골수증식종양

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1. 골수증식종양 분류

골수증식종양 (Myeloproliferative neoplasm, MPN)은 클론 성 질환으로 하나 이상의 골수세포계열이 과도하게 증식하 는 질환이다.

MPN은 BCR-ABL1 양성 만성골수백혈병 (chronic myeloid leukemia), 만성호중구백혈병(chronic neutrophilic leukemia), 진성적혈구증가증 (polycythemia vera, PV), 본태혈소판증가 증 (essential thrombocythemia, ET), 일차골수섬유증 (primary myelofibrosis, PMF), 만성호산구백혈병 (chronic eosinophilic leukemia, NOS), 미분류골수증식종양 (myeloproliferative neoplasm, unclassifiable)으로 분류된다.

이 중 PV, ET, PMF를 필라델파아 염색체 음성 classical MPN이라 한다. Classical MPN의 병태생리에 Janus kinase 2 (JAK2) 또는 Calreticulin (CALR), Myeloproliferative leukemia (MPL) 유전자의 돌연변이가 중요함이 밝혀져, 이러한 유전 자 돌연변이가 MPN 진단에 주요 기준이 되었고, 이를 표적 으로 하는 치료제도 개발되어 사용되고 있다.

여기에서는 classical MPN의 진단, 위험군 분류, 치료에 대 해 다루고자 한다.

2. 진성적혈구증가증 (polycythemia vera, PV)

1) PV 진단

PV는 정상적인 적혈구 생성 조절 기전과는 무관하게 적 혈구 생성이 증가되는 특징을 갖는 MPN으로 거의 모든 환 자에서 JAK2 V617F 돌연변이 또는 exon 12번 돌연변이가 발 견되며, 적혈구계뿐 아니라 과립구계, 거대핵세포계도 함께 증식하는 범혈구증가증(panmyelosis)이 관찰된다,

Table 1은 2016년 개정된 PV의 진단 기준이다. 이전에 비 해 hemoglobin, hematocrit 기준이 낮아졌고, 골수 검사를 시 행하도록 개정되었다. 적혈구 증가가 분명하고 (남자 Hgb

>18.5 g/dL, 또는 Hct >55.5%, 여자 Hgb >16.5 g/dL 또는 Hct

>49.5%) JAK2 유전자 변이가 있으며 erythropoietin이 감소되 어 있으면 골수 검사 없이 PV를 진단할 수 있다. 하지만, PV 진단 당시 약 20% 정도의 환자에서 myelofibrosis가 동반되어 있어 이의 확인을 위해서도 골수 검사를 권유하고 있다.

PV 환자 95% 이상에서 JAK2 V617F 변이를, 약 3% 환자 에서 JAK2 exon 12 변이를 관찰할 수 있다. 따라서 PV가 의 심되면 먼저 JAK2 V617F 변이를 검사하고, 음성이면 JAK2 exon 12 변이를 확인한다.

골수증식종양

대구가톨릭대학교 의과대학 내과학교실

배 성 화

Major criteria

1. Hemoglobin >16.5 g/dL in men, >16.0 g/dL in women or Hematocrit >49% in men, >48% in women or Increased red cell mass (>25% above mean normal predicted value)

2. BM biopsy showing hypercellularity for age with trilineage growth (panmyelosis) including prominent erythroid, granulocytic, and megakaryocytic proliferation with pleomorphic, mature megakaryocytes (differences in size)

3. Presence of JAK2 V617F or JAK2 exon 12 mutation Minor criterion

Subnormal serum erythropoietin level

Table 1. WHO 2016 diagnostic criteria for PV. Diagnosis of PV requires meeting either all 3 major criteria, or the first 2 major criteria

and the minor criterion

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2) PV 위험군 분류

전체 PV 환자의 중앙 생존기간은 13년 이상, 60세 미만 PV 환자의 중앙 생존기간은 약 24년으로 알려져 있다. 백혈 구 증가, 비정상 세포유전학 검사 결과 등이 생존기간에 영 향을 미치는 것으로 알려져 있다. 사망 원인의 대부분은 혈 전 합병증, 심혈관계 질환, 이차 악성종양 발생이다. 또한 약 20%의 환자는 골수섬유증 또는 급성백혈병 진행으로 사망한다.

