초음파와 Sestamibi 주사에 보이지 않았던 부갑상선 선종에 의한 원발성 부갑상선 기능항진증 1예
오경용·최병호·이유경1·김도환2·이현승·김광준3·이시훈·임승길3
가천의과학대학교 의학전문대학원 내과학교실·핵의학교실1, 연세대학교 의과대학 병리학교실2·내과학교실3
Received: 6 October 2010, Accepted: 25 October 2010 Corresponding author: Sihoon Lee
Department of Internal Medicine (Laboratory of Molecular Endocrinology), Gachon University School of Medicine, 1198 Guwol-dong, Namdong-gu, Incheon 405-760, Korea
Tel: +82-32-460-8207, Fax: +82-32-460-3009, E-mail: shleemd@gachon.ac.kr
A Case of Primary Hyperparathyroidism Caused by Solitary Parathyroid Adenoma That was Not Detected by Both Ultrasonography and Sestamibi Scan
Kyong Yong Oh, Byoungho Choi, Yukyung Lee1, Do Hwan Kim2, Hyon-Seung Yi, Kwang Jun Kim3, Sihoon Lee, Sung-Kil Lim3
Departments of Internal Medicine and Nuclear Medicine1, Gachon University School of Medicine, Incheon; Departments of Pathology2 and Internal Medicine3, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea
Thanks to advances in assay techniques and routine measurements in serum chemical analysis, primary hyperparathyroidism has become far more frequently detected, and the number of asymptomatic patients has substantially increased. In the majority of pa- tients (85%), a solitary adenoma is the underlying cause of primary hyperparathyroidism. Surgical excision is the treatment of choice for most cases of primary hyperparathyroidism; this procedure has a relatively high success rate. In the past decade, im- provements in preoperative imaging have played a major role in a targeted operative approach, which allows for minimally invasive surgery to be performed. The success of parathyroid surgery depends on the accurate preoperative localization of parathyroid ade- noma. In this study, we report the case of a 54 year-old woman with primary hyperparathyroidism who presented with left buttock and leg pain. For localization of the parathyroid lesion, an ultrasonography and a 99mTc-sestamibi scan were initially performed, but these attempts failed to localize the lesion. We then carried out contrast-enhanced CT; thereafter, a single parathyroid adenoma was detected. Therefore, in patients with negative results on both ultrasonography and 99mTc-sestamibi scan, contrast-enhanced CT may prove helpful for preoperative parathyroid localization. (Endocrinol Metab 26:166-170, 2011)
Key Words: Primary hyperparathyroidism, Parathyroid adenoma, Computerized tomography
서 론
원발성부갑상선기능항진증은부갑상선호르몬의 과잉분비로 인하여칼슘, 인, 골대사등의장애를유발하고임상적으로고칼슘 혈증을특징으로한다. 반복적인신결석, 골병변, 소화성궤양, 피로 감, 췌장염, 중추신경계의이상, 고혈압, 정신이상등다양한증상과
증후를초래하나[1], 1990년대이후로는건강검진시행증가및혈청
칼슘측정이일반화되면서 무증상의원발성부갑상선기능항진증
환자가증가하고있다[2]. 원인질환으로는단일부갑상선선종이 80-
85%로가장흔하며, 그다음으로는부갑상선과증식이 15%, 드물게 다발성부갑상선선종과부갑상선암종이각각 2% 이하로보고되고 있다[3]. 1925년 Mandl 등[4]이원발성부갑상선기능항진증환자에 서부갑상선절제술을시행한이래외과적절제가일반적치료원칙 으로받아들여지고있으며, 숙련된외과의사가시행할경우 95%의
성공률을보인다[5]. 양측부갑상선탐색술은지난수십년간원발
성부갑상선기능항진증의표준술식으로시행되었으나, 최근에는 영상검사의발달로수술전병소확인을통한병변국소화가가능 해지면서, 편측탐색을통한최소침습수술이늘어나고있다. 수술 전병변국소화는수술시간과재원기간을단축시키고, 불필요한전 신마취를피하며, 최소침습으로수술반흔을줄여이차수술을용
이하게만든다는점에서그중요성이커지고있다[6]. 부갑상선국소
화영상검사법으로는방사선동위원소주사법, 초음파, 경부전산화 단층촬영(CT), 그리고자기공명영상(MRI)이있다. 우선적으로99mTc-
sestamibi scan과경부초음파를통해서국소화를시도하며[7], 국소 화가되지않은경우 CT와 MRI를추천하고있다. CT의경우민감도
와특이도가 40%, 88%이고[8], 경부나종격동내의식도나기도뒤
에있는병변을찾는데유용한것으로되어있다. 저자들은처음원 발성부갑상선기능항진증으로 진단받은환자에서 99mTc-sestamibi scan과경부초음파검사를시행하였으나, 부갑상선국소화에실패 하여 9개월간약물치료하면서외래추적관찰중지속적으로고칼 슘혈증을보여시행한전산화단층촬영에서부갑상선단일선종을 발견하여성공적인수술후혈청칼슘치가정상화된증례를경험하 고, 초기에면밀한국소화검사가필요할것으로사료되어임상경험 을공유하고자이와관련된문헌고찰과함께보고하는바이다.
