Meta-analysis on the effect of N-Acetylcysteine on acute exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease patients

Original Article

pISSN 2233-9019 · eISSN 2233-9116

Korean J Fam Pract. 2015;5(3, suppl. 2):680-687

KJFP

Korean Journal of Family Practice

서 론

흡연자의

50

% 이상은 만성 기관지염으로 진행되며 만성 기관지염 환자들 중 많은 수는 만성 폐쇄성 폐질환(

COPD

^{)을 가지고 있다.}

¹⁾ COPD

^{는 전세계}

4

대 사망원인이며 유병률은 지난 수 십 년 동안 증 가하고 있어서 그로 인한 사회 경제적인 부담 또한 지속적으로 증가 하고 있다.

²⁾

국내에서도

COPD

^{의 유병률은}

12

^.

9

%이며 국내 사망 원 인 중에서 여섯 번째에 속한다.

^3-5)

COPD

를 가진 환자들은 만성적이고 진행하는 호흡곤란, 기침, 혹은 객담 생산을 경험하게 된다. 객담의 증가는 호흡기 증상 및 지 속적인 기류제한을 유발하여 급성악화를 더 심화시키고, 급성악

화는 폐 기능 감소를 가속화하여 삶의 질 하락과 사망률 상승에 관

여한다.

^{1, 6)}

따라서

Global Initiative forchronic ObstructiveLung

Disease

에서는 급성 악화에 대한 효과적인 예방 및 치료를 강력하 게 추천하였다.

⁷⁾

N

^-

acetylcysteine

은 여러 가지 경로로 작용하여 항산화제로

COPD

발병요인인 산화스트레스를 감소시킬 뿐만 아니라 점액 용 해제로 객담의 점도를 낮춰 객담 배출을 용이하게 하는 능력으로 인 해 폭넓게 사용되고 있다.

^{8, 9, 10)}

일부 유럽 국가에서는 점액 용해제 가 만성 기관지염에 있어서 급성악화의 빈도수를 줄이거나 증상을 줄인다고 생각하여 폭넓게 사용되고 있으나 영국과 호주 등의 그 외 다른 나라에서는 점액용해제의 사용이 비효율적이라고 생각되어 사

N-acetylcysteine이 만성 폐쇄성 폐질환 환자의 급성악화에 미치는 영향에 대한 메타분석

김태완¹, 고병준², 김정현^*, 김양표, 서영진, 권현우, 신현국, 홍아람

1청주 하나병원 가정의학과, ²성균관의대 강북삼성병원 서울검진센터

Meta-analysis on the effect of N-Acetylcysteine on acute exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease patients

Tae-Wan Kim¹, Byung-Joon Ko², Jung-Hyun Kim^*, Ryang-Pyo Kim, Young-Jin Sur, Hyeon-Guk Shin, A-Ram Hong, Hyun-Woo Kwon

1Department of Family Medicine, Hana hospital,

2Total Healthcare Center, Kangbuk Samsung Hospital, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, South Korea

Background: N-acetylcysteine has been widely recognized as a reducer of theoxidative stress which induces COPD and is known to help COPD patients excrete sputum. However, as there are differing views on how it affects COPD exacerbation, we carried out a meta-analysis of several studies.

Methods: We searched for studies published before February 17^th, 2015 using PubMed(Medline), Embase, and Cochrane library and a double-blind, randomized control method. We analyzed the studies by comparing to a placebo control group during the course of 3 months. We analyzed the side effects and the number of patients who had not experienced exacerbation.

Results: 12 studies were included in the analysis. The number of patients who had taken N-acetylcysteine was 1,990, and in the placebo control group the number was 2,031. In the patients who had not experienced exacerbation during the time of study, the prior showed better result .(RR 1.37, 95% Cl 1.12~1.67).

Conclusion: The use of N-acetylcysteine is likely to help prevent exacerbation of COPD, but the effect was more significant in shorter periods, lower dosages, and in lower Jadad score studies. Additional studies are necessary to complement this study .

