서론
당뇨병은 고혈당이 특징인 만성 대사질환으로 우리나라에 서는 평균수명의 증가와 함께 만성 합병증이 증가하면서 국 가적인 보건문제가 되고 있다[1]. 고혈당이 발생하는 기전으 로는 혈당을 조절하는 인슐린 분비가 감소하거나 인슐린이 주로 작용하는 조직에서 인슐린의 효과가 떨어지는 인슐린 저항성이 중요하게 여겨져 왔다. 그렇지만 당뇨병의 병태생 리에 대한 많은 연구 결과에 의해 이 전부터 알려진 것 외에
도 인크레틴 효과의 감소, 글루카곤 분비 증가, 뇌 신경전달 물질의 기능이상, 콩팥에서 여과된 포도당 흡수 증가 등이 고혈당 발생과 관련한 새로운 기전으로 밝혀졌다[2].
제2형 당뇨병 환자의 중요한 사망원인은 심근경색증이 나 뇌졸중과 같은 심혈관질환이며 당뇨병 환자에게서 이런 심혈관질환 발생률은 정상인에 비해 2-4배 정도 높다[3].
1921년에 당뇨병 치료제로 인슐린이 처음 개발된 이후에 현 재까지 사용하고 있는 대부분의 당뇨병 치료제는 고혈당을 정상 혈당으로 낮출 목적으로 처방하고 있다. 당뇨병 치료에 있어서 이런 혈당 중심적인 접근법으로 치료한 대규모 임상 연구(VADT [Veterans Affairs Diabetes Trial], ACCORD [Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes], ADVANCE [Action in Diabetes and Vascular Disease:
Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation] 등) 결과는 미세혈관합병증 예방에는 일정한 효
새로운 당뇨병 치료제
김 두 만 | 한림대학교 의과대학 강동성심병원 내분비내과
New anti-diabetic agents
Doo-Man Kim, MD
Department of Endocrinology and Metabolism, Gangdong Sacred Heart Hospital, Hallym University College of Medicine, Seoul, Korea
Received: November 16, 2017 Accepted: November 30, 2017 Corresponding author: