KISEP Special Articles 생생생 물물물물 정신의 학생 정신의 학정신의 학정신의 학 Vol. 9, No. 1, June 2002
알코올 중독에서의 도파민 수용체 유전자 다형성
*유 승 호**†
Polymorphisms of the Dopamine Receptor Genes in Alcoholism*
Seung Ho Ryu, MD**†
ven though alcoholism is a multi-factorial psychiatric disorder, it is reasonable to suppose that genetic factors play a substantial role in the manifestation of this disorder. Because alcohol is the reinforcing substance which manifests its effects through activation of the mesolimbic dopaminergic reward pathway of the brain, the gene encoding dopamine receptor subtypes can be a major natural candidate gene. Since 1990, many association studies have identified strong evidence implicating the dopamine D2 receptor(DRD2) gene in alcoholism, specifically TaqI A minor(A1) allele. Association studies have also been conducted on other dopamine receptor(DRD3 & DRD4) polymorphisms but the results have yet to be confirmed. Through a number of other approaches, each dopamine receptor gene has been investigated in association with different phenotypes in alcoholism, but further researches will be needed.
In conclusion, studies in the past decade have shown that the TaqI A1 allele of the DRD2 gene is asso- ciated with alcoholism in various subject groups. Other dopamine receptor genes have since been added to the list but yet to be identified. Thus, the knowledge of these genes and their functional significance will enhance the understanding of the underlying biological mechanisms of alcoholism. Furthermore, it could lead to more helpful prevention and treatment approaches to alcoholism.
KEY WORDS：Alcoholism・Dopamine receptor genes・Allele・Polymorphism.
서 론
알코올 중독(alcoholism)에서의 가족연구, 쌍생아 연
구 및 양자 연구들은 이 질환의 병태생리에서 환경적인 요소가 중요하다는 것을 보여주기도 하지만, 강력한 유 전적인 요소가 기여하고 있음을 시사한다.1) 알코올 중 독에 기여하는 유전적 취약성이 분명히 존재한다면, 그 취약성에 기여하는 유전적 요소가 알코올 중독 환자에 서 표현될 것이며 그 표현은 분자유전학적인 접근으로 살펴볼 수 있을 것이다. 그러나, 수만개의 인간 유전자 (human gene)에서 알코올 중독과 관련이 있을 가능성 이 있는 적절한 후보 유전자(candidate gene)를 선택하 는 것은 중요하다.
E
ABSTRACT
*본 논문의 요지는 2002년 3월 22일 대한생물정신의학회 춘계 학술대회에서 발표되었음.
**건국대학교 의과대학 정신과학교실
Department of Psychiatry, Konkuk University College of Me- dicine, Seoul, Korea
†교신저자：유승호, 143-914 서울시 광진구 화양동 1번지 전화) (02) 450-9677, 전송) (02) 457-1012 E-mail) shryu@konkuk.ac.kr
알코올 중독을 포함해서 물질남용은 보상결핍(reward deficiency) 가설과 관련이 있는데, Blum 등2)은 인간의 보상 경로(reward pathway)에 한 개 혹은 그 이상의 기능적으로 문제를 일으킬 만한 유전적 요소를 지닌 사 람들은 자연적인 보상에 만족을 못하는 경향이 있고, 따 라서 보상 경로의 자극을 추구하는 하나의 방법으로 알 코올을 포함하는 물질을 남용하는 경향이 있다고 하였 다. 보상 경로는 Olds와 Milner3)에 의해 처음 기술되었 고 DiChiara와 North4)는 이러한 보상 경로가 도파민계 와 아편계로 나뉘어져, 전자는 갈망(craving)과, 후자는 포만(satiety)과 관계가 있다고 하였다. 도파민계 보상 경로는 변연-충격측좌-담창 회로(limbic-accumbens- pallidal circuit)를 통하여 각 남용 물질이 각각 다른 단 계에 작용하지만 결국 최종적으로 도파민이 방출되며, 이 러한 보상 경로에서 도파민은 보상의 주요한 화학적 전 달자이다.5)6) 그리고, 알코올 중독과 도파민계와의 관련 성에 대한 실제적인 증거들이 나타나면서7) 이러한 체계 에서의 유전자들이 알코올 중독의 주요 후보 유전자로 서 강력한 주목을 받아왔다.