증 례
환자:구○미, 54세여자
주소:좌측골반주위와다리통증
현병력:내원 4개월전부터좌측골반주위와다리통증으로가천 의대길병원류마티스내과외래방문하여시행한혈액검사에서고 칼슘혈증의소견을보여내분비대사내과로진료의뢰되었다.
과거력: 2년전요추추간판탈출증으로타병원에서수술받았으 며, 1년전좌측유방양성종괴로본원에서종괴절제술을시행받았 다. 최근에칼슘이나비타민 D제제, 한약을복용한적은없었다.
가족력 및 사회력:특이사항없었다.
진찰 소견:내원당시혈압은 130/70 mmHg, 맥박 82회/분, 호흡수 18회/분, 체온은 36.8℃이었다. 신장 162 cm, 체중은 60 kg이었다. 의 식은명료하였고, 피부긴장도는정상이었으며, 갑상선비대및만져 지는경부종물은없었고, 흉부및복부검진에서특이소견없었다. 좌측천장관절부위압통을보였고, 좌측고관절의관절운동장애는 관찰되지않았으며, 신경학적검사에서이상소견은없었다.
일반 검사 소견:말초혈액검사상혈색소 14.0 g/dL, 백혈구 7190/
mm3, 혈소판 314,000/mm3였고, 혈청생화학검사상 BUN 8.8 mg/
dL, 크레아티닌 0.7 mg/dL, AST 19 IU/L, ALT 22 IU/L, ALP 108 IU/L, 총단백 7.8 g/dL, 알부민 4.9 g/dL, 총빌리루빈 1.5 mg/dL으로약간 상승되어있었고, 총콜레스테롤 212 mg/dL, 중성지방 268 mg/dL, 고밀도지단백콜레스테롤 39 mg/dL, 저밀도지단백콜레스테롤 119 mg/dL 로중성지방이증가되어있었다. 전해질은 Na 138 mEq/L, K 4.4 mEq/L, Cl 100 mEq/L, 총칼슘 11.0 mg/dL (참고치, 8-10), 교정 칼슘 10.3 mg/dL, 이온화칼슘 1.29 mmol/L (참고치, 1.12-1.32), 인 3.0 mg/dL (참고치, 2.5-4.5)로고칼슘혈증을보이고있었다. 혈청부 갑상선호르몬은 293.5 pg/mL (참고치, 10-65)로증가되어있었으며, 칼시토닌 2.3 pg/mL (참고치, 0-10), PTHrP < 1.0 pmol/L (참고치,
< 1.1)로정상소견이었다. 24시간소변에서칼슘배설량은 279.7 mg/
day (참고치, 70-180 mg/day), 인배설량은 550.6 mg/day (참고치, 400-1300 mg/day)였다.