혈전증의 위험을 증가시키는 인자로 나이, 이전 혈전증 병 력이 있다. 이를 기반으로 60세 미만이고 이전에 혈전증 병 력이 없으면 저위험군, 60세 이상 또는 혈전증의 과거력이 있으면 고위험군으로 구분한다.

3) PV 치료

모든 환자에게 사혈 (phlebotomy)을 시행하여 hematocrit을 45% 미만으로 유지하고, 저용량 아스피린을 사용한다. 사혈은 1회에 300-450ml 정도를 시행하며, 1주일에 1-2회로 시작하 여 목표치에 도달하면 횟수를 조정한다.

세포감소치료 (cytoreductive therapy)는 60세 이상이거나 혈전증의 병력이 있는 경우, 혹은 사혈의 순응도가 떨어지는 경우, 비장종대, 백혈구 증가 및 혈소판증가가 악화되어 골 수증식이 진행되는 것으로 판단되는 경우에 적응이 되고, hydroxyurea를 1차 약제로 사용한다.

Hydroxyurea는 하루에 체중당 15-20 mg을 투여하고 백혈 구수가 2.5 × 10⁹/L 이하로 내려가지 않도록 모니터하면서 용 량을 조절한다. 주로 나타나는 부작용은 호중구감소, 대구성 빈혈, 구강궤양, 하지의 궤양 등이다.

Hydroxyurea에 반응이 없거나 부작용으로 사용할 수 없는 경우에는 interferon α 또는 ruxolitinib사용을 고려해 볼 수 있다.

3. 본태혈소판증가증 (essential thrombocythemia, ET)

1) ET 진단

ET는 일차적으로 거대핵세포계가 증식하는 MPN으로 말 초혈액에서 450 × 10⁹/L 이상의 혈소판증가와 함께 골수에서 크고 성숙한 거대핵세포의 증가가 관찰된다. (Table 2)

혈소판증가증은 PMF의 초기 (prefibrotic/early stage)에도 동반될 수 있는데, 이는 ET 보다 overt MF로 진행할 가능성 이 높고 생존율이 더 낮아 진단에 따른 치료 전략이 다르기 때문에 감별진단이 중요하다.

ET 특이적인 유전자 이상은 알려져 있지 않으나 ET 환자 의 50-60%에서 JAK2 V617F, 30%에서 CALR, 3%에서 MPL 변이가 관찰된다. ET가 의심되면 먼저 JAK2 V617F 변이를 검사하고, 음성이면 CALR, MPL 변이를 확인한다.

Major criteria

1. Platelet count ≥450 X 10⁹/L

2. BM biopsy showing proliferation mainly of the megakaryocyte lineage with increased numbers of enlarged, mature megakaryocytes with hyperlobulated nuclei. No significant increase or left shift in neutrophil granulopoiesis or erythropoiesis and very rarely minor (grade 1) increase in reticulin fibers

3. Not meeting WHO criteria for BCR-ABL1 + CML, PV, PMF, myelodysplastic syndromes, or other myeloid neoplasms 4. Presence of JAK2, MPL, or CALR, mutation

Minor criterion

Presence of a clonal marker or absence of evidence for reactive thrombocytosis

Table 2. WHO 2016 diagnostic criteria for ET. Diagnosis of ET requires meeting all 4 major criteria or the first 3 major criteria and the minor criterion

Risk factor Score

Age > 60 years 1

Cardiovascular risk factors 1

Previous thrombosis 2

JAK2 V617F 2

Low risk implies a score = 0–1; intermediate risk, score = 2; and high risk, score ≥ 3

Table 3. The IPSET-thrombosis for evaluating the risk of ET

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2) ET 위험군 분류와 치료

ET로 진단된 많은 환자들의 기대여명은 일반인과 크게 다 르지 않다. 그러나 혈전증과 출혈 합병증이 문제가 되고 드 물지만 이차 골수섬유증 또는 급성백혈병으로 진행할 수 있 는 질환이다. 치료의 중요한 목표는 혈전증과 같은 혈관 합 병증을 예방하는 것이다.

