IV. 법적 규제를 받는 약물
아편계 약물 (opiates): 아편,
모르핀 및 헤로인
의학전문대학원
박해정
학습목표
•
아편계 약물의 종류를 설명한다.
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아편계 약물의 작용기전을 설명한다
.
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모르핀, 코데인, 헤로인의 각각의 특성과 효과를 설명한다.
•
아편계 약물의 특성과 함께 남용 시 급성, 만성 효과를 이해한다.
•
아편계 약물의 의학적 용도를 설명한다
.
•
진통제로서 아편 유사제의 특성과 아편 중독 치료제로서 아편 유사 길항제의 특성을
설명한다
.
아편계 약물(opiates)의 종류
아편: 양귀비의 종류 중 Papaver Somniferum, Papaver Setigerum 의 익지 않은 열매에 칼집을 내어 흘러나오는 흰 즙을 공기 중에 건조시킨 암갈색의 고무질 형태의 덩어리. 모르핀
(morphine), 코데인 (codeine) 등 30여종의 알칼로이드를 함유 하고 있음.
아편계 약물(opiates)의 종류
아편계 약물 (opiates)의 종류
• 아편제(Natural opiates): 아편 및 그로부터 추출할 수 있는 천연 성분 - 모르핀 (morphine), 코
데인(codeine), 테바인 (thebaine) • 아편 유도제(반합성 아편제, Semisynthetic opiates): 모르핀의 화학 구조를 약간 변형시켜 만 든 아편 유도제들 - 헤로인 (heroine) • 합성 아편제(Synthetic opiates): 모르핀이나 그 유도제와 화학구조상 아무 관계가 없지만 아편 제의 효과와 구별이 불가능한 효과를 내는 합성 약물 주요 아편제, 아편 유도제 및 합성 아편제
아편의 역사
기원
•
아편은 수천 년 전부터 의료용과 향락적인 목적으로 사용되어 왔음.
•
B.C. 1500년경 이집트인들은 아편 제작과 의료적 가치를 묘사하였고
•
B.C. 1200년 전의 아편 열매 장식과 아편 파이프, 아편항아리 등이 포함된 Cyprus의 고고
학적 증거들이 나왔으며
•
A.D. 2세기 경 유명한 그리스 내과의사인 Galen은 두통,귀머거리, 천식, 감기, 숨가쁨, 복
통
, 나병 등 여러 질병을 아편제로 처방하였음.
•
1680년경 아편을 넣은 치료용 음료수인 Laudanum (“어떤 것을 칭찬하다”란 뜻)이 영국
의 내과의사인
Tomas Sydenham에 의해 소개됨.
•
Laudanum 은 치통, 유아의 불안감, 근육통, 알코올 중독 같은 다양한 치료제에 공통으로
들어가는 성분인 됨.
아편의 역사
18세기 – 아편의 대중화
•
중국
- 영국이 중국의 차를 수입하며 생긴 무역적자를 메우기 위해 점령국인 인도에서 재배
한 아편을 밀수함
– 영국과 중국 사이에 아편전쟁 발발 – 중국에서 아편이 합법화 됨.
-
흡연의 형태로 복용함
.
•
영국과 미국
- 음료 (팅크제)로 복용하고, “고프리의 엘릭실제”, “윈슬로우 부인의 진정시럽”등 다양
한 이름으로 제제 없이 판매되었음.
- 유아의 젖니가 날 때의 통증, 복통, 설사, 감기, 월경통, 암 치료, 통증 제거 및 알코올과
유사하게 향락적 용도로 사용됨.
