신성 저인산혈증성 골연화증/구루병

1)

분 류

1. 유전성 저인산혈증성 구루병²⁾

1) X 염색체 우성 유전(X-linked hypophosphatemic rickets/osteomalacia, XLH) Murine homologues들로 Hyp mouse와 Gy mouse가 있다.

2) 상염색체 우성 유전(Autosomal dominant hypo- phosphatemic rickets, ADHR)

3) 고칼슘뇨증을 동반한 저인산혈증성 구루병(Heredi- tary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria, HHRH)

2. 후천성

종양에 의한 저인산혈증성 구루병(Tumor induced os- teomalacia, TIO)

X 염색체 우성 유전 구루병 (X-linked hypophosphatemic rickets, XLH,

MIM #307800)

가장 흔한 유전성 구루병으로, 인구 2만명 당 1명의 환자가 발생한다고 알려져 있다. 우리나라에서는 1년에 약 40만 명의 아기가 태어나므로, 매년 20명의 XLH 아 기가 태어난다고 추정 할 수 있다. 생명에는 큰 지장이 없고, 우리나라 인구가 약 4,600만이므로 2,300명 정도의 환자가 있다고 추정된다.

책임저자 : 최 용, 서울대학교 어린이병원 소아과 Tel : 02)760-3624 Fax : 02)743-3455 E-mail : [email protected]

과거 비타민 D 저항성 구루병으로 불린 대표적인 질 환이나, 다량의 인(phosphorus, Pi)과 1,25(OH)2D3 (cal- citriol) 투여로 구루병이 호전되고, 소변으로의 인 소실 그리고 이에 따른 저인산혈증이 가장 특징적인 소견이다.

원인 유전자

반성 우성으로 유전자는 Xp22.1에 위치한다. 여러 펩 타이드 호르몬을 분해하고 활성화시키는 endopeptidase 를 coding하는 유전자의 일종으로 22개의 exons를 가진 커다란 유전자로서, PHEX (Phosphate regulating gene with homologies to Endopeptidase, on the X chromo- some) (HYP consortium)라고 명명하고 있다³⁾. Mouse 에서는 phex로 부르고 있다.

발병기전

1. 근위세뇨관 인 재흡수 기전의 결함

사구체를 통하여 여과된 인은 주로 근위세뇨관에서 상 염색체에 있는 NPT2a유전자에 의하여 coding 되는 Na-Pi cotransporter에 의하여 Na와 함께 재흡수 된다⁴⁾.

XLH의 경우 이 기전에 이상이 생겨 인의 재흡수가 저하되고 소변을 통한 인의 배출이 증가되어 저인산혈증 을 보이게 된다. 그러나 Na-Pi cotransporter자체에 문제 가 있는 것이 아니다.

Murine homologues 인 Hyp (3' phex 결핍)과 Gy mouse (5' phex 결핍)에서 보면 Na-Pi cotransporter의 mRNA가 저하되어 있으나, Na-Pi transporter 유전자의

신성 저인산혈증성 골연화증/구루병

서울대학교 어린이병원 소아과 최 용

뼈와 연골에 무기질침착이 제대로 이루어지기 위해서는 적절한 칼슘과 인이 공급되어야 한다. 적절한 공 급이 이루어지지 않으면, 뼈에 무기질침착이 제대로 이루어지지 않아 골연화증(osteomalacia)이 초래된다.

성장하고 있는 아이들에서는 성장판 연골에도 무기질침착의 결핍이 초래되어 구루병(rickets)이 발생하게 된다. 골연화증 혹은 구루병을 초래하는 대표적인 예의 하나로 신성 저인산혈증성 골연화증을 들 수 있 다. 과거 저인산혈증 보다는 일반적인 비타민 D의 치료로 질병이 호전되지 않는 점이 강조되어 비타민 D 저항성 구루병이라고 불렸으나, 이후 가족성 저인산혈증 그리고, 최근에는 원인들이 밝혀지면서 원인 에 따라 각각 새로이 명명되었다¹⁾.

결핍은 보이지 않는다. 즉 어떤 순환물질(Phosphatonin/s 로 부르고 있다)이 Na-Pi cotransporter를 down-regula- tion 한다고 추정하고 있다⁵⁾.