Blum 등8)이 도파민 D2 수용체(DRD2) 유전자 다형 성(polymorphism)과 알코올 중독의 연관성을 확인한 이래로 다수의 연구들은 이러한 결과를 뒷받침하였다.
이러한 일련의 결과에 대해서 Noble9)은 백인종의 여러 연구결과들의 메타분석을 통한 광범위한 검토를 통하여 알코올 중독의 유형과 비교된 대조군의 특성이 고려된 다면 알코올 중독과 DRD2 유전자 다형성이 어느 정도 명백한 연관성을 가진다고 결론지었다. 그리고, 도파민 D3 및 D4 수용체(DRD3, DRD4) 유전자에 대한 연구 도 어느 정도 진행되어 왔으나, 도파민 D1 및 D5 수용 체(DRD1, DRD5) 유전자에 대한 연구는 거의 없다.
DRD2 유전자
1. DRD2 유전자 구조 및 다형성
인간의 DRD2 수용체 유전자는 염색체 11q22-23에 위치해 있고 7개의 intron에 의해 분리된 8개의 exon 으로 구성된다.10) 유전자가 분리된 직후에 몇 가지 다형 성이 밝혀졌는데, 그들 중 3가지가 TaqI RFLP(restric- tion fragment length polymorphism)로 TaqI A, TaqI B, 그리고 TaqI C 등이다.11-13). TaqI A 다형성 부위에서 TaqI A1-4로 간주되는 4개의 대립유전자(allele)가 있
는 것으로 보인다.14)
2. DRD2 유전자 다형성과 알코올 중독
TaqI A1 대립유전자가 알코올 중독과 연관성을 가진 다는 것을 Blum 등8)이 처음으로 보고하였는데, 이러한 긍정적인 연구 결과가 나온 이후로 현재까지 상당히 많 은 연구들이 이를 확인하기 위해서 시행되었다. 주요 연 구들을 살펴보면 약 반수 이상의 연구들은 이러한 연관 성을 반복 확인하였고, 나머지는 그렇지 못하였다. 그러 나, 이러한 연구들에 대한 다수의 메타분석은 그 연관성 을 비교적 확실하게 확인해 주고 있다. Noble9)의 백인 종(Caucasian)에서 시행된 16개의 연구들을 비교한 문 헌에서 9개의 연구들이 A1 대립유전자와 알코올 중독 과의 연관성을 보여줬고 7개의 연구들은 연관성이 없었 으나, 이 모든 연구를 모두 합쳤을 때 알코올 중독 환자 군에서 대조군과 비교해서 DRD2 TaqI A1 대립유전자 의 빈도가 더 높았다고 하였다(표 1).
합쳐진 연구가 알코올 중독과 DRD2 TaqI A1 대립유 전자의 연관성을 보여주었는데도, 모든 연구들의 결과가 일치하지 않고 차이가 나는 것에 대한 의문이 있을 수 있다. 이에 대한 설명으로 Noble9)은 연구에서 선택된 알코올 중독 환자의 이질성과, 비교했던 대조군 특성의 차이를 제시했다. 알코올 중독의 이질적인 유형은 유전 적 혹은 환경적 영향을 받는 정도에 따라, 보다 심하고 보다 유전적이고 조기발병의 형태인 유형과 덜 심하고 보다 환경적이고 늦게 발병하는 유형으로 나뉘어질 수 있다.15)16) Noble9)은 이러한 심한 정도가 확인된 11개 의 연구에서 A1 대립유전자의 보유율(prevalence)이 심한 알코올 중독환자에서 덜 심한 알코올 중독환자보다 유의하게 더 높다는 것을 발견했고, 따라서 알코올 중독 의 심한 정도가 A1 대립유전자와의 연관성에 중요한 결 정요인임을 제시했다.
또한 대조군의 선택에 의해서 연관성 결과에 영향을 미 칠 수 있다는 것이다. 즉, 알코올 중독은 사회에서 흔한 문제이고 따라서 처음에 주의 깊게 대조군을 선택하지 못하면 알코올 중독이나 다른 물질남용의 경우가 제대 로 평가되지 않아서 대조군에 포함될 수 있다는 것이다.