도버의 분말(A)와 윈슬로우 부인의 진정시럽 (B)아편전쟁
• 아편전쟁은 영국과 청의 무역 불균형이 원인이 되어 일어났음(초기무역) • 영국은 중국의 차, 비단, 도자기를 수입하고, 모직물과 향료를 수출하고자 하였음. 그러나 중국은 이 미 모직물 제조 기술이 있었고, 영국에서는 차, 비단, 도자기의 수요가 늘어나면서 막대한 양의 은이 중국으로 흘러 들어가게 되었음. • 이와 같은 무역 불균형을 해결하기 위해 인도산 아편을 청에 몰래 수출하였음(삼각무역). • 이후 중국의 아편 수입량이 폭발적으로 증가하여 중국인들의 아편 중독이 심해지고 막대한 양의 은 이 영국으로 유출되자 청 왕조는 임칙서를 광저우에 보내 아편 밀무역을 강하게 단속하였음. • 그러자 영국은 이 조치가 자유 무역 원칙에 어긋난다는 구실로 전함을 보내 아편전쟁을 일으킴 임칙서를 광저우에 파견 영국 상인 추방아편 몰수, 영국함대 파견 영국군의 승리 난징조약 체결아편의 역사
19세기 – 모르핀의 분리 • 1803년: 독일의 약제사 Frederich Sertürner가 모르핀을 최초로 분리 - 생아편보다 10배 가량 강력한 효과 -정확한 용량의 진통제 처방이 가능해짐 • 미국의 남북전쟁: 피하주사기가 발명되어 모르핀을 주사제로 사용함. • 남북전쟁 당시 모르핀은 아편처럼 중독을 일으키지 않는다고 믿어 군 인들 사이에 모르핀 중독자가 많이 발생함. 1898년 - 헤로인의 개발 • 헤로인의 개발 - 1898년: 독일의 바이엘사 (Bayer Company)가 헤로인을 개발, 판매 함. - 모르핀보다 2-4배 강력한 진통 효과를 나타냄. -처음에는 의존성을 일으키지 않는다고 생각되어 모르핀 중독 치료, 기침 억제제, 폐렴과 결핵에 동반된 흉부 통증 억제제로 각광 받음.아편의 역사
1900년대
•
1900년경 미국 인구의 100명당 1명의 빈도로 아편 중독자가 발생함.
•
1914년- 미국에서 Harison 법령에 의해 아편의 규제가 시작됨 - 아편의 처방은 의사에
의해서만 가능해짐
(세법을 통한 규제).
•
1920년 – 대법원에 의해 비치료적 목적의 아편계 약물 처방이 금지됨 암거래 활성
•
1960년 – 헤로인 가격 폭등으로 도시 빈민가의 범죄가 많아지고, 히피족 등 저항문화가
미국을 휩쓸며 마약 사용자가 증가함
.
•
1970년대 – 크랙 코카인의 인기로 헤로인의 수요가 떨어짐
1925년 - 모르핀의 구조가 동정됨.
•
모르핀의 구조가 동정됨.
•
아편 알칼로이드인 모르핀과 코데인의
작은 구조적 차이가 약물의 진통 및 마
취 효과에 영향을 미칠 수 있다는 것을
확인함
.
아편의 역사
1990년대
•
1980년대 크랙 코카인의 인기가 수그러들며 헤로인이 다시 인기를 얻게 됨.
•
흡연 가능한 헤로인이 만들어지며
, 주사기로 인한 간염의 위험성 없이 투여할 수 있게
되고, 주사 바늘의 공포로 인해 외면했던 사람들도 헤로인을 접하게 됨.
•
펄프픽션
(1994), 트레인스포팅 (1995)등의 영화와 패션 사진이 헤로인 남용을 매력적
으로 부각시킨 도발적 이미지들을 내놓고
“헤로인 시크 (heroin chic)” 이라 부름.
아편의 역사- 우리나라
조선 말
•
중국에서 아편이 전해져 처음으로 재배 된 것으로 추정됨.
제2차 세계 대전
•
일본이 우리나라에서 아편 경작을 장려하는 정책을 펼침.
•
생산된 아편을 정부가 수거 판매하여 그 자금을 군비에 충당함
.
•
국내에서 아편의 불법 경작이 늘어나 중독자가 증가함
.
1950년대
•
한국전쟁에서 부상자를 치료하는 과정에서 마약이 진통제로 사용되면서 그로 인해 중
독자가 다수 발생
1960년대
•
월남 파병으로 아편과 기타 마약류의 남용이 확산됨.