방사선 검사 소견:경부초음파에서부갑상선종괴로의심되는음 영은관찰되지않았고, 99mTc-sestamibi scan 지연영상에서뚜렷한 섭취증가소견은관찰되지않았다(Fig. 1). 골밀도검사에서 1번부터 4번요추부의평균골밀도는 1.02 g/cm²이었고, 평균 T와 Z 점수는 각각 -0.7, 0.2이었으며, 왼쪽전체대퇴골의경우골밀도는 0.69 g/
cm²이었고, T와 Z 점수는각각 -2.0, -1.2로골감소증의소견을보이 고있었다.
유전자 검사:환자의자발적인동의서작성과가천의대길병원기 관윤리심의위원회의승인하에 QIAamp DNA Blood Mini Kit (Qia-
gen, Hilden, Germany)를이용하여말초혈액의림프구로부터 ge-
nomic DNA를분리하였다. 칼슘감지수용체(calcium-sensing recep- tor, CaSR) 유전자의부호화엑손(exon 2-exon 7)을중합효소연쇄반 응(polymerase chain reaction)을통해증폭시켜모든엑손에대해 직접염기서열분석(direct sequencing)을시행하였다. CaSR 유전자의
Fig. 1. 99mTc-sestamibi scan shows no focal parathyroid uptake on 2-hour delayed image.
Anterior 10 min Anterior 2 hr
loss-of-function 돌연변이는발견되지않았으나, 엑손 7에서단일염 기유전자다형성(c.2968T>C)이확인되었고이로인해 R990G의아 미노산치환이발생하였다(Fig. 2).
치료 및 경과:환자는원발성부갑상선기능항진증으로진단받았 으나원인이명확하지않았고, 영상검사에서부갑상선병소가국소 화되지않았으며, 혈청칼슘치도경한고칼슘혈증의소견을보여, 주
1회 Risedronate 35 mg 복용및생화학검사를반복하면서외래에서
추적관찰하였다. 약 9개월간외래에서 Risedronate 복용을유지하 면서경과관찰하였으나, 고칼슘혈증이 지속되어 calcimimetics 투 여를고려하여세브란스병원으로전원하였다. 이후세브란스병원 에서도99mTc-sestamibi scan과경부초음파검사를시행하였으나, 부갑상선 국소화에실패하였다. 이에 추가로시행한경부 CT에서
갑상선우엽의후방으로 2.5 cm의병소가관찰되어부갑상선선종을
의심할수있었다(Fig. 3). 환자는지속적인내과적치료에도불구하
고고칼슘혈증및좌측골반통증, 근육통등의호전이없어서경부 절개를통해우측부갑상선절제술을시행하였고, 갑상선우엽의후
방에 2.5 cm의부갑상선종대가확인되었다. 반대측부갑상선을탐색
하였고, 정상소견을보이고있었다. 조직검사에서부갑상선선종으
로진단되었고(Fig. 4), 수술후 1일째혈청 Ca/P 수치는 8.2/4.4 mg/
dL였으며, 부갑상선호르몬수치는수술전 125.5 pg/mL에서 48.71 pg/mL로정상화되었다. 수술후 5일째혈청 Ca/P 7.8/5.0 mg/dL 소 견보이고, 간헐적인손발저림을호소하여칼슘보충을위해칼슘 제제를투여하고증상의호전을보였다. 수술후 3개월째경구칼슘
Fig. 2. Sequence chromato- gram of parts of exon 7 of the CaSR gene from the proband.
The arrow in the chromato- gram indicates the presense of heterozygous missense nu- cleotide substitution due to T
→ C substitution at nucleo- tide 2968 causing R990G in the PCR with reverse primer.
Fig. 4. Microscopic findings of parathyroid gland show homogenous proliferative lesions without vascular invasion. The chief cells are predominant and arranged in acinar pattern. Nuclei are small round and have finely dense chromatin with faintly eosinophilic cytoplasm, consistent with parathyroid adenoma (A, H&E stain; × 40; B, × 400).
A B
Fig. 3. Contrast-enhanced CT of lower neck shows a contrast enhancing lesion posterior to the right lobe of thyroid gland (arrows).
및비타민 D의투여없이, 혈청칼슘 9.0 mg/dL, 부갑상선호르몬
28.61 pg/mL로정상범위를보이고있으며특이증상의호소는없
는상태이다.