이에 대해서 Noble9)은 역시 여러 문헌 검토를 통하여, 제대로 평가되어 알코올 중독이나 물질남용을 확실하게 배제된 연구들에서의 대조군이 그렇지 못한 대조군에 비 해서 DRD2 TaqI A1 대립유전자 보유율이 유의하게 낮
았다고 보고했다. 즉 대조군의 주의 깊은 선별이 연관성 연구에 중요하다는 것을 보여준다.
아시아 사람들에서 시행된 알코올 중독에서의 DRD2 TaqI A 유전자 다형성의 연구들을 살펴보면 역시 일치 되지 않은 결과들을 보여준다(표 2). 여기서 검토한 문 헌들 중에서 유의한 연관성의 결과를 보인 5개의 연구 중에 3개는 알코올 중독의 심각한 정도와 조기발병을 고려한 연구였다.17-21) 유의한 연관성을 보이지 않은 4 개의 연구 들 중 3개는 심한 정도를 면밀히 고려하지 않 은 연구들이었다.22-25) 특히, 많은 표본수를 사용하고 다양한 임상적 표현형을 고려한 Matsushita 등25)의 연 구는 유의하지 못한 결과에 대한 제한점으로 알코올 의 존의 심각도에 대한 정확한 평가의 부족과 엄격히 배제 된 대조군을 가지지 못한 것으로 보고했다. 특히, 한국 과 같은 사회에서는 알코올 중독을 병으로 간주하지 않 는 경향이 많아 심각도와 대조군에 대한 엄격한 선별이 요구될 것이다.
또한 DRD2 유전자와 알코올 중독과의 연관성에 대
한 연구들이 반복 가능한 결과를 얻는데 어려움을 주는 요소는 무엇보다도 알코올 중독이 다유전자성(polygen- etic) 장애이자 다인자성(multifactorial) 장애라는 것이 다. Comings와 Blum26)은 과거 약 10년간 50개의 다 른 유전자들과 행동과 관련된 여러 가지 표현형의 연관 성에 대한 연구들로부터 다원유전성 장애와 관련된 이 형(variants)이 단일 유전자 유형을 따르는 이형과는 다 르다는 사실을 언급했다. 즉, 평균적으로 각 유전자는 어 떤 특성의 가변조건(variance)에 단지 0.4%에서 보통 은 2.0% 미만을 설명한다는 것이다.27-29) 즉, 다유전자 성 장애의 경우 관련된 유전자들을 확인하는 기술을 사 용하여 특정한 유전자와 장애와의 연관성을 확정짓는 것 은 불가능하다는 것이다. 또한 다원유전성 장애는 이질 적이기 때문에 여러 가지 유전자들의 이형이 한 장애에 잠재적으로 기여할 수 있지만 그러한 장애가 발생하기 위 해서 모든 이형이 필요하지 않을 수도 있다는 것이다.26) 그리고, 이형들의 빈도가 높기 때문에 유전자의 기능에 기여하는 효과는 매우 적다고 볼 수 있다. 즉, 알코올 중 Table 1. TaqI A DRD2 allelic distribution in studies of Caucasian heterogeneous alcoholics and controls(from
Noble 2000)
Alcoholics Controls Prevalence of
A1 Allele(%)
Frequency of A1 Allele(%)
Prevalence of A1 Allele(%)
Frequency of A1 Allele(%)
Blum et al.(1990) 63.6 34.1 16.7 8.3
Bolos et al.(1990) 37.5 21.3 29.9 18.1
Parsian et al.(1991) 40.6 20.3 12.0 6.0
Comings et al.(1991) 42.3 22.6 22.2 11.1 Gelernter et al.(1991) 43.2 22.7 35.3 19.9
Blum et al.(1991) 47.2 25.3 19.4 9.7
Cook et al.(1992) 25.0 15.0 30.0 15.0
Goldman et al.(1992) 30.4 15.2 36.1 20.8 Amadéo et al.(1993) 42.9 24.5 16.3 8.1
Suarez et al.(1994) 36.6 18.9 28.4 15.3
Noble et al.(1994) 47.7 25.0 29.3 17.2
Geijer et al.(1994) 34.4 18.8 35.8 21.0
Neiswanger et al.(1995) 55.8 28.8 13.3 6.7
Heinz et al.(1996) 35.1 19.1 34.5 19.0
Lawford et al.(1997) 35.8 20.4 30.4 18.5
Hietala et al.(1997) 42.9 22.1 22.0 11.0
Total subjects(n=2033) 40.1a 21.6b 27.9a 15.5b
a：The prevalence of the A1 allele(A1A1 and A1A2 genotypes) was significantly higher in the alcoholic than in the control group(χ2=33.1, p=8.80×10-9)
b：The frequency of the A1 allele was significantly higher in the alcoholic than in the control group(χ2=24.4, p=7.83×10-7)
독이 다원유전성 장애이기 때문에 그 유전적 연관성이 모 든 연구에서 반복 확인되지 않을 수 있는 것이다.