Keywords: Chronic obstructive pulmonary disease, Chronic bronchitis, N-acetylcysteine, exacerbation

Received February 28, 2015 Revised August 27, 2015 Accepted September 4, 2015 Corresponding Author Jung-Hyun Kim

Tel: +82-43-230-6555, Fax: +82-43-235-5300 E-mail: [email protected]

Copyright © 2015 The Korean Academy of Family Medicine

This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0) which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

용 빈도수가 더 적다. 이러한 이유로 지금까지 점액용해제, 특히

N

^-

acetylcysteine

의 유용성 대한 많은 연구가 행해졌으며

2012

^년 코크란

¹⁾

과

2014

^년

Shen

^{등에 의해}

¹¹⁾N

^-

acetylcysteine

^이

COPD

^에 미치는 영향에 대한 메타분석 연구도 시행되었다. 하지만 점액용해 제에 대한 유용성에 대해서는 여전히 이견이 있으며 이 연구들은 각 각 출판비뚤림이 관찰되거나 최근에 시행된 대규모 연구

7

^{)가 포함} 되지 않았던 한계점을 가지고 있었다. 이에 저자들은 최근의 대규 모 무작위 대조군 연구를 포함한 메타분석을 통해

COPD

^{혹은 만} 성 기관지염의 급성악화를 막기 위한

N

^-

acetylcysteine

^{의 유용성} 에 대해 연구를 시행하였다.

연구방법

1. 검색방법 및 연구 포함/제외 기준

2

인의 연구자가 각각 독립적으로

PubMed

⁽

Medline

^),

Embase

^,

Cochrane library

^에서

2015

^년

2

^월

17

일 까지 발표된 논문을 대상 으로 검색을 시행하였다. 검색 어는

N

^-

acetylcysteineand

⁽

COPD or chronicbronchitis

⁾

and clinical trial

이었다. 연구대상 논문 은 만성기관지염 혹은

COPD

환자군(성인)에서

3

^{개월 이상 진} 행된 무작위 이중맹검 연구(

randomized

^,

double

^-

blind trial

⁾ 로 경구

N

^-

acetylcysteine

^{을 위약(}

placebo

)와 비교하여 급성악 화(

exacerbation

) 및 부작용을 조사한 논문이었으며 영어로 쓰여 진 논문을 대상으로 하였다. 천식(

asthma

^{)이나 낭성섬유증(}

cystic fibrosis

)에 관한 논문은 제외하였다. 검색된 논문들을 재평가하여 연구 포함여부를 결정하였다.

2. 연구의 질 평가

무작위 대조연구의 질 평가를 위해

2

인의 연구자가 독립적으로

Jadadscale

^{을 이용하여}

0

^점에서

5

점까지 점수를 계산하였다.

Jadad scale

은 무작위배정, 이중맹검, 탈락자설명에 대한 내용을 평가하는 척도이다.

¹²⁾

3. 자료 추출 및 연구종료 점

2

인의 연구자가 각각 독립적으로 연구에 포함된 논문들을 분석 하여 연구 디자인,

N

^-

acetylcysteine

의 용량 및 투여 기간, 연구대 상자의 연령에 대한 자료를 추출하였다. 일차 연구종료점(

primary endpoint

)은 연구기간 내에 급성악화가 발생하지 않은 인원의 수로 정의하였으며 이차 연구종료 점(

secondaryendpoint

^{)는 연구 중 발} 생한 부작용의 수로 정의하였다.

4. 통계분석

출판비뚤림(

publication bias

^)을

Funnel plot

^{을 사용하여 검증하}

였으며 자료의 이질성을

Higgins I

^[

I

^{= (}

Q

^–

df

^/

Q

^)×

100

^{]을 사용} 하여 검증하였다.

I²

^가

50

% 미만이면 고정효과모형, 그 이상이면 변 량효과모형을 사용하였다. 이분형 변수는 상대위험도(

relativerisk

^,

RR

^{) 및}

95

^{% 신뢰구간(}

confidenceinterval

^,

CI

)으로 분석하여 제시 하였다. 연구기간,

N

^-

acetylcysteine

의 용량 및 연구의 질에 따라 하위집단분석(

subgroupanalysis

)을 시행하였다. 분석 통계 패키지 는

Stata

⁽

version12

^.

0

^,

StataCorp

^,

CollegeStation

^,

Texas

^,

USA

^)를 사용하였다.

결 과

문헌 검색을 통해

471

개의 논문제목을 찾아내었다.

PubMed

^에 서는

81

^개,

Embase

^에서는

362

^{개, 그리고}

Cochrane Library

^에서 는

28

개를 찾았으며 그 중에서 중복되는 논문제목

79

^{개를 제외하} 여 모두

392

개가 추출되었다. 이중에서 연구 포함기준을 만족하지 못하는

378

^{개를 제외한}

14

개의 논문을 검토하였다. 이중에서 이중 맹검법이 아닌 논문

2

^개(

single

^-

blind1

^개,

open

^-

label 1

^{개)를 제} 외하여 총

12

^{개의 논문}

7, 9, 13-22)

이 최종분석에 포함되었다(

Figure 1

). 최종 분석에 포함된 논문들에 대한 자세한 내용을

Table 1

^에 서 제시하였다.

N

^-

acetylcysteine

^{투여환자는 총}

1990

^명이었으 며 위약 대조 군은

2031

명이었다. 연구기간은

3

^개월~

3

^{년이었으며}

N

^-

acetylcysteine

^{의 용량은 일}

400

^~

1200mg

^이었다.

Jadadscore

^는

2

^~

5

^{점이었다.}

Begg

^’

sfunnelplot

을 통해 출판비뚤림을 검정한 결 과

pforbias

⁼

0

^.

392

로 출판비뚤림은 관찰되지 않았다(

Figure2

^).

일차 연구종료점인 연구기간 내에 급성악화가 발생하지 않은 인 원의 수를 조사하였다.

N

^-

acetylcysteine

투여 군은 위약대조 군에 비해 상대위험도

1

^.

37

^,

95

^{% 신뢰구간}

1

^.

12

^~

1

^.

67

^{로 급성악화의 위} 험이 유의하게 낮았다(

Figure3

). 연구기간을 나누어서 분석한 결과 연구기간이

6

개월 이하인 군에서는

N

^-

acetylcysteine

^{투여가 급성} 악화의 위험감소와 연관 있었으나 (

RR1

^.

47

^,

95

^%

CI1

^.

16

^~

1

^.

87

^),

Figure 1. Flow diagram of identification of relevant studies

Tae-Wan Kim, et al. Meta-analysis on the effect of N-Acetylcysteine on acute exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease patients

Korean Journal of Family Practice

KJFP

연구기간이

1

년 이상의 경우 위약대조 군에 비해 차이가 없었다 (

RR 1

^.

10

^,

95

^%

CI 0

^.

78

^~

1

^.

55

^).

N

^-

acetylcysteine

^{의 일일 용량이}

600mg

이하인 군과 고 용량(

1200mg

)군의 경우 모두 위약대조 군 에 비해 급성악화 위험이 낮았다(

RR1

^.

40

^,

95

^%

CI1

^.

06

^~

1

^.

85

^;

RR 1

^.

28

^,

95

^%

CI1

^.

01

^~

1

^.

61

^;

Figure4

). 연구의 질에 따라

Jadadscore 3

^{이하의 연구와}

4

이상의 연구로 나누어 분석한 결과

Jadadscore3

이하 연구에서는

N

^-

acetylcysteine

의 투여가 급성악화의 위험을 감 소시켰으나 (

RR1

^.

29

^,

95

^%

CI1

^.

11

^~

1

^.

51

^),

Jadadscore 4

^이상의 연구에서는 위약대조 군에 비해 차이가 없었다 (

RR1

^.

36

^,

95

^%

CI 0

^.

90

^~

2

^.

05

^,

Figure5

^).

이차 연구종료 점인 연구 중 발생한 부작용의 수를 조사한 결 과

N

^-

acetylcysteine

의 부작용 위험이 위약대조 군에 비해 낮았으

나 통계적으로 유의하지는 않았다 (

RR

⁼

0

^.

88

^,

95

^%

CI0

^.

64

^~

1

^.

21

^,

Figure6

^).

고 찰

연구 대상 전체적으로

N

^-

acetylcysteine

^{은 위약군에 비해}

COPD

에서 급성악화의 발생을 줄이는 것으로 나타났다.

연구기간

6

개월 이하의 연구에 대한 하위분석에서는

N

^-

ace

^-

tylcysteine

투여 군이 위약대조 군에 비해 위험도가 유의하게 낮았으나 연구기간이

1

년 이상인 경우에서는 차이가 없었다.

N

^-

acetylcysteine

의 복용 기간에 대해 하위분석을 실시한

2012

^년의 코크란 리뷰에서는 급성 악화 횟수로 유용성을 평가 하였으며

3

^개 월을 기준으로 그 이하 연구에서의 효과의 크기가

3

^{개월 이상의 연} 구에 비해 더 컸다. 본 연구 결과와 종합해 보면 현재까지의 메타분 석 결과로는

N

^-

acetylcysteine

의 사용기간이 길어질수록 효과의 크 기가 감소하는 경향을 보이는 것으로 판단할 수 있다. 하지만 이러 한 경향이 실제로

N

^-

acetylcysteine

의 장기간 사용 시 효과의 감소 에 기인하는지 아니면 연구가 이루어진 시기나 비뚤림에 의한 것인 지에 대한 판단에 주의를 기울일 필요가 있다. 과거의 연구일수록

N

^-

acetylcysteine

사용 기간은 짧았으며 코크란의 연구 시기에 따 른 분석에서도

1990

년대 이전 연구들의 급성악화 감소의 크기가 더 컸기 때문이다.

¹⁾

N

^-

acetylcysteine

용량에 따른 하위분석에서는

600mg

^{이하인 연} 구와

1200mg

이상인 연구 모두

N

^-

acetylcysteine

^{투여가 급성악화} 의 위험을 감소시켰으나

1200mg

이상의 연구에서의 신뢰구간은 매 우

1

^{에 근접해 있다.}

2012

년 코크란에서도 급성 악화 횟수로 평가한

Table 1. Characteristics of studies included in the final analysis(n=12)

No Study

Number of participants

(NAC/

Placebo)

Mean age (NAC /Placebo)

Duration

Dose of NAC (mg/day)

Jadad score

Patients with no exacerbations in study

period

Adverse events

NAC (Events/

Total)

Placebo (Events/

Total)

NAC (Events/

Total)

Placebo (Events/

Total)

1 Grassi, 1976 40/40 60/62 6mo 600 3 18/35 11/34 NA NA

2 Babolini, 1980 371/373 NA 6mo 400 4 134/254 58/241 23/371 41/373

3 Boman, 1983 127/132 53.2/51.0 6mo 400 2 46/98 29/105 44/127 43/132

4 Jackson, 1984 61/60 63.6/63.3 3mo 600 3 41/61 36/60 17/61 31/60

5 McGavin, 1985 85/96 64.3/62.6 5mo 600 4 11/72 8/76 20/85 15/96

6 Parr, 1987 258/268 63.3/62.7 6mo 600 4 NA NA NA NA

7 Rasmussen, 1988 59/57 58.8/58.9 6mo 600 3 28/44 24/47 NA NA

8 Hansen, 1994 75/78 51.1/51.7 5mo 1200 3 36/59 34/70 NA NA

9 Decramer, 2005 256/267 62/62 3y 600 5 NA NA NA NA

10 Schermer, 2009 96/96 59.2/59.6 3y 600 5 22/96 27/96 NA NA

11 Tse, 2014 58/62 71.0/70.8 1y 1200 4 28/58 21/62 3/58 5/62

12 Zheng, 2014 504/502 66.2/66.4 1y 1200 5 22/504 20/502 146/495 130/495

Figure 2. Begg’s funnel plots for identifying publication bias for the comparison of no exacerbations between N-acetylcysteine and placebo in a meta-analysis of randomized controlled trials(n=10)