2. 비타민 D3의 1-hydroxylation 기전의 결함

정상인의 경우 저인산혈증이 있을 때 신세뇨관 미토콘 드리아의 1-hydroxylation이 증가되어 혈청 1,25(OH)2D3

치가 증가된다. 그러나 XLH 환자의 경우 심한 저인산혈 증이 있음에도 불구하고, 혈청 1,25(OH)2D3치가 낮거나, 낮은 정상치(low normal)를 보인다. 최근 Hyp mouse에 서의 실험 결과, 이들 mice에 저인 식이를 시키면, 정상 mice들과는 반대로 오히려 1-αhydroxylase의 활성도가 낮아지고, 그 유전자의 mRNA 수준도 낮아짐이 알려졌 다. 즉 XLH에서는 비타민 D3의 1αhydroxylation 기전 에도 이상이 있다.

그러나 어떻게 이러한 현상이 나타나는지에 대하여는 아직 규명되지 않았다⁶⁾.

3. Osteoblast의 이상

저인산혈증 등과 관계없이 osteoblast 자체에도(또는 순환물질에 의하여 나타나는) 이상이 있다는 여러 실험 적 증거들이 있다^{7, 8)}.

증 상^{1, 9)}

출생 직후에는 임상적으로 증상이 없으며, 대개 서거 나 걷기 시작하면서 체중이 부하 될 연령인 생후 6개월 부터 2세 사이에 내반슬이 현저해진다. 혈청 칼슘은 정상 이므로, 테타니는 나타나지 않고, 비타민 D 의존성 구루 병에서 특징적인 구루병 염주, Harrison groove, 근무력 증은 뚜렷하지 않다. 치료하지 않는 경우 키가 130-165 cm 정도가 된다고 한다.

치아수질변형과 특징적인 intraglobular dentin 같은 특징적인 치아의 이상이 초래되나, 에나멜 결손은 가끔 나타난다고 한다. 또 치아농양의 발생이 현저할 수 있다.

X-선 소견으로는 골단중절(metaphyseal)이 넓어지고, 너덜너덜해지며, trabecular bone이 거칠게 보인다.

검사소견^{1, 9)}

혈청 칼슘 치는 정상이며(9-9.4 mg/dL), 혈청 인은 매 우 낮다(1.5-3.0 mg/dL).

혈청 인이 낮음에도 불구하고, 소변을 통한 인의 배설

은 현저히 증가되어 있어서 TmPi/GFR이 2.0 mg/dL 미 만이며(6-14세 어린이에서 정상치 4.0-5.9이다). Tubular reabsorption of phosphate (TRP)도 40-70%로 정상의 90%에 비하면 현저히 낮다.

혈청 alkaline phosphatase가 상승되어 있다.

출생 수개월 동안은 모체로부터 받은 인이 충분하고, 아기의 사구체 여과율이 낮아서 소변을 통한 인의 배설 도 현저하지 않아, 혈청 인이 낮지 않고, alkaline phos- phatase만 상승되어 있을 수 있다. 출생 후 약 6주에 생 화학적인 이상소견이 현저하여 진단을 내릴 수 있다¹⁰⁾.

XLH의 증상이 출생 직후가 아닌 비교적 늦게 발현되 는 것도 이와 같은 현상으로 설명할 수 있다.

치료를 위하여 인을 투여하기 전에는 혈청 부갑상선 호르몬 치가 정상이다.

혈청 25(OH)2D3치는 정상이며, 혈청 인이 낮으면 1,25(OH)2D3치가 높아야 하나, XLH에서는 낮은 정상치 를 보인다.

TmPi/GFR가 특히 낮은 환자에서 당뇨를 보이는 수가 있다. 당과 인은 근위세뇨관에서 모두 Na과 함께 재흡수 되므로 서로 흡수를 방해할 가능성이 있다. 실제 XLH 환자들에서 당을 투여하면, 신장에서의 인의 재흡수가 더 욱 낮아질 수 있다. 따라서 XLH 환자에서는 탄수화물 섭취가 지나치지 않도록 추천하기도 한다¹¹⁾.

감별진단⁹⁾

1. 상염색체 우성 유전 신성 저인산혈증성 구루병 최근 FGF 23 유전자의 돌연변이로 PHEX에 의하여 cleave 되는 부위가 소실되어, FGF 23의 혈중 농도가 증 가하는 gain of function mutation에 의한 것으로 알려졌 다²⁾. 큰 아이 또는 성인에서 발병한다. 우리나라에서는 아직 유전자 결함이 확인 된 증례는 보고되지 않았다.