•
메사돈 사건 발생
- 아편 중독 치료제인 메사돈을 아편 대신투약. 다수의 중독자를 양
산함
.
아편수용체의 분포와 기능
• 뇌 (대뇌 피질을 제외한 거의 전 구역) 와 척수 그리고 말초 감각 신경섬유, 신경말단 및 면역세포 에 존재 μ-수용체 • 모르핀과 아편계 약물에 대해 높은 친화력을 가짐. • 뇌와 척수에 광범위하게 분포 • 진통, 심혈관과 호흡 억제, 기침조절, 메스꺼움과 구토 (brain stem에 작용) 랫트의 뇌에 결합하는 오피오이드 수용체subtype autoradiography 사진 (A) μ-수용체 (B) δ-수용체 (C) κ-수용체아편수용체의 분포와 기능
일반명 수용체효과 μ δ κ Morphine +++ + Hydromorphone +++ Oxymorphone +++ Methadone +++ Meperidine +++ Fentanyl +++ Sufentanil +++ + + Alfentanil +++ Rmifentanil +++ Levorphanol +++ Codeine ± Hydrocodone ± Oxycodone ± Propoxyphene (+, very weak) Pentazocine ± + Nalbuphine - ++ Buprenorphine ± - -Butorphanol ± +++ δ-수용체 • μ-수용체와 유사하게 분포하나 특히 전뇌 부위 (cortex, striatum, olfactory areas, nucleus accumbens) 에 분포• 진통, 후각, 운동력 통합, 인지 능력 등의 조절에 관 여함.
κ-수용체
• μ-, δ-수용체와 다른 분포를 나타냄.
• Striatum, amygdala, hypothalamus, pituitary에 분포
• 고통 인식의 조절, 장운동, 정신 불안등에 관여. 수 분조절, 음식물 섭취, 운동조절, 내분비계의 기능 조절에 관여 NOP-R 수용체 (nociceptin/orphanin FQ) • 최근에 발견됨 • 중추신경계 및 말초신경계에 널리 분포하며 특히 변연계 (limbic system), periaque-ductal gray matte r, thalamus, brainstem, spinal cord에서 발견
• 진통, 섭식, 학습, 운동기능 및 neuroendocrine 조절 에 작용
오피오이드 펩타이드
(Opioid peptide,
Opiopeptin)
• 통증억제, 보상, 운동력 조절, 내분비 기능, 음식 섭취, 체온과 수분조절, 스트레스 반응 등에 작용
• Opioid 수용체 아형에 대해 선택적으로 작용하지 않고, 선호도만 관계하고 있음.
• Precursor peptide가 있으며 이들이 절단되어 활성형 오피오이드 펩타이드로 됨. – prodynorphin (250개의 아미노산), pro-opiomelanocortin (POMC, 254개의 아미노산), proenkephalin (267개의 아미노산), pronociceptin/orphanin FQ (180개 아미노산)
4개의 오피오이드 프로펩타이드와 가능한 생산물
POMC는 β-endorphin (β-END)으로 분리
되고, 많은 다른 단백질 (MSH, ACTH) 및 몇몇 형태의 lipotropin (LPH)으로 쪼개질 수 있다. Proenkephalin 조각은 몇 개의 Met와 Leu 엔케팔린을 생성한다.