고 찰
원발성부갑상선기능항진증은내분비학적으로당뇨병과갑상선 질환다음으로흔한질환으로, 외래환자의고칼슘혈증에가장흔한
원인으로알려져있다. 이는 30-50대에서주로발생하며, 40세이상
의여자에서는 500명당 1명꼴로, 남자에서는 2000명당 1명꼴로발 견되었다는보고가 있다[9]. 최근무증상환자의비중이 증가되고 있으나, 진단당시에무증상으로분류된환자들이라하더라도경미 하나전신무력감, 체중감소, 식욕부진, 수면장애, 소화불량, 복통, 변 비, 근육통, 관절통등의비특이적증상을호소하는경우가많이있
기때문에병력청취시세심한주의가요구된다[10]. 또한경구칼슘
제제, 비타민 A, D의섭취, thiazide계이뇨제, 악성종양, 유육종증, 다발성내분비종양증후군(multiple endocrine neoplasia, MEN), 췌 장질환등의고칼슘혈증을유발할수있는사항을종합적으로고려 해야한다. 특히 MEN의유형중에부갑상선과연관된경우는 1형과 2A형으로나누어진다. 1형의 경우췌장소도, 뇌하수체, 부갑상선 중 2개이상의종양이함께발생하는질환이고 2A형은갑상선, 부신,
부갑상선등에종양이동반되는경우를말하는데, 각각 MEN1 유전
자, RET 원종양유전자와연관되어있다. 하지만본증례의환자에서
는부갑상선을제외한다른내분비질환의병발을시사하는증상이 없어이에대한임상적검사및유전자검사는시행하지않았다.
원발성부갑상선기능항진증의치료는수술이원칙이며, 전통적으 로수술전국소화없이 4개의부갑상선을모두확인하는양측경부 탐색술을시행해왔으나최근경부초음파, 전산화단층촬영, 방사선 동위원소주사법, 자기공명영상등의영상학적부갑상선국소화검 사법이발달하고, 수술중부갑상선호르몬의측정이가능하게되 면서, 불필요한양측경부탐색술로인한합병증을줄이고, 치료성 공률은높이기위해편측탐색을통한최소침습수술에대한관심 과시도가증가하고있다. 실제로단일부갑상선선종의경우편측 경부탐색술은양측탐색술과비교하였을때, 비슷한수술성공률
을보이는것으로보고되고있다[11,12].
각영상학적부갑상선국소화검사법은그유용성에대해서논문 마다이견이있다. 경부초음파검사는가장흔하게이용되는검사
로많은기관에서 first-line으로여겨지고있으며, 최근메타분석에
의하면단일선종, 증식증, 다발선종에대한민감도가각각 79%, 35%, 16%로보고되었다[13]. 다결절성갑상선질환이동반되거나종격동
과같이“silent”부위에위치하는경우, 술자의숙련도가낮은경우
혹은뚱뚱하고목이짧은환자의경우에위음성으로나타날수있다 는단점이있다. 방사선동위원소주사법으로는 Thallium chloride/
Pertechnetate Substraction (Tl-Tc)과99mTc-sestamibi scan (MIBI scan)
이있으며, 각각의진단민감도는 62-90%와 85% 가량으로다양하게
보고되고있다[14]. 99mTc-sestamibi scan은 Thallium chloride/Per- technetate Substraction에비하여우수한영상을제공하며, 반감기 가 6시간정도로짧아인체내방사선피폭이적고, 갑상선에비해 부갑상선에더높은농도로흡수되기때문에좀더작은부갑상선 종양의탐지가가능하다는점에서진단적가치가높은것으로알려 져있다[15]. 특히, 단일부갑상선선종의경우에는민감도가 85-100%
까지보고되고있으며, 특이도는 90%로단일검사로서는가장정확 하여원발성부갑상선기능항진증의국소화에 gold standard로이
용된다[16]. 그러나부갑상선선종의크기가작거나미토콘드리아성
분이낮은경우에는위음성으로나타날수있고, 부갑상선과증식과 같은다발성병변에서는가장큰부갑상선에만흡수가일어나단일 선종으로오인할가능성이있다. 또한드물게갑상선종및암종, 다 결절성갑상선종양, 하시모토갑상선염등과같은갑상선질환이동
반되어있을경우위양성을나타낼수있다[16]. 경부초음파검사와
99mTc-sestamibi scan을병행할경우단일부갑상선선종의진단적
정확도가 94%로매우높아지고, 특히두검사결과가일치하는경
우 100%의정확도를보이는것으로보고되었다[17].
전산화단층촬영은민감도가 46-87%로보고되고있고[18], 경부나 종격동에있는이소성병변을찾는데유용한것으로되어있다. 부 갑상선선종의크기가작을 경우민감도가 낮고, 환자의움직임에 의한인공물(artifact)로해석의어려움이있으며, 림프절, 사행혈관 (tortuous vessel), 식도를선종으로오인할가능성이있다. 따라서일 차적검사보다도대개일차수술에실패후재수술의경우에고려된 다. 자기공명영상검사는 민감도가 65-80%로보고되고있으며[18], 고비용과긴촬영시간으로인해제한적으로만이용되고있다. 본증 례에서는단일 부갑상선선종이기관식도고랑(tracheoesophageal
groove) 부위에위치해있어경부초음파검사에서 발견되지않았
고, 미토콘드리아성분(oxyphil cells)이낮거나, 혈류량이떨어져있 거나, 다약제내성과관련된세포막으로 sestamibi의세포밖배출을 일으키는 P-glycoproten의발현이증가하여99mTc-sestamibi scan에 서위음성으로나타났을가능성이있다[19]. 실제적으로여러영상 학적검사들을한환자에게동시다발적으로시행하는것은효율적
이지않으므로“cost-benefit”를고려해서 각각개별적으로시행되
어야하며, 일차적으로경부초음파와99mTc-sestamibi scan을통해 국소화를시도하고, 실패할경우 CT와 MRI를시행할수있을것으 로사료된다. 본증례는골동통을호소하는원발성부갑상선기능항
진증환자에서99mTc-sestamibi scan과경부초음파 검사를시행하
여국소화에실패하였으나전산화단층촬영에서부갑상선단일선 종을발견하여부갑성선절제술후통증이완화되고고칼슘혈증이 교정되었다. 이에서로상보적인관계에있는영상학적검사의장단 점을충분히숙지후적절히선택하여, 부갑상선종양의병소를조기
에확인한다면치료성공률을높이는데기여할수있을것으로사
료된다. 또한, 본환자의유전자 검사에서발견된 것과같이 CaSR
R990G 단일염기유전자다형성을보이는원발성부갑상선기능항
진증환자의경우부갑상선호르몬의수치가비교적낮고, 칼슘의 소변배설량이높은것으로보고되고있는데, 이는신장의세뇨관에 존재하는칼슘감지수용체가혈중칼슘에대해더욱민감하게반응
하는데기인하는것으로설명하고있다[20]. 본환자에서도높은요
중칼슘배설을확인할수있었는데, CaSR R990G의기능적검사, 특
히, 신세뇨관이외에부갑상선에서의기능적이상, 형질발현과의연 관성및질병과관련된기전에대해서는추가연구가필요할것으로 사료된다.
요 약
원발성부갑상선기능항진증은혈청 칼슘측정이보편화되면서 무증상환자의비중이늘어나고있다. 단일부갑상선선종은원발성 부갑상선기능항진증의가장흔한원인질환으로치료성공률을높 이고합병증을줄이기위해서는수술전여러가지영상기법을통해 서병소를성공적으로국소화하는것이중요하다. 저자들은부갑상 선국소화검사에일반적으로이용되는경부초음파와99mTc-sesta-
mibi scan에서위음성을보였으나경부전산화단층촬영에서부갑
상선선종국소화에성공하였기에그이유에대한분석을문헌고 찰과함께보고하는바이다.
감사의 글
본논문의일부는 2010년도정부(교육과학기술부)의재원으로한
국연구재단의지원을받아수행된기초연구사업임(2010-0005854).
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