2. 비타민 D 의존성 구루병(vitamin D dependent rickets)

정상아에서 구루병이 예방되는 용량의 비타민 D를 섭 취함에도 불구하고 생후 3-6개월에 구루병이 발생되며, 상염색체 열성으로 유전된다. 임상적으로 대개 저칼슘혈 증으로 인한 테타니가 첫 증상으로 나타난다. 또 구루병 염주 등이 현저하여 XLH와 임상적으로 차이를 보인다.

저칼슘혈증으로 인하여 부갑상선 기능이 항진되어, 혈청

인도 낮다(부갑상선 기능의 항진이 현저한 경우 혈청 칼 슘이 정상화되고, 인이 현저히 저하되어, 단순한 혈청 검 사만으로는 XLH와 감별이 쉽지 않을 수 있다).

이들 환아들은 치아의 에나멜 형성부전을 흔히 보인 다.

발병기전에 따라 I형과 II형으로 나눈다.

I형 : 신장의 마이토콘드리아 세포형질에 있는 1α-hy- droxylase 유전자의 결함¹²⁾으로 25-OH-Vitamin D3의 1 hydroxylation이 불완전하여, 생물학적 작용이 있는 활성 화된 1,25(OH)2D3의 생산이 부족하게 된다. 따라서 저칼 슘혈증, 저인산혈증, 부갑상선 기능 항진증이 있음에도 불구하고 혈청 1,25(OH) 2D3치가 매우 낮다. 비교적 적 은 용량의 1,25(OH) 2D3 (1-2 µg/day) 투여로 구루병이 나을 수 있다.

II형 : I형에 비하여 매우 드물고, 혈청 1,25(OH) 2D3치 가 현저히 높아져 있으며, 다량의 비타민 D 투여로도 좋 아지지 않는다. 비타민 D 수용체 유전자(상염색체 12번 에 존재)의 돌연변이로 초래됨이 알려져 있다.

3. 생리적 내반슬

초기 소아기에 가끔 정상적인 아이들도 내반슬을 보일 수 있다. X선 검사를 포함한 모든 검사가 정상이다.

4. 종양에 동반된 이차성 저인산혈증(TIO)

연장아 및 성인에서 볼 수 있으며, 골섬유종, 섬유혈관 종, mesenchymal tumor 등이 있으면서 혈청인이 낮아져 있는 경우를 말한다. 종양을 제거하면, 혈청 인이 정상화 된다.

종양 조직에서 신장에서의 인 재흡수를 억제하는 물질 이 배출되기 때문으로 알려져 있다. 이러한 물질을 phos- phatonin/s이라고 불리며, 최근 FGF 23¹³⁾와 frizzled-re- lated-protein 4¹⁴⁾ 등이 TIO를 일으키는 종양에서 분비 되고, 저인산혈증을 일으킨다는 사실이 보고되어 신성저 인산혈증의 병태생리를 이해하는 데에 커다란 진전을 보 이고 있다.

즉 FGF 23가 신장을 통한 인의 배출을 증가시키는 대 표적인 phosphatonin으로 생각하고 있으며, FGF 23는 PHEX 에 의하여 cleave 되는 것으로 생각하고 있다. 따 라서 XLH와 같이 PHEX 결핍이 있는 경우에는 FGF 23 가 cleave 되지 않아서, 그리고 상염색체 우성 신성 저인

산혈증성 구루병은 mutant FGF 23가 PHEX에 의하여 cleave 되는 부위가 없어져서, 그리고 TIO는 PHEX에 의하여 cleave 되는 것 보다 더 많이 FGF 23가 생산되 어 질병이 유발된다고 생각하고 있다¹⁵⁾.

연장아와 성인에서 저인산혈증을 동반한 골연화증이 발견되면, 골 X선 검사 등을 철저히 시행하여 종양이 있 는지 살펴보아야 한다.

5. Blount disease

경골의 내측이 잘 자라지 않아 내반슬이 생기는 경우 를 말한다. X선 검사상 경골 상부 내측에 새부리 모양의 돌기가 보이는 것이 특징적인 소견이다.

6. 골중간부 이골증(Metaphyseal dysostosis)

내반슬을 나타내며, 구루병과 같은 X선 소견을 보인 다. 혈청 칼슘, 인, alkaline phosphatase가 정상이다.

