet/password protected database Research involving materials (data, documents, records) that have been collected or will be
collected solely for non-research purposes (such as medical treatment or diagnosis).
Includes retrospective and prospective collection routine medical information collected at time of clinical care.
최소한의 위험 (Minimal Risk) -신속심의 대상
생물학적 검체를 연구목적으로 채취하는데 비침습 적인 방법(즉, 체액이나 분비물을 비침습적으로 채 취하거나 모를 취하거나 손발톱을 깎는데 외모를 망치거나 위협을 주지 않는 방법으로 모으는 것)으 로 채취하는 경우:
지속적인 치료나 진단을 위해 이미 수집되었거나 수집될 예정인 자료, 문서 또는 검체를 이용한 연 구; 예) 연구 목적으로 만든 음성, 비디오, 디지털, 또는 영상 기록으로부터 자료 수집
신속심의 대상에서 제외
신속심의가 적용되지 않는 예: 피험자의 신원이나 응답의 내용으로 피험자가 민형사상의 책임을 질 수 있게 하거나 재정적인 상황, 고용, 보험, 또는 명성 을 악화시키거나 오명을 씌우게(be stigmatizing) 할 수 있는 경우에는 신속심의를 할 수 없다.
본 심의 대상 연구: Risk study
식약청 승인 위한 약물, 기기, 생물학적 제제 연구 유전자 검사, 연구, 치료
배아 연구
새로운 약물 연구
침습적인 시술을 하는 연구 응급상황에서의 연구
제약회사 sponsored research 보다 monitor 가 없 는 Investigator initiated trial (IIT)가 더 risky
연구 내용에 비해 연구자가 경험이 없는 경우
IRB: 윤리성 뿐 아니라 과학성 심의도?
YES!
“ 비과학적인 연구는 비윤리적”
위험-이익 평가(Risk-benefit assessment)는 불가피 하게 연구의 과학성 심의 동반
Reviewed by specialists and MRCC
동의서 동의서 취득 취득 면제 면제 ( ( 변경 변경 ) ) 기준 기준
-
반드시 연구자가 연구계획서에 동의
서 면제 사유서를 작성하여야 함
동의서 취득 면제(변경) 기준
1. 공공 이익 또는 공공 서비스프로그램을 위한 연구 2. 피험자에 대한 최소 위험 (minimal risk) 연구
3. 피험자 동의 변경 또는 면제가 피험자의 존엄, 권리 및 복 지에 불리하게 영향을 주지 않을 때
4. 동의 취득을 면제하거나 동의 내용을 변경하지 않으면 실 제로 연구수행이 불가능하다고 판단되는 연구
이 조항은 피험자 동의를 요구하는 다른 법률을 대체하지 않는다.
동의서 취득의 면제/변경
1. 연구 수행 시 “최소한의 위험” 이상이 존재하는가?
아니오 예
면제 없음 2. 동의서 취득의 면제 없이 연구 수행이 가능한가?
아니오 예
면제 없음
3. 동의서 취득의 면제가 대상자의 권리와 복지에 부정적인 영향을 주는가?
아니오
4. 대상자에게 적절한 정보가 차후에 제공될 수 있는가?
예 면제 가능
아니오 면제 없음
예 면제 없음
IRB의 임무
Benefit과 risk를 평가해야 한다
Benefit>risk인 경우 IRB는 research를 승인해야 한다
Definition
Benefit: a valued or desired outcome, an advantage
benefit to – research subjects, and/or future patients/society at large
Risk: the probability of harm or injury
occurring as a result of participation in a research study
Assessment of Anticipated Benefits
(1) (1) 개인에개인에 대한대한 benefitbenefit (2) (2) 사회에사회에 대한대한 benefitbenefit
•• IRBIRB는는 연구대상자가연구대상자가 받을받을 수수 있는있는 이익이이익이 있는지있는지 연구자가연구자가 지식적으로지식적으로 이익을이익을 얻을얻을 수수 있는지있는지 정확히정확히 판단해야판단해야 한다한다
Identification and Assessment of Risks
1. Therapeutic risk와 Research risk를 구분해야
: Epilepsy 치료를 위한 brain surgery가 memory에 미 치는 영향을 보려 한다면 memory test의 risk만 고 려
2. Research design에 의한 risk 발생 가능성
: Random assignment에 의해 더 효과적인 치료의 기 회 상실
3. Data를 수집, 분석하는 방법에 의한 risk 발생
: privacy 침해, confidentiality 위반의 risk 발생 가능
4. 그 밖의 potential risks
: Research를 통해 얻어진 지식을 응용할 때 발생하는 장기적 위험성
Risk의 분류
1. physical harm or injury
2. psychological harm or injury
3. social and economic harm or injury
Social and Economic Harm
Privacy 침범 혹은 비밀노출로 실직, 형사 소추도 가능 관심을 가져야 할 예민한 정보
- 알코올, 약물 남용, 정신 질환, 불법적인 행동, sexual behavior 등의 예민하고, 개인에게 낙인을 찍는 정보가 생산되지 않는가?
- 현재 또는 향후의 구직, 보험 가입, 정치 캠페인, 사회 자 립을 힘들게 하지는 않는가?
- Research에 참여함으로 개인에게 부가적인 비용이 소요 된다면, 동의서에 설명되고 있는가?
Risk-Benefit Assessment
z 사회에서 통용되는 risk와 benefit에 관한 주관적 판단 에 의함
→ 서로 다른 IRB는 서로 다른 평가 가능 !
→ Case-by-case review !
z Research intervention의 의도와 가능성에 의해 판단 : life-threatening illness의 경우 피험자에게 이익을 주 기위한 것이라면 어느 정도의 risk 는 정당화됨
z Risk에 관한 정보가 없다고 risk가 없는 것은 아님 !!
Checkpoints for IRB
1. Risk와 benefit이 정확히 기술, 평가 되어 있는가?
2. Risk가 minimal risk 보다 큰가? 예상되는 피험자 중에 어떤 취약 계층이 있지 않은가?
3. Research의 risk와 benefit이 therapeutic intervention과 분리하여 평가되었는가?
4. Risk를 최소화하고, benefit을 최대화하기 위한 노력이 있었는가?
5. Risk와 benefit의 balance를 적절히 계속 재평가할 수 있는가 ?
Check whether the risks are minimized !!!
위험성을 피할 수 없다면 줄여야 함
연구의 디자인과 과학적 근거에 대하여 완전히 파악 연구자가 적절한지 확인 !
→ Dual role (연구자가 의사, 교사, 지도교수 혹은 고용주 등) 을 하고 있지 않은지 → Potential conflict of interest를 반드 시 확인하고 해소해야 함
Research design이 유용한 data를 도출할 수 있는지 확인 !
→ 충분한 정당성 없이 피험자가 위험에만 노출될 수도 있기 때문