Prodynorphine은 몇 개의 엔도르핀 (α,
β-neoendorphin)과 dynorphine A와 B로 나 눠질 수 잇다. Pronociceptin/Orphanin
FQ 조각은 orphanin-2와 nocistatin을 생
오피오이드 펩타이드
(Opioid peptide,
Opiopeptin)
종류 • Enkephalin: proenkephalin으로 부터 생성됨. δ-수용체에 선호도가 있음. • β-Endorphin: POMC로 부터 생성됨. μ-수용체에 선호도가 있음. • Dynorphin : prodynorphin으로부터 생성됨. κ-수용체에 선호도가 있음. • Endomorphin: 아직 pro-peptide가 동정되지 않음. 매우 선택적으로 μ-수용체에 결합하며 고통 을 경감시키는 작용을 함. 수용체 유형 내인성 리간드 (프로호르몬 기원) 기능 μ Endomorphines (unknown) Endorphins (POMC) 무통증, reinforce (강화), 섭식, 심혈관과 호흡기 기능 저 하, 진해, 구토, 감각운동집적화 δ Enkephalin (proenkephalin),endorphins (POMC) 무통증, reinforce (강화), 인지능력, 후각, 운동집적화 κ Dynorphins (prodynoprhin) 신경내분비기능, 수분조절, 섭식, 체온조절, 불쾌감, 무통
증 NOP-R Nociceptin/orphanin FQ
(pronociceptin.orphanin FQ) 척수무통증, 섭식, 학습, 운동기능, 신경내분비 기능 표. 오피오이드 수용체에 따른 내인성 리간드의 작용과 기능
아편계 약물의 작용기전
기전
뇌 및 기타조직에 분포되어 있는
3군의 아편 수용체들( μ-, κ-, δ-수
용체)에 작용
.
•
3 군의 아편수용체 모두 G-단백 결합 수용체 군이며, 아편계 약물
이 수용체에 결합하면,
- 시냅스 전에서 Ca
2+channel을 억제하여 Ca
2+유입을 감소시킴
→
신경전달물질
(노르에피네 프린, 도파민, 글루타메이트 등) 유리
방해
- 시냅스 후에서 K
+channel을 활성화 시켜 K
+유출을 증가킴
→ 신
경전달 물질에 의한 흥분성 경로의 반응을 억제함
.
•
결국 신경세포흥분을 억제함
.
보상회로(reward pathway)에 작용함.
수용체의 종류
수용체의 종류 • 리간드-개폐이온 통로 • G-단백 결합 수용체 • 효소결합수용체 • 세포내 수용체 G-단백 결합 수용체의 활성화 • 이온통로를 열거나 또는 닫는 작용 • 세포 내 칼슘 분포를 조절 • 단백질의 인산화 유발시냅스 전위
A. 흥분성 경로 (Excitatory pathway)
– 관련 신경전달물질: 노르에피네프린, 아세
틸콜린, 글루타메이트 (glutamate)
- 흥분성 신경전달 물질이 수용체에 결합하여,
수용체가 활성화되면서
+ 이온이 세포 안으
로 유입됨.
B. 억제성 경로 (Inhibitory pathway)
– 관련 신경전달물질: GABA, 글라이신 (Glycine)
- 억제성 신경전달 물질이 수용체에 결합하여
, 수
용체가 활성화되면서
- 이온이 세포 안으로 유입
됨
모르핀의 효과
• 진통: 가장 강력한 진통작용을 가지고 있는 아편 알칼로이드. 의식장애가 없고 감각에 변화 없이 나타남. • 도취감(Euphoria) • 진정작용(Sedation) • 호흡: 호흡억제 작용이 있음. – brain stem의 호흡 영역을 자극함 급성 아 편 과량 투여에 의한 가장 일반적인 사망 원인 임. • 기침반사의 억제(진해작용) • 축동: 눈에 대한 부교감 신경 흥분을 증강시켜 핀끝 (pin-point)동공을 나타 냄.• 최토(구토유발) – brain stem의 chemoreceptor를 자극함 • 위장관에 작용: 설사와 이질을 완화시킴. 변비를 일으킴. • 심혈관에 작용: 저혈압, 서맥을 유발. • 경구투여는 적합하지 않고, 주사 또는 흡연으로 남용됨. 아편의 약효 지금까지 알려진 아편의 약효는 대략 다음과 같다. 진통작용, 성욕억제작용, 항균작용, 지사작용, 해독작용, 항염증작용, 해열작용, 진경작용, 진해작용, 최음작용, 수렴작용, 진정작용, 충혈제거작용, 발한작용, 이뇨작용, 피부연화작용, 거담작용, 지혈작 용, 최면작용, 마취작용, 흥분작용, 강장작용. Morphine 핀끝(pin-point)동공