7. Fanconi 증후군

신장의 근위세뇨관 기능의 전반적인 결함으로, 저인산 혈증과 함께 당뇨, 신세뇨관 산혈증을 보인다. 저인산혈 증으로 인한 구루병이 나타날 수 있다.

8. 원위 신세뇨관 산혈증

구루병과 같은 소견을 보일 수 있으나, 고염소혈증, 과 칼슘뇨증이 동반된 지속적인 산혈증을 보이므로 구별이 가능하다.

9. Dent disease

염소통로의 하나를 coding하는 CLCN5 유전자의 결함 으로, X-염색체 열성으로 유전되며, β2 microglobinuria, 과칼슘뇨증에 의한 신석회화 등이 초래된다.

일부 환자에서 신장을 통한 인의 배출이 많아서 구루 병을 초래되고, 따라서 X-열성 저인산혈증성 구루병으로 불리기도 하였다¹⁶⁾.

치 료

1. Calcitriol (1,25(OH) 2D3)¹⁷⁾

3세 이하 : 하루 20-50 ng/kg를, 1-2회로 나누어서 3세 이상 : 하루 5-30 ng/kg를, 한번에

* 1(OH)D3는 대략 calcitriol의 2배 정도의 용량이 필

요하다.

* 가족성 저인산혈증 중에서 상염색체 열성으로 유전 되며, 발견 시 부터 고칼슘뇨증을 보이며 혈증1,25 (OH)

2D3치가 상승되어 있는 예들(HHRH)이 보고되고 있다.

이 경우에는 calcitriol을 사용하지 말아야 한다.

2. 인 산

처음에는 30-40 mg/kg/day로 시작하여 수개월에 걸 쳐 가능한 혈청 인이 4 mg/dL에 가깝도록 차차 용량을 늘려간다. 설사 등을 일으킬 수 있으나, 대개 계속 사용 하면 차차 좋아진다. 그러나 하루 100 mg/kg이 넘지 않 도록 한다. 하루 5-6회에 나누어 먹이도록 하는 것이 좋 다. 큰 아이들에서 하루 약 1-4 g 정도의 인이 필요하다.

Joulie 용액(dibasic sodium phosphate 136 g/L, and phosphoric acid 58.8 g/L, 1 cc당 30.4 mg의 인을 함유) 등이 사용된다. 투여 된 인산은 24시간 내에 소변으로 배 출되므로 제대로 복용하는지를 알기 위해서는 소변의 인 배출 정도를 측정하면 된다. 적절한 치료를 시작하면 전 에 비하여 의미 있게 키가 큰다¹⁸⁾.

3. 이뇨제

만약 혈청 인이 충분히 올라가지 않아 더 많은 인과 calcitriol을 사용하게 되고, 따라서 과칼슘뇨증이 발생될 수 있다. 이런 경우 hydrochlorothiazide (1.5-2 mg/kg/

day, 하루 2회에 나누어)와 amiloride (0.3-0.45 mg/kg/

day, 하루 2회에 나누어)를 함께 투여하기도 한다고 한 다.

4. 성장호르몬

위와 같은 치료로도, 특히 치료 전에 성장지연이 심한 경우, 키가 잘 크지 않는 경우가 많다. 성장호르몬 투여 (rhGH 0.6-0.9 IU/kg/week)가 효과가 있다는 보고가 있 으나¹⁹⁾, 아직은 좀 더 연구가 필요하고, 치료에 따른 비 용이 만만치 않아, 일반적으로는 사용하지 않는다.

5. 정형외과에서의 수술적 교정

치료가 늦어져서 내반슬 등이 심하면, 충분한 내과적 치료를 시행한 후에 정형외과적 교정을 시도한다. 슬관절 의 변형을 교정하고, Ilizarove 방법으로 다리를 늘리는 수술을 하였을 때, 혈청 인이 2.5 gm/dL 이상인 경우 회

복이 더 잘 이루어진다는 보고가 있다²⁰⁾. 수술을 하는 경 우 calcitriol은 투여를 일단 중지하고, 수술 후 움직일 수 있을 때, 다시 투여를 시작한다.

성인에서의 치료

어린이에서 가능한 조기에 발견하여 적절한 치료를 시 행하면, 하지의 변형도 상대적으로 적고, 또 좋아질 수도 있다. 그러나 epiphyseal plate의 융합이 일어난 성인에서 도 계속 calcitriol과 인이 필요한 지에 대해서는 확실치 않다.