혈관 합병증의 위험에 따라 치료 방침을 결정하는데, 최근 JAK2 V617F 돌연변이와 심혈관계 위험 인자를 포함시킨 새 로운 위험군 분류가 개발되었다. (Table 3)

고위험군은 약제를 사용하여 혈소판 수치를 감소시킨다. 사

용할 수 있는 약제는 hydroxyurea, anagrelide, interferon α가 있다.

심혈관계 위험인자가 잘 조절되는 저/중간 위험군 환자는 혈구감소를 위한 약제 사용을 권고하지 않는다.

저용량 아스피린은 모든 고위험군과 저/중간 위험군 중에 서 60세 이상, 심혈관계 위험인자가 있는 환자, JAK2 V617F 돌연변이가 있는 환자에게 사용한다.

4. 일차골수섬유증 (primary myelofibrosis, PMF)

1) PMF와 post PV MF, post ET MF의 진단

PMF는 골수의 거대핵세포와 과립구계의 뚜렷한 증식과 Major criteria

1. Megakaryocytic proliferation and atypia, without reticulin fibrosis>grade 1, accompanied by increased age-adjusted BM cellu- larity, granulocytic proliferation, and often decreased erythropoiesis

2. Not meeting the WHO criteria for BCR-ABL1 + CML, PV, ET, myelodysplastic syndromes, or other myeloid neoplasm

3. Presence of JAK2, CALR, or MPL mutation or in the absence of these mutations, presence of another clonal marker,† or absence of minor reactive BM reticulin fibrosis‡

Minor criteria

Presence of at least 1 of the following, confirmed in 2 consecutive determinations:

a. Anemia not attributed to a comorbid condition b. Leukocytosis ≥11 X 10⁹/L

c. Palpable splenomegaly

d. LDH increased to above upper normal limit of institutional reference range

Table 4. WHO 2016 diagnostic criteria for PMF, prefibrotic/early stage. Diagnosis of prePMF requires meeting all 3 major criteria, and at least 1 minor criterion

Major criteria

1. Presence of megakaryocytic proliferation and atypia, accompanied by either reticulin and/or collagen fibrosis grades 2 or 3 2. Not meeting WHO criteria for ET, PV, BCR-ABL1 + CML, myelodysplastic syndromes, or other myeloid neoplasms

3. Presence of JAK2, CALR, or MPL mutation or in the absence of these mutations, presence of another clonal marker,† or absence of reactive myelofibrosis‡

Minor criteria

Presence of at least 1 of the following, confirmed in 2 consecutive determinations:

a. Anemia not attributed to a comorbid condition b. Leukocytosis ≥11 X 10⁹/L

c. Palpable splenomegaly

d. LDH increased to above upper normal limit of institutional reference range e. Leukoerythroblastosis

†In the absence of any of the 3 major clonal mutations, the search for the most frequent accompanying mutations (eg, ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2, SF3B1) are of help in determining the clonal nature of the disease.

‡BM fibrosis secondary to infection, autoimmune disorder, or other chronic inflammatory conditions, hairy cell leukemia or other lymphoid neoplasm, metastatic malignancy, or toxic (chronic) myelopathies.

Table 5. WHO 2016 diagnostic criteria for PMF, overt fibrotic stage. Diagnosis of overt PMF requires meeting all 3 major criteria, and at

least 1 minor criterion

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골수외 조혈을 동반한 심한 골수섬유화를 특징으로 하는 MPN이다. 골수섬유화 정도는 질환이 진행되면서 점차 심해 져 prefibrotic/early stage에서 overt fibrotic stage로 진행된다.

PMF 진단 기준은 Table 4와 Table 5에 기술되어 있다. 빈혈, 백혈구 증가, 비장비대, LDH가 증가, leukoerythroblastosis가 관찰될 수 있다.

JAK2 V617F변이는 PMF 환자의 약 50-60%에서 나타나고, 기능적으로 유사한 CALR 돌연변이는30%, MPL 돌연변이가 8%에서 검출된다. 세포유전학적 이상은 약 30%에서 관찰되 며, del (13) (q12-22), der (6) t (1;6) (q21-23; q21.3), del (20q), partial trisomy 1q 등을 볼 수 있다.