결과

N

^-

acetylcysteine400mg

^{투여 연구에서}

600mg

^{투여 연구보} 다 효과의 크기나 유의성에서 더 양호한 결과를 보였다.

¹⁾

한편

2014

년

Shen

^{등의 연구에서는}

N

^-

acetylcysteine600mg

^이하와

600mg

초과로 하위분석한 결과 두 경우 다 급성악화의 발생을 줄이는 것 으로 나타났지만 저용량 연구 중

Jadad

^점수

3

미만을 제외한 하위 분석에서는 저용량 사용 연구에서의

N

^-

acetylcysteine

^{의 급성 악} 화 발생 예방 효과는 보이지 않아 상이한 결과를 보여준다.

¹¹⁾Shen

의 연구와 달리 본 연구는 최근의 고용량

N

^-

acetylcysteine

^{을 이용} 한 대규모 무작위 대조군 연구인

PANTHEONstudy⁷⁾

^{가 포함된 결} 과라는 점에서 고용량

N

^-

acetylcysteine

의 사용이 추가적 이득을 보여주지 못하였다는 해석에 더욱 무게가 실린다. 하지만 고용량

N

^-

acetylcysteine

사용의 결과가 우세하지 않았던 본 연구와 코크 란 연구의 특성을 고찰해 보면 공통적으로 급성악화 발생 감소 효과 가 크게 나타난 하위그룹의 불균일성이 매우 높음을 알 수 있다.

I2

값은 코크란 연구에서 저용량, 고용량 각각

58

^%,

73

^{%, 본 연구에서} 는 각각

71

^.

6

^%,

0

%였다. 따라서 단순히 저용량 사용에 비해 고용량 사용이 추가적인 이득이 없었다고 평가하기 보다는 저용량

14

^{%, 고} 용량

0

%로 그룹의 균일성에서 더 양호한 양상을 보였던

Shen

^{의 연} 구 결과에 주목할 필요가 있다. 적절히 디자인된 연구에서 고용량의

N

^-

acetylcysteine

의 효과는 더 우세하게 도출될 수 있는 가능성을 보여준다.

연구의 질에 따라 하위분석한 결과를 보면

N

^-

acetylcysteine

^의 효과는 주로

Jadadscore3

이하의 연구에서 나타났던 것을 알 수 있 는데 이것은 연구가 이루어진 시기와 맥락을 같이 한다. 잘 디자인 되지 못했던 연구에서

N

^-

acetylcysteine

의 효과가 과장되게 나타났 고 이것으로 앞선 하위분석 결과에서 불균일성이 커졌으며 분석 결 과의 신뢰도를 떨어뜨리는 요인이 될 수 있다.

이차 연구종료 점인 연구 중 발생한 부작용은

N

^-

acetylcysteine

Figure 3. Relative risk of patients with no exacerbations between N-acetylcysteine and placebo according to study duration

Tae-Wan Kim, et al. Meta-analysis on the effect of N-Acetylcysteine on acute exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease patients

Korean Journal of Family Practice

KJFP

복용군과 위약군 간 차이를 보이지 않았고 이 결과는

Shen

^{등의 연} 구 결과와 일치한다.

본 연구는 몇 가지 제한 점을 가지고 있다. 영문으로 작성되지 않 은 논문을 배제한 점, 등록된 개별 연구들의 대상자들이 받았던 치 료의 이질성과 질병의 중증도에 대한 고려가 없었던 점, 오래 전 발 표된 몇 논문들의 발표된 논문의 원본을 구할 수 없었던 점이 그것 이다. 하지만 본 연구는 최근의 고용량

N

^-

acetylcysteine

^{을 이용한} 대규모 무작위 대조군 연구

⁷⁾

가 포함되었고

Jadadscore

^가

2

^였던

1

개의 연구

²⁰⁾

를 제외하고는

Jadadscore3

점 이상의 양호한 질을 가 진 연구가 다수였다는 점, 기존 메타분석에 포함된 연구들에서 관 찰된 출판비뚤림이 관찰되지 않았다는 점에서 매우 의미가 있다.

종합해 보면 본 연구의 결과는 아직

N

^-

acetylcysteine

^{의 사용} 이

COPD

의 급성 악화 예방에 도움을 줄 수 있다는 기존 연구 결 과를 지지한다. 하지만 하위분석 결과를 고찰해 보면 단기간, 저

용량,

Jadad

점수가 낮은 연구일수록, 또 과거의 연구일 수록

N

^-

acetylcysteine

의 효과가 두드러졌던 이전의 메타분석 결과들과 유사하다. 따라서

N

^-

acetylcysteine

^이

COPD

의 급성 악화에 미치 는 영향을 명확히 규명하기 위해서는 잘 디자인된 추가적인 연구들 이 더 많이 필요하다.

요 약

연구배경:

N

^-

acetylcysteine

^은

COPD

의 발병요인인 산화스트레스 를 감소시킬 뿐만 아니라 객담 배출을 용이하게 하는 이론적 배경으 로 폭넓게 사용되고 있지만

COPD

환자의 급성악화에 미치는 영향 에 대해서는 아직 이견이 존재하여 메타분석을 하였다.

방법:

PubMed

⁽

Medline

^),

Embase

^,

Cochrane library

^에서

2015

Figure 4. Relative risk of patients with no exacerbations between N-acetylcysteine and placebo according to dose of N-acetylcysteine.

년

2

^월

17

일 까지 발표된 논문 중 만성기관지염 혹은

COPD

^환 자군(성인)에서

3

개월 이상 진행된 무작위 이중 맹검 연구로 경구

N

^-

acetylcysteine

을 위약과 비교하여 연구기간 내에 급성악화가 발 생하지 않은 인원의 수 와 발생한 부작용에 대해 분석하였다.

결과:

12

개의 논문이 분석에 포함되었으며

N

^-

acetylcysteine

^투여 환자는

1990

명, 위약 대조군 투여환자는

2031

명 이었다. 연구기간 내에 급성악화가 발생하지 않은 인원에서 전자가 후자에 비해 양호 했다. (

RR1

^.

37

^,

95

^%

CI1

^.

12

^~

1

^.

67

⁾

결론:

N

^-

acetylcysteine

^{의 사용이}

COPD

의 급성 악화 예방에 도움 을 줄 수 있을 것으로 보이지만 단기간, 저 용량,

Jadad

^{점수가 낮은} 연구일수록 두드러졌고 효과를 명확히 규명하기 위해서는 추가적 인 연구들이 필요하다

중심단어: 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 기관지염,

N

^-

acetylcysteine

^, 급성악화

REFERENCES

1. Poole P, Black PN, Cates CJ. Mucolytic agents for chronic bronchitis or chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2012;8:CD001287.

2. Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease (GOLD). Global strategy for diagnosis, management, and prevention of COPD (update 2014). Available from: http://www.goldcopd.org/

guidelines-global-strategy-for-diagnosis-management.html.

3. Seo JY, Hwang YI, Mun SY, et al. Awareness of COPD in a High Risk Korean Population. Yonsei Med J 2015;56:362-7.

4. Yoo KH, Kim YS, Sheen SS, et al. Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in Korea: the fourth Korean National Health Figure 5. Relative risk of patients with no exacerbations between N-acetylcysteine and placebo according to Jadad score

Tae-Wan Kim, et al. Meta-analysis on the effect of N-Acetylcysteine on acute exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease patients

Korean Journal of Family Practice

KJFP

and Nutrition Examination Survey, 2008. Respirology 2011;16:659- 65.