3. DRD2 유전자 표현형(phenotypes)
DRD2 유전자 다형성이 알코올 중독과 연관성이 있 다는 증거들이 알려지면서, 이러한 다형성이 임상적으로 특정한 표현형과 관련이 있는 지에 대한 관심도 증가하 게 되었고 이는 알코올 중독에서 DRD2 다형성이 보다 기능적인 의미를 가지도록 해주었다. 이러한 연관성은 여 러 가지 연구들로부터 확인되었는데, 성격과 관련된 연 구는 다른 도파민 수용체 유전자에서도 활발히 진행되 고 있는 실정이다. 특히 삼차원의 인격형태를 측정하는 자기보고형 설문지인 TPQ(Tridimensional Personality Questionnair)30)에서 새로움 추구(novelty seeking) 항 목의 점수는 도파민성 요소를 지닐 수 있다고 한다.16) Noble 등31)은 DRD2와 DRD4 다형성에서의 TPQ의 새 로움 추구와의 관련성을 평가하였는데, 새로움 추구의 점 수가 A1 대립유전자를 가진 군에서 유의하게 높았다고 하며, DRD4의 7 대립유전자 존재까지를 고려했을 때 더 욱 유의하게 차이를 보였다고 했다. 따라서, 이러한 성
격 표현형이 알코올 중독에서 도파민 수용체 유전자와 의 연관성 연구에 계속 주목을 받을 수 있을 것이다.
또 다른 표현형으로는 신경생리적인 기능과의 연관성 여부이다. 특히 알코올 중독을 포함한 특정한 임상적 상 태에서 P300(사건관련 전위)의 잠복기(latency) 및 진 폭(amplitude)과 도파민 활성, 그리고 DRD2 대립유전자 사이의 연관성에 대한 여러 연구들이 시행되었다.32-35) 그리고, 결과적으로 신경생리학적인 표지자로서 P300 이 도파민성 요소를 지니고 있고 저하된 도파민 활성이 DRD2 A1 대립유전자를 보유한 대상에서 관찰된다고 하 였다. 이러한 저하된 도파민 활성의 연관성에 대해서는, A1 대립유전자를 보유한 군은 뇌조직에서 DRD2에 대 한 낮은 Bmax(결합수용체수)와 관련이 있고 광범위한 뇌 의 부위에서 더 낮은 상대적인 당대사 속도를 보인다는 연구들이 있다.36)37) 또한 약물치료적인 면에서 A1 대 립유전자 보유 여부가 도파민성 약물의 효과에 영향을 미칠 수 있을 것이라고 하였다.38) 선조체(striatum)에서 도파민 수용체의 농도를 직접 측정하는 PET와 SPE- CT를 이용한 연구도 DRD2 A1 대립유전자가 저하된 수용체 밀도와 관련이 있다는 것을 보여주고 있다.39) Table 2. TaqI A DRD2 allelic association stududies in Asian alcoholics
Study Subjects Sample size Phenotype Outcomea
Matsushita et al.(2001) Japanese Alcoholics(n=583) Controls(n=295)
ALDH2b alcoholics
Ns Lu et al.(2001) Han Chinese Alcoholicsc(n=34/63)
Controls(n=85)
Conduct disorder alcoholics
Significant association with conduct disorder with alcoholism
Ishiguro et al.(1998) Japanese Alcoholics(n=209)
Controls(n=152) -141 Ins/Del alcoholics
More frequent A1 allele in alcoholics than controls Chen et al.(1997) 4 aborginal
groupsd /Han Chinese
Alcoholics
(n=36/24/58/35/50) Controls
(n=31/23/58/35/66)
NcoI N1 alcoholics
Ns
Kono et al.(1997) Japanese Alcoholics(n=100) Controls(n=93)