PV와 ET 환자의 일부는 MF로 진행될 수 있다. Post PV MF와 post ET MF의 정의는 Table 6과 같다.

2) 골수섬유증 위험군 분류

Dynamic International Prognostic Scoring System-plus (DIPSS-plus) 는 아래와 같다.

Eight predictors of inferior survival (adverse factors) - Age >65 years

- Hemoglobin <10 g/dL - Leukocytes >25 X 10⁹/L - Circulating blasts ≥1%

- Constitutional symptoms - Red cell transfusion dependency - Platelet count <100 X 10⁹/L

- Unfavorable karyotype (i.e., complex karyotype or sole or two abnormalities that include 18, 27/7q-, i(17q), inv(3), 5/5q-, 12p-, or 11q23 rearrangement)

MF에서 유전자 변이에 따른 임상 경과의 차이가 알려지 고 있고, 대표적으로 type 1 CALR 변이가 있는 경우는 좋은 예후를, ASXL1 또는 SRSF2 변이가 있는 경우는 불량한 예 후를 보여준다.

Risk Number of Adverse

factors

Median survival (years)

Low 0 15.4

Intermediate-1 1 6.5

Intermediate-2 2 or 3 2.9

High ≥ 4 1.3

Criteria for post-polycythemia vera myelofibrosis Required criteria:

1. Documentation of a previous diagnosis of polycythemia vera as defined by the WHO criteria 2. Bone marrow fibrosis grade 2–3 (on 0–3 scale) or grade 3–4 (on 0–4 scale)

Additional criteria (two are required):

1. Anemia or sustained loss of requirement for phlebotomy in the absence of cytoreductive therapy 2. A leukoerythroblastic peripheral blood picture

3. Increasing splenomegaly defined as either an increase in palpable splenomegaly of ≥5 cm (distance of the tip of the spleen from the left costal margin) or the appearance of a newly palpable splenomegaly

4. Development of ≥1 of three constitutional symptoms: >10% weight loss in 6 months, night sweats, unexplained fever (>37.5C) Criteria for post-essential thrombocythemia myelofibrosis

Required criteria:

1. Documentation of a previous diagnosis of ET as defined by the WHO criteria 2. Bone marrow fibrosis grade 2–3 (on 0–3 scale) or grade 3–4 (on 0–4 scale) Additional criteria (two are required):

1. Anemia and a ≥2 g/dL decrease from baseline hemoglobin level 2. A leukoerythroblastic peripheral blood picture

3. Increasing splenomegaly defined as either an increase in palpable splenomegaly of ≥5 cm or the appearance of a newly palpable splenomegaly

4. Increased LDH

5. Development of ≥1 of three constitutional symptoms: >10% weight loss in 6 months, night sweats, unexplained fever (>37.5C)

Table 6. International Working Group for MPN Research and Treatment (IWG-MRT) Recommended Criteria for Post-PV and Post-ET MF

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3) MF 위험도에 따른 치료

무증상의 저/중간-1 위험군은 치료 없이 경과 관찰한다.

중간-2/고 위험군 또는 ASXL1, SRSF2 유전자 변이가 동 반된 환자는 조혈모세포이식을 고려한다. 중간-2/고 위험군 이지만 이식을 할 수 없는 환자 또는 비장비대와 유증상의 중간-1 위험군 환자는 hydroxyurea 또는 JAK2 억제제를 사용 할 수 있다.

참고문헌

1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid

Tissues. Revised 4th ed. Lyon: IARC Press; 2017.

2. 장미애, 최철원. 골수증식종양 진단의 발전. Korean J Med 2016;90:281-287.

3. Barbui T, Tefferi A, Vannucchi AM, et al. Philadelphia chro- mosome-negative classical myeloproliferative neoplasms:

revised management recommendations from European Leukemia Net. Leukemia. 2018 Feb 27 [Epub ahead of print]

4. Tefferi A, Barbui T. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2017 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol 2017;92:95–108.

5. Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2017 update on diagnosis, risk-stratification, and management Am J Hematol 2016;91:

1262–1271.