5. Korean Statistical Information Service (KSIS). The cause of death statistics. Available from :http://kosis.kr/.

6. Ayfer Aytemur Z, Baysak A, Ozdemir O, Kose T, Sayiner A.

N-acetylcysteine in patients with COPD exacerbations associated with increased sputum. Wien Klin Wochenschr 2015.

7. Zheng JP, Wen FQ, Bai CX, et al. Twice daily N-acetylcysteine 600mg for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (PANTHEON): a randomised, double-blind placebo-controlled trial. Lancet Respir Med 2014;2:187-94.

8. Sadowska AM, Verbraecken J, Darquennes K, De Backer WA. Role of N-acetylcysteine in the management of COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2006;1:425-34.

9. Decramer M, Rutten-van Molken M, Dekhuijzen PN, et al.

Effects of N-acetylcysteine on outcomes in chronic obstructive pulmonary disease (Bronchitis Randomized on NAC Cost-Utility Study, BRONCUS): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005;365:1552-60.

10. Zheng JP, Kang J, Huang SG, et al. Effect of carbocisteine on acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (PEACE Study): a randomised placebo-controlled study. Lancet 2008;371:2013-8.

11. Shen Y, Cai W, Lei S, Zhang Z. Effect of high/low dose N-acetylcysteine on chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. COPD 2014;11:351-8.

12. Jadad AR, Moore RA, Carroll D, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary?

Controlled clinical trials 1996;17:1-12.

13. Oral N-acetylcysteine and exacerbation rates in patients with chronic bronchitis and severe airways obstruction. British Thoracic Society Research Committee. Thorax 1985;40:832-5.

14. Grassi C, Morandini GC. A controlled trial of intermittent oral acetylcysteine in the long-term treatment of chronic bronchitis. Eur J Clin Pharmacol 1976;09:393-6.

15. Jackson IM, Barnes J, Cooksey P. Efficacy and tolerability of oral acetylcysteine (Fabrol) in chronic bronchitis: a double-blind placebo controlled study. The Journal of international medical research 1984;12:198-206.

16. Parr GD, Huitson A. Oral Fabrol (oral N-acetyl-cysteine) in chronic bronchitis. British journal of diseases of the chest 1987;81:341-8.

17. Rasmussen JB, Glennow C. Reduction in days of illness after long- term treatment with N-acetylcysteine controlled-release tablets in patients with chronic bronchitis. The European respiratory journal 1988;1:351-5.

18. Schermer T, Chavannes N, Dekhuijzen R, et al. Fluticasone and Figure 6. Relative risk of adverse events between N-acetylcysteine and placebo in study period

N-acetylcysteine in primary care patients with COPD or chronic bronchitis. Respiratory medicine 2009;103:542-51.

19. Tse HN, Raiteri L, Wong KY, et al. High-dose N-acetylcysteine in stable COPD: the 1-year, double-blind, randomized, placebo- controlled HIACE study. Chest 2013;144:106-18.

20. Boman G, Backer U, Larsson S, Melander B, Wahlander L. Oral acetylcysteine reduces exacerbation rate in chronic bronchitis:

report of a trial organized by the Swedish Society for Pulmonary

Diseases. European journal of respiratory diseases 1983;64:405-15.

21. Hansen NC, Skriver A, Brorsen-Riis L, et al. Orally administered N-acetylcysteine may improve general well-being in patients with mild chronic bronchitis. Respiratory medicine 1994;88:531-5.

22. Multicenter Study Group. Long-term oral acetylcysteine in chronic bronchitis. A double-blind controlled study. European Journal of Respiratory Disease 1980;61(111 Suppl):93–108.