Early-onset alcoholics
Higher frequencies of A1/A1 genotype and A1 a1lele in alcoholics than controls Lee et al.(1997) Korean Alcoholics(n=67)
Controls(n=100)
Alcoholics Ns Hong et al.(1997) Korean Alcoholics(n=59)
Controls(n=74)
Severity alcoholics
Higher frequency of A1 allele in alcoholics than controls Lu et al.(1996) 3 Taiwanese
populationseAlcoholics(n=21/21/20) Controls(n=66)
Alcoholics Ns Arinami et al.(1993) Japanese Alcoholics(n=78)
Controls(n=100)
Severity alcoholics
Higher frequency of A1 allele in alcoholics than controls a：ns：not significant outcome, b：ALDH2：aldehyde dehydrogenase-2, c：alcoholics with conduct disorder/
without conduct disorder, d：Atayal/Ami/Bunun/Ami respectively, e：Han Cinese/Atayal/Ami respectively
그 외에 신경심리학적인 연관성에 대한 연구, 스트레 스와 인지기능과의 연관성에 대한 연구 및 다양한 약물 학적 연구들이 있는데, 이러한 노력들은 DRD2 유전자 다형성과 알코올 중독과의 연관성에 대한 보다 의미 있 는 단서를 제공할 것이고 향후 이질적인 증후군 집단인 알코올 중독을 분류하는데 도움을 줄 수 있을 것이다. 그 리고 이러한 결과는 새롭고 효과적인 예방적 그리고 치 료적 전략을 발전시키는데 도움을 줄 것이다.
DRD3 유전자
1. DRD3 유전자 구조 및 다형성
DRD3 수용체 유전자는 염색체 3q13.3에 위치하고 코드화 서열(coding sequence)은 40,000 염기쌍에 걸 쳐 분포한 6개의 exon으로 구성되어 있다. 완전한 전사 (transcript)는 두 번째 그리고/혹은 3번째 exon들은 삭 제된 3개의 짧은 이형을 가지게 되고 이러한 삭제가 절 단된 단백질로 이끌게 되는 구조 변화를 초래한다.40) Ser9Gly(BalI/MscI)는 수용체의 N-말단 세포외 영역의 아미노산 부위 9에 위치한다. 이러한 변이(mutation)는 중합효소연쇄반응(PCR)으로 유전체 DNA의 증폭 후에 다형성의 검출을 쉽게 해주는 BalI 제한 효소 부위(rest- riction enzyme site)의 생성과 MscI에 대한 인식부위 의 변화를 초래한다.41) Ser9 이형은 대립유전자 1로 간 주되고 Gly9 이형은 대립유전자 2로 간주된다. 그 외 다 른 다형성들이 확인되었으나, 알코올중독과의 연관성에 대한 연구에서는 BalI RFLP가 사용되어왔다.
2. DRD3 유전자 다형성과 알코올 중독
DRD3 유전자도 알코올 중독과의 연관성 연구에서 주
목을 받아왔다. DRD2와 비교해서 DRD3 유전자는 충격 측좌핵(nucleus accumbens)의 특정부위인 국한된 변연 계(limbic area)에서 발현되는데, 이는 코카인, 암페타민 혹은 에탄올과 같은 물질의 섭취에 대한 동기에 있어서 유의한 역할을 한다.42) 그리고 공우성의(codominant) 멘 델의 법칙에 따라서 전달되는 점 돌연변이(point muta- tion)가 DRD3를 코드화하는 유전자에서 발견되었다.43) 따라서, 알코올 중독의 후보 유전자로 가치가 있을 것이다.
그러나, DRD3 유전자 다형성과 알코올 중독과의 연 관성에 대한 연구는 상대적으로 적으며(표 3), 대부분은 유의한 연관성을 보이지 않았다.44-47) Sander 등48)과 Thome 등49)의 연구는 DRD3의 대립유전자 A1과 알코 올 중독과의 연관성을 유의하게 보고하였다. 특히, Thome 등49)의 연구는 DRD3 유전형과 성격특성과의 연관성을 고려하였는데, 알코올 중독 환자에서 이형접합체(hete- rozygote)인 A1/A2형을 가진 군이 동형접합체(homo- zygote)인 A1/A1형보다 TPQ에서 새로움 추구 항목의 점수가 유의하게 높았음을 보고하였다. 이는 성격특성이 도파민성 기전과 관련이 있다는 것을 보여주는 결과로 주목된다. 연관성 연구에 있어서 이러한 성격적 특성에 대한 고려는 앞서 이야기한 바와 같이 다른 도파민 수용 체 유전자에서도 유효하며, 이러한 접근으로 인하여 알코 올 중독에서 성격특성이라는 특정 표현형이 DRD3 유 전자와의 연관성을 높여 줄 것이다.
DRD4 유전자
1. DRD4 유전자 구조 및 다형성
DRD4 수용체 유전자는 염색체 11p15.5에 위치해 있
Table 3. DRD3 BalI allelic association studies in alchoholism
Study Subjects Sample size Phenotype Outcomea
Thome et al.(1999) German Alcoholics(n=94) Controls(n=70)
Personality alcoholics
Higher frequencies of A1/A1 genotype and A1 a1lele in alcoholics than controls Parsian et al.(1997) American Alcoholics(n=324)
Controls(n=178)
TypeI, IIb alcoholics
Ns Dobashi et al.(1997) Japanese Alcoholics(n=48)
Controls(n=41)
Alcoholics Ns Higuchi et al.(1996) Japanese Alcoholics(n=230)
Controls(n=200)
ALDH2c alcoholics
Ns Sander et al.(1995) German Alcoholics(n=268)
Controls(n=111)
Delirium alcoholics
Higher frequencies of A1 a1lele in alcoholics than controls Gorwood et al.(1997) American
Swedish etc. Alcoholics(n=133) Controls(n=128)
Alcoholics Ns
다.50)51) 그리고 상당한 수의 다형성 부위를 포함하는데, 2-10의 불완전한 48 염기쌍(base pair：bp) 반복서열 (repeat)로 구성된 도파민 수용체의 세 번째 세포질 고 리(cytoplasmic loop)에 과가변(hypervariable) 부위 가 있다.52) DRD4의 행동적 특성과의 관련성에 대한 연 구는 주로 VNTR(variable number of tandem repe- ats)로 이루어진 다형성에 초점을 맞추고 있다. 총 27 개의 이형이 발견되었고 이 다형성에서의 이형은 보통 도파민 D4.x로 기술되는데, x는 반복서열의 수를 의미 한다. 도파민 D4.2, D4.4 그리고 D4.7 수용체 대립유전 자가 가장 흔하게 나타나지만, 민족에 따라 그 분포는 아 주 다양하다고 한다.53)54)
2. DRD4 유전자 다형성과 알코올 중독
DRD4 유전자 다형성과 알코올 중독에 대한 연구도 다 수가 시행되었는데(표 4), 3개의 연구가 전반적으로 유 의한 연관성을 보여주지 못했다.47)55)56) George 등57)이 시행한 연구에서는 DRD4의 특정 대립유전자가 유의한 연관성을 가지는 것으로 보고했지만, 대상 선정에 있어 서 인종적인 혼합이라는 문제가 있었다. 전반적으로 단
순한 연관성의 결과가 부정적으로 나타남으로써, 알코올 중독에서 다른 표현형을 고려하여 연구가 시행되었다.
Muramatsu 등58)은 알코올 중독 발생의 보호요소로 간 주되는 aldehyde dehydrogenase 2 유전자(ALDH 2*2 allele)를 가진 알코올 중독 환자에서 D4.5 대립유전자 빈도가 유의하게 높았음을 보고하였다. 보다 광범위하게 연구되었던 다른 한가지는 새로움 추구라는 성격특성을 고려했다는 것이다. TPQ에서의 이러한 새로움 추구 행 동은 도파민성 요인을 가지는 것으로 생각되어졌다.16) 그리고, D4.7 대립유전자가 세포내 adenyl cyclase 억 제에 있어서 도파민에 대한 둔마된 반응을 나타낸다고 한다.59) 이러한 기초 아래 일부 연구가 D4.7의 존재와 새로움 추구와의 연관성을 확인하였지만,60-62) 다른 연 구들은 그렇지 못하였다.63-65)
알코올 중독 환자들에서 시행한 일련의 연구들에서는 모두 알코올 중독 환자들에서의 성격적인 기질과 특정 D4 대립유전자와의 상관성을 확인하지 못하였다.66)67) 그러나, D4.7 대립유전자를 가진 환자들에서 TPQ의 새 로움 추구 행동과 상반된 특성으로 생각되는 손해회피 (harm avoidance) 항목에서 유의하게 낮은 점수를 보 Table 4. DRD4 VNTR alleleic studies in alchoholism
Study Subjects Sample size Phenotype Outcomea Bau et al.(2001) Brazilian Alcoholics(n=114)
Controls(n=112)
NSb in TPQc alcoholics
Interactive effects in 7 allele with NS on alcohol consumption
Bau et al.(1999) Brazilian Alcoholics(n=110) TPQ alcoholics
Lower had scores in those with 7 allele
Sullivan et al.(1998) New Zealand Subjects from 14 alcoholic pedigrees(n=181)
NS in TCIe alcoholics
Ns
Chang et al.(1997) 3 Taiwanese
populationsf Alcoholics(n=62) Controls(n=66)
Alcoholics Difference in Atayal Taiwanese VNTR allele frequencies
Geijer et al.(1997) Scandinavian Alcoholics(n=72) Control(n=67)
Alcoholics Ns Parsian et al.(1997) US Alcoholics(n=162)
Controls(n=89)
Alcoholics Ns Sander et al.(1997) German Alcoholics(n=252)
Controls(n=197)
NS in TPQ alcoholics
Ns Muramatsu et al.(1996) Japanese Alcoholics(n=180)
Controls(n=144)
ALDH2g alco holics
Those with ALDH2 and 5 allele was more common in alcoholics Adamson et al.(1995) Finnish Alcoholics(n=113)
Controls(n=113)
Alcoholics Ns George et al.(1993) Italian
Candian Japanese
Alcoholics(n=72) Controls(none)
Alcoholics Higher frequency of 3 and 6 allele compered to published ones a：ns：not significant outcome, b：NS：Novelty Seeking, c：TPQ：Tridemensional Personality Questionnaire, d：HA：Harm Avoidence, e：TCI：Temperament and Character Inventory, f：Atayal/Ami/Han, g：ALDH2：al- dehyde dehydrogenase-2
였고, 알코올 소비에서 D4.7 대립유전자가 새로움 추구 와 상호작용 효과를 보인다는 연구결과를 참조하면,68)69) DRD4 대립유전자는 알코올 중독에서 성격특성의 표현 형을 고려할 때 후보 유전자로서 여전히 가능성을 지닐 것으로 생각된다.
DRD1과 DRD5 유전자
DRD1 유전자는 염색체 5q35.1에 위치해 있고 5′ 비 전사 부위(untranslated region)의 작은 intron에 의해 서 분리된 2개의 exon들로 구성된다.70) DRD5 유전자 는 4p15.1-p15.3에 위치해 있고 높은 다형성 이중핵 산(dinucleotide) 반복 부위를 함유한다.71)
알코올 중독에서의 DRD1과 DRD5 유전자 다형성 연 관성 연구는 드물고 그 결과도 만족스럽지 못한 실정 이다. DRD1의 경우 Sander 등48)이 알코올 중독에서 Bsp1286I 다형성이 연관성이 없다고 발표하였고, Feng 등72)의 연구도 ADHD, 자폐증 그리고 알코올 중독에서 연관성에 대한 결과는 부정적이었다. 하지만, Comings 등73)의 연구는 DdeI 다형성의 동형접합성(homozygo- sity)과 충동적이고 탐닉적인 행동을 하는 대상들과 연 관이 있다고 보고함으로써, DRD1 유전자의 알코올 중 독에서의 역할의 가능성을 남겨두고 있다.
DRD5 유전자 다형성의 경우 물질남용과의 연관성에 대한 연구가 있어 그 가능성이 제시되고 있으나,74) 알코올 중독과의 연관성에 대한 특별한 연구는 없는 실정이다.