증상이 있는 성인에서 위와 같은 치료로 증상과 골병 변의 소직 소견이 호전되었다는 보고가 있으나, 성장이 중지되어 더 이상 혈청 인을 계속 정상으로 유지할 필요 가 있는지 확실치 않고, 또 하루에 여러 차례씩 섭취하기 가 쉽지 않으므로, calcitriol (하루1-2 µg)만을 사용해도 되지 않을 가 하는 의견도 있다.

또 신석화는 치료의 합병증으로 생기는 것이므로, 성 인에서는 더 이상 신석회화가 진행되지 않도록 치료를 중지해야 한다는 의견도 있다. 치료를 계속하는 경우, 혈 청 칼슘, 인 등을 정기적으로 철저하게 모니터링하여 합 병증이 생기지 않도록 하여야 한다.

치료에 따른 합병증

1. 다량의 인산을 투여하게 되므로, 혈청 칼슘이 감소 되어 이차성 부갑성선 기능항진증이 초래될 수 있다. 최 근 지속적인 이차성/삼차성 부갑상선 기능항진증이 합병 된 10대의 XLH 어린이들의 70%가 고혈압을 보였다는 보고가 있다. 따라서 XLH 환자들에서 부갑상선 기능이 항진 된 경우 혈압 측정을 정기적으로 하여야 한다²¹⁾.

2. 신석회화가 초래될 수 있다. 위와 같은 치료를 받는 환아들의 약 30-50%가 신석회화를 보인다고 한다. 인의 사용량이 많을수록 신석회화가 초래될 가능성이 높다고 한다. 인의 섭취가 많으면, 신세뇨관의 인 농도가 높아지 고, 이때 과칼슘뇨증이 함께 있으면 신석회화가 초래 될 것이라고 추정하고 있다. 또 인을 섭취하면 장관내에서 칼슘과 결합하고, 따라서 oxalate가 유리된 상태로 있게 되므로 체내로 흡수되어 hyperoxaluria가 발생되어 신석 회화가 초래될 수도 있다는 의견도 있다. 신석회화가 초 래되면 신세뇨관 산혈증이 병발될 수 있으며, 심한 경우 신기능의 저하가 초래될 수 있다는 점을 염두에 두고 가

능한 적은 양의 인을 사용하도록 노력하여야 한다.

치료 중의 모니터링

1. 매달 혈청 칼슘, 인, alkaline phosphatase 그리고 소변 칼슘/크레아티닌을 측정한다. 만약 소변 칼슘/크레 아티닌이 0.25 이상이면 calcitriol을 중지한다.

2. 손, 손목, 무릎 등 X선 검사를 매년 시행한다.

3. 신장 초음파를 매년 시행하여, 신석회화 여부 및 진 행정도를 평가한다.

4. 부갑상선 호르몬 치를 6개월-1년마다 측정한다.

5. 부모의 신장을 측정하고, 환자의 신장을 매년 측정 한다.

예후 : 성인에서의 임상양상

성인에서도 저인산혈증이 지속되며, 조직소견에서 골 연화증을 보이고, 하지의 퇴행성 관절질환 그리고 치아농 양이 주된 병변이 된다²²⁾.

일반적인 치료, 즉 인과 비타민 D를 투여한 환자들에 서 장기간 추적관찰 하여 성인이 되었을 때의 상태를 발 표한 독일에서의 논문을 보면²³⁾

1. 평균 신장은 남자 157.3 (144-168) cm, 여자 152.4 (140-170.5) cm였으며, 진단 당시의 TmPi/GFR이 낮을 수록 키가 작은 경향이 있었다.

2. 모든 환자에서 관절의 운동성이 저하되어 있었으며, 많은 정형외과적 수술을 받았어도, 약 80%의 환자들에서 하지의 axis가 정상이 아니었으며

3. 약 60%의 환자가 치과적인 문제, 그리고 상당수에 서 정신심리학적인 문제가 있었으며

4. 약 1/3의 환자들에서 신석회화의 합병증을 보이고 있었다.

결론적으로 성인에서도 지속적인 진료가 필요한 질병 이고, 이러한 진료는 내과, 치과, 정형외과 등 여러 분야 의 유기적인 협조 아래 이루어져야 할 것이다.

참 고 문 헌

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