Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists

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2. Pathophysiology: Role of Acute Plaque Rupture

1) 발생기전

주로 atherosclerosis에 의한 plaque rupture에 의해 발생한다.

Rupture되기 전 plaque는 lipid core와 thin fibrous cap으로 구성되고 rupture 후 혈소판 aggregation과 fibrin strand를 포함한 throm- bus에 의해 폐쇄된다.

2) Occlusion의 원인

(1) Coronary atherosclerosis(대부분 차지)

: Plaque의 rupture, fissure, ulceration 혈소판 활성화, thrombogenesis Thrombotic occlusion

Myocardial necrosis

(2) Coronary atherosclerosis 이외의 원인

① Coronary emboli

② Thrombotic coronary artery disease

③ Coronary vasculitis

④ Cononary vasospasm

⑤ Infiltrative and degenerative disease

⑥ Coronary ostial occlusion

⑦ Congenital coronary anomalies

⑧ Trauma 1. 급성 관동맥 증후군(Acute Coronary Syndrome)의 분류

: 혈전에 의한 관동맥 폐쇄로 나타나는 증후군

학술강좌

AMI (Acute Myocardiac Infarction)의 약물요법

이재연 서울대학교병원 약제부

Severe coronary obstruction but not total occlusion

Total thrombotic occlusion

Fig. 1 - Acute Coronary Syndrome

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3. Clinical Presentation

1) Symptom

Onset : 기상 후 수 시간 내로 오전 중에 가장 빈번 하다.

Chest pain nature : heavy, squeezing, crushing, stebbing, burning

Pain location : central portion of chest Radiation(방사통) : arms, abdomen, back, lower jaw, neck, occipital area

연관된 증상 : nausea and vomiting, diaphore- sis, dyspnea, profound weakness

2) Physical finding

Anterior infarction : 교감신경항진 빈맥과 hypertension

Posterior infarction : 부교감신경항진 서맥과 hypotension

Ventricular dysfunction : 청진상 심잡음이 들 린다.

38도 까지 체온증가 가능, 1주간 지속 가능 4. Laboratory Findings

1) ECG

(1) Transmural infarction : 심전도상 Q wave

가 보인다.

(2) Non-transmural infarction : non-Q wave infarction, 관상동맥의 subtotal occlusion을 의미

(3) ECG의 시간에 따른 변화 Tall T (가장 초기 변화)

Tall T and slight upward convex ST elevation

ST elevation : 72시간 이상 지속되는 경우 는 드물다.

Pathologic Q wave

T inversion : 7~10일부터 가장 특징적인 변화

Fig. 3 - Evolution of Acute MI

2) Serum cardiac markers (1) Creatine phosphokinase (CK)

근육에서 나오는 효소

Onset 후 4~8시간 내에 증가하며 48~72시 간 내 정상화됨

단점 : specificity가 낮다

CK 증가 상황 : muscular diseases, trauma, surgery, electrocardiover- sion

(2) CKMB (Creatine Kinase MB) isoen- zyme : 주로 심근에서만 나오는 효소 CKMB/CK activity ＞ 2.5%

Fig. 2 - Occlusion of Anterior coronary artery

(3)

MI를 더욱 의심하게 하는 소견이지만 확 진 소견은 아니다.

(3) Cardiac-specific troponin I and Cardiac specific troponin T

건강인에서는 정상적으로 혈액 내에 존재하 지 않음

MI 후에 정상범위의 20배 이상 상승, 증상 후 3시간부터 상승하기 시작하여 24~36시 간 후 peak에 도달한다.

장점 : sensitivity, specificity가 높고, 혈 액내에서 장기간(7~14일) 검출된다.

(4) Myoglobin

: MI 발생후 1~4시간만에 혈중에서 증가하 지만, specificity가 낮다.

3) Cardiac imaging (1) 심장초음파검사

(2) Radionuclide imaging

주로 Thallium-201, 99mTc-Sestamibi 를 이용한 myocardial perfusion imaging 을 사용

(3) PET (Positron Emission Tomography)

5. Diagnosis

WHO criteria : 다음 중 2가지 이상이 있으면 AMI로 진단

1) 전형적인 chest pain

2) ECG (ST elevation, Q wave) 3) Serum cardiac markers 상승 6. Initial Management

1) Aspirin : 응급실 내원 즉시 씹어서 복용하도록 한다.

2) 산소 공급으로 hypoxia 개선

3) 흉통의 조절 : sublingual nitroglycerin, morphine IV, beta-blocker IV

4) Revascularization(관상동맥 혈관의 재관류) (1) Thrombolysis

(2) Primary PCI (Percutaneous translumi- nal Coronary Intervention)

7. 혈전용해 요법(Thrombolysis)

Streptokinase를 이용한 대규모 다기관 임상연구 가 시행되어 혈전용해제의 단기 및 장기 사망률 감소 효과가 증명된 이후로 tissue plasminogen acti- vator (t-PA), reteplase, APSAC (Anisoylated plasminogen streptokinase activator com- plex), tenecteplase 등 여러 혈전용해제를 이용한 재관류가 사망률을 유의하게 줄인다는 여러 임상시 험들이 보고되었다.

90분간 tPA를 정맥주사하는 accelerated tPA regimen이 streptokinase에 비해서 30일 사망률 을 유의하게 줄이고 90분간 infarct related artery (IRA)의 TIMI III flow 재관류율이 53%대 29%로 유의하게 높았음이 보고된 이후로 현재까지 accel- erated tPA regimen을 혈전용해 요법의 gold standard로 여기고 있으며 새로 개발된 혈전용해제 들을 accelerated tPA와 비교하는 임상연구들이 진 행되었거나 현재 활발히 진행 중이다.

최근까지의 연구결과를 종합해 보면 혈전용해제의

종류와 상관없이 증상 발현 후 6시간 이내에 혈전용

해제를 투여하여 정상혈류를 재개시켜 주는 것이 가

장 중요하며, 6시간 이내에 내원한 환자는 1시간당

1%의 단기 및 장기적 사망률 감소효과가 있기 때문

Fig. 4 - Radionuclide imaging

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에 적응증이 되는 경우에는 빠른 시간 내에 투여하는 것이 중요하다고 하겠다.

8. Primary PCI (Percutaneous Coronary Intervention)

1) 개요

Fibrinolysis를 실시하지 않고 응급으로 바로 PCI 를 시행하는 것으로 혈전 용해제를 투여한 경우보다 사망률, 뇌경색, 수반되는 심근경색과 심근 허혈의 재발이 낮다. 따라서 PCI가 가능한 병원이면 thrombolysis보다 primary PCI를 우선 고려한다.

2) 적응증

(1) Primary PCI가 thrombolytic therapy 보 다 선호되는 경우

① 진단이 불확실할 때

② Cardiogenic shock

③ 출혈의 위험이 높을 때

④ 증상 발생후 2~3시간 이상 경과시

⑤ 뇌출혈의 고위험군(70세 이상, 여성, 항 고혈압제 복용자)

(2) 기타 적응증

① Thrombolytic therapy가 금기인 경우

② Thrombolysis 90분 후에도 흉통 또는 ST elevation이 지속될 때

rescue PCI

③ Coronary artery reocclusion (ST 재상 승 and/or 흉통 재발) 또는 recurrent ischemia(입원 초에 angina가 재발하거 나 퇴원 전 stress test(+)) elective PCI or Coronary Artery Bypass Surgery (CABG)

3) 방법

PTCA+stent 방법이 선호

4) 보조적 antithrombotic therapy

① 입원후 catheterization 시행 전까지 aspirin, heparin, GP IIb/IIIa inhibitor

② Clopidogrel : PCI 직전부터 퇴원 뒤에도 투여

Fig. 5 - Primary PCI Fig. 6 - Balloon과 Stent 이용한 Angioplasty

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9. Pharmacotherapy

ST분절 상승 심근경색증의 약물치료는 ST분절 비 상승 심근경색증, 불안정형 협심증의 약물치료와 공 통점이 많지만 치료개념의 다른 점을 중심으로 요약 하면 다음과 같다.

1) Antithrombotic agents

① Aspirin : 심근 경색의 진행과 심장 사망률을 감소시킨다.

② Heparin : 심근 경색 초기에 정맥주사하지만 뚜렷한 mortality 감소는 보이지 않는다.

③ GP IIb/IIIa antagonist : 현재 임상에서 많 이 사용되고 있는 약물은 수용체에 대한 monoclonal antibody인 abciximab, fib- rinogen의 RGD ( Rat Genome Database) sequence와 경쟁함으로써 수용체를 선택적으 로 차단하는 synthetic peptide인 eptifi- batide와 non-peptide inhibitor인 tirofiban 등이 있다. 고위험군의 환자에서 혈 전형성과정의 초기에 abciximab을 투여할수 록 치료의 효과를 기대할 수 있다.

④ ADP (adenosine diphosphate) inhibitor : 혈소판 표면의 adenylate cyclase-coupled ADP 수용체에 선택적으로 결합하여 혈소판응 집을 억제한다. 이러한 비가역적인 결합은 GP IIb/IIIa 수용체와 fibrinogen의 결합을 방해

하여 결국 혈중 fibrinogen의 농도와 혈액 의 점도, 죽상판에서의 혈소판 분포를 감소 시킨다.

Clopidogrel과 ticlopidine은 thienopyridine의 유도체이다. Clopidogrel은 임상에서 ticlopidine에 비해 부작용이 적고 작용시간이 빨라 ticlopidine을 대체해 가고 있다.

CURE trial에서 증상 발현 24시간 이내에 내원한 ST분절 비상승 급성관상동맥 증후군 환자들에서 clopidogrel을 3~12개월간 투여한 결과 1년 째 심 혈관질환 발생률을 20%감소시키는 효과가 보고된 바가 있어 현재는 금기가 없는 이상 급성관상동맥 증 후군 환자들에게 clopidogrel을 9~12개월간 투여하 도록 권유하고 있다.

2) Beta-adrenoreceptor blockade

심근의 산소 요구량을 감소시키고, 이로 인해 흉통 의 경감, 경색 크기를 줄일 수 있을 뿐만 아니라 심각 한 부정맥도 예방할 수 있다. 또한 초기 사망률과 이 환률을 감소시킨다.

3) ACE inhibitor

심부전증이 발생하였거나 좌심실 수축기능이 저하 된 경우 예후를 향상시킨다.

ACE 저해제는 심근경색 발생후에 투여하더라도 심부전증 발생률과 사망률을 감소시키고 심실의 재 구성(remodeling)에 좋은 영향을 미치므로 매우 중 요한 약제이다.

4) Nitrates

아직 확실히 사망률을 감소시키고 예후를 증진시킨 다는 근거는 없다. 하지만 통증을 완화 시키거나 심부 전증, 광범위한 심실전벽 심근경색증, 재발성 심근경 색증 심근경색 후 협심증 등에 의한 합병증이 발생한 경우 투여할 수 있으며 흉통이 계속 재발하거나 심부 전증이 발생할 경우 48시간 이상 투여할 수 있다.

5) Calcium antagonists

ST분절 상승 심근경색증에서 효과가 있다는 보고

는 없고 오히려 급성 심근경색증에서 작용시간이 짧

Fig. 7 - Antithrombotic agents 작용기전

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은 dihydropyridine 계열은 사망률이 증가하기 때 문에 ST분절 상승 심근경색증에서는 칼슘길항제의 사용을 권유하고 있지 않다.

6) Digoxin

ACEI, diuretics로 조절되지 않는 심부전 증상이 있는 경우 systemic venous return 감소시켜 LVEDP를 감소하여 myocardial ischemia를 개선 할 수 있다. 또한 상심실성 빈맥이 있는 경우 사용할 수 있다.

7) Magnesium

모든 환자에서 입원 당시 serum Mg을 측정해야 하며, 감소된 경우에는 arrhythmia의 risk를 최소 화하기 위하여 교정되어야 한다.

10. Complications and Management

1) Ventricular dysfunction (1) Ventricular remodeling

MI 후 바로 심장의 크기, 형태와 심근의 두 께 등이 일련의 변화 초래

임상적으로 MI 후 수개월 ~ 수년 후에 CHF 발생

예방을 위해서는 ACE inhibitors나 other vasodilator (ex. nitrates) 등을 투여한다.

(2) Cardiogenic shock

좌심실의 40% 이상이 infarction되면 car- diogenic shock으로 혈압이 떨어지는 등 심 각한 혈역학적 변화가 생기는데 위험요인으 로는 ① 고령 ② 입원시 좌심 구혈률 감소 ③ 경색이 큰 경우 ④ MI history ⑤ DM (Diabetes Mellitus) history 등이 있고 치 료는 norepinephrine, dopamine, dobu- tamine과 같은 vasopressor, IABP (Intra-aortic balloon pump), blood volume 조정 등을 시행한다.

(3) Mechanical cause of heart failure 증상 발생 후 1주에 심장 근육의 파열, 심실 중격 결손, 이첨판의 역류 등이 올 수 있고, 병

원 재원 기간 중의 사망률이 10%에 이른다.

2) Arrhythmias

급성기 및 회복기에 경미한 또는 치명적인 다양한 종류의 부정맥이 발현될 수 있다.

3) 그 밖의 합병증

심 외 막 염 , 혈 전 색 전 증 , left ventricular aneurysm 등이 발생할 수 있다.

11. Postinfarction Risk Stratification and Management

1) 합병증이 없는 경우 입원 기간 : 5~6일 2) 퇴원 전 submaximal exercise stress

test(운동부하검사) 실시 :

residual ischemia와 치명적인 부정맥 확인 심근경색의 회복기에 운동에 대한 guideline를 제공

3) 2~4주 후면 직장복귀 가능 12. 2차 예방을 위한 약물요법

심근경색증 환자에서 2차 예방을 위해 적절한 약물 치료는 매우 중요하며, 아스피린, 베타 차단제, ACE inhibiter, 지질 저하제 등은 이차 예방효과가 있다 고 증명된 약들이다.

마그네슘이나 다른 항부정맥제, 칼슘 차단제 등도 도움이 될 수 있으나, 대규모 연구에서 심근경색증 재발률이나 사망률을 낮춘 것으로 증명된 약물은 위 의 4가지 약제뿐이다. 급성 심근경색증으로 입원했 다가 퇴원한 환자들에게 절대적 금기증이 아니라면, 4가지 약물은 가능하면 모두 복용토록 한다.

STEMI (ST-elevation myocardial infarction)

가 발생할 당시에 이미 에스트로겐과 프로게스테론

으로 호르몬 치료(hormone replacement thera-

py)를 받고 있었던 폐경여성 환자는 계속 호르몬 치

료를 해볼 수 있지만 호르몬 치료를 안받았던 환자는

STEMI 후 호르몬 치료를 해서는 안된다.

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1) Aspirin

현재까지 아스피린보다 효과가 우수한 항혈소판제 는 없으며 하루 80~325 mg을 복용한다. 이전에 심 근경색이 있었던 환자에서 mortality를 명확히 감소 시킴이 증명되어 있다. 아스피린은 장기치료 후 심근 경색, 뇌졸증의 재발률을 25%까지 줄여준다. 게다가 꾸준하게 아스피린을 먹는 환자에서는 STEMI는 더 범위가 작고 non Q wave 양상을 훨씬 더 많이 보인 다.

2) Beta blockers

잘 수행된 placebo-controlled trial에서 STEMI 후에 심근경색 초기부터 2년 동안 베타 차단제를 꾸 준히 복용한 환자는 심근경색 범위를 감소시키고 장 기적으로는 항부정맥 효과와 심근경색의 재발 방지 효과가 있으며 mortality를 23%까지 줄인다고 보고 하였다. 또한 비용대비 효과가 높은 것도 장점이다.

3) ACE inhibitors

급성 심근경색 후에 발현되는 울혈성 심부전, 좌심 실기능 저하, 광범위한 좌심실 벽운동 장애가 있는 경우, 좌심실 재구도(remodeling)와 심근 허혈의 재 발을 막기 위해 금기가 아닌 한 반드시 복용하도록 한다.

4) 지질 저하제

관상동맥 질환 환자에서처럼 급성 심근경색환자에 서도 LDL의 목표치는 100 mg/dl 이하이다. 급성 심근경색 초기 수일간 혈중 콜레스테롤이 감소할 수 있으므로 퇴원 후 주기적인 측정이 필요하다.

5) Nitrates

협심증의 증상이 반복되거나 울혈성 심부전증 환자 에서 사용할 수 있으나 사망률을 감소시킨다는 증거 는 없다.

6) Anticoagulants

Warfarin은 STEMI 후에 좌심실 내벽 혈전, 좌심 실의 광범위한 운동장애 등에서 색전 위험성이 높은 경우 사망률, 뇌졸중, 심근경색의 재발을 감소시킨다.

7) Calcium Antagonists

기관지 경련을 유발할 수 있는 천식, COPD 등 베 타 차단제가 금기인 경우 서맥성 칼슘차단제인 dil- tiazem, verapamil을 사용할 수 있지만 심근경색 의 2차 예방에 효과가 있다는 증거는 없어 일상적으 로 사용되지는 않는다.

참고문헌

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ECG in acute myocardial infarction. N

Engl J Med 348:933, 2003.

(8)

1. AMI 확진시 유용한 serum cardiac markers 중 주로 심근에서만 나오는 효소는?

A) CKMB B) CK

C) myoglobin

2. Fibrinolytic theray 에 사용하는 약물 3가지 만 쓰시오.

A) tissue plasminogen activator(tPA) B) streptokinase

C) tenecteplase(TNK-tPA) D) asprin

3. AMI 발생 후 생존율을 증가시키는 약물은?

A) 아스피린 B) 베타차단제 C) nitrates D) ACE inhibitor

* 맞으면 (A), 틀리면 (B)

4. 급성 관동맥 증후군은 주로 atherosclerosis에 의한 plaque rupture에 의해 발생한다.

5. Cardiogenic shock이 나타나거나 출혈의 위험 이 높은 환자의 경우에는 thrombolytic ther- apy가 primary PCI 보다 선호되는 치료 방법 이다.

6. Clopidogrel와 ticlopidine은 ADP (adeno- sine diphosphate) inhibitor이다.

7. Heparin은 심근 경색 초기에 정맥주사하지만 뚜렷한 mortality 감소는 보이지 않는다.

8. 다음 중 AMI 진단시 사용되는 serum cardiac markers 가 아닌 것은 ?

A) Creatine phosphokinase (CK) B) CKMB

C) Cardiac-specific troponin II D) Myoglobin

9. AMI로 확진하는 WHO criteria에 해당하지 않 는 것은?

A) ECG (ST elevation, Q wave) B) 전형적인 chest pain

C) Serum cardiac markers 상승 D) 빈맥과 hypertension

10. AMI로 의심되는 환자에게 내원 초기 응급실에 서 흉통의 조절을 목적으로 사용하는 약물이 아닌 것은?