결 론
알코올 중독은 다인자성, 그리고 다유전자성 장애로 생각되어진다. 따라서, 그 발생에 있어서 다양한 요인이 있을 것이다. 오래 전부터 유전적인 요인이 상당히 기여 를 한다고 알려져 왔는데, 환경적인 요인이 중요하다는 것 또한 부인할 수 없는 명백한 사실이다. 따라서, 우리 가 알코올 중독의 원인을 분명히 밝히는 것은 어려운 일 이며, 밝혀지더라도 너무 많은 요인들이 나타나게 될 것 이다. 알코올 중독이 아니더라도 다른 신경정신과적 장 애에 관한 무수히 많은 다른 유전적 연관성 연구들은 모 순된 결과를 나타내고 있다. 여러 가지 이유로 도파민 수 용체 유전자는 알코올 중독을 포함한 다양한 신경정신과 적 장애에서 연구되고 있으나, 그 다형성과 명백한 관련
이 있는 경우는 본질적으로 없다고 본다.
도파민 수용체는 알코올 중독을 포함한 물질남용에서 보상결핍 기전과 밀접한 관계가 있고 따라서 유전적 연 관성을 연구하기에 좋은 후보 유전자이지만, 이에 관여 하는 다른 신경전달물질도 존재한다. 또한 도파민 수용 체는 신경발달, 연결, 신경원성 신호의 전달 그리고 시 냅스 유연성을 조절하여 행동에 영향을 미치는 여러 신 경전달물질 체계들과의 상호관계 속에서 하나의 요소일 수 있기 때문에 알코올 중독에서의 도파민 수용체 유전 자 다형성의 역할은 제한될 수밖에 없을 것이다.
현재까지 도파민 수용체 유전자 다형성과 알코올 중독 에 대한 연구는 DRD2 유전자의 경우가 가장 광범위하 고 활발하게 연구되어왔다. 그 결과 상당히 많은 양의 연관성에 대한 증거들이 제시되었다. 이러한 증거들을 고 려할 때, DRD2 다형성의 A1 대립유전자가 알코올 중독 과 강력한 연관성을 가지고 있다는 것은 부인할 수 없 는 사실로 생각된다. 다른 도파민 수용체 유전자에 대한 연구는 상대적으로 적고 그 결과도 DRD2 만큼 긍정적 이지 않지만, 여러 가지 증거로 볼 때 특별한 연관성을 가지는 이형이 나타날 수 있다. 특히 DRD4의 경우 성 격특성이라는 표현형과의 관련성이 관심을 끌면서 알코 올 중독의 특정한 표현형에서 연관성을 찾으려는 노력 이 진행되고 있다. 이는 DRD2 유전자에서도 알코올 중 독이 성격특성, 신경생리, 대사, 스트레스, 신경심리 및 치료반응 등에 따라 연관성을 보일 수 있다는 전제 아 래 여러 연구들이 진행되었다. 이러한 표현형과의 관련 성을 밝히는 것은 유전적인 연구가 기능적인 의미를 획 득할 수 있는 실제적인 접근이 될 것이다.
결론적으로 이야기하자면, 도파민 수용체 유전자는 알 코올 중독 유전자 자체는 아닐 것이다. 도파민계의 역할 과 물질남용을 포함한 충동성을 가진 다른 많은 장애와 의 연관성을 고려하면, DRD2를 위시한 도파민 수용체 유전자는 보상결핍이나 강화기전과 관련된 유전자일 것 으로 생각된다. 또한, 이러한 장애들의 주요 기전으로 생 각되고 있는 보상기전에 작용하는 유전자는 도파민 유 전자만은 아닐 것이다. 현재로서는 그 연관성이 비교적 명백해지고 있는 DRD2 유전자와 다른 도파민 수용체 유전자, 그리고 또 다른 신경전달물질과 관련된 유전자 다형성과의 연관성에 대한 지식이 증가한다면 향후 알코 올 중독의 유전적 기전에 대한 이해가 증가할 것이다. 이 는 알코올 중독의 생물학적 이해를 증진시키고, 유전적
인 요소나 생물학적인 요소가 명백해질수록 그와 비례해 서 환경적인 요소가 보다 분명하게 드러나게 될 것이다.
이는 유전조작이라는 궁극적인 유전적 치료 접근법 이전 에 알코올 중독의 진단분류, 치료 및 관리, 그리고 적절 한 예방에 있어서 도움을 줄 것이다.
중심 단어：알코올 중독・도파민 수용체 유전자・대립유 전자・다형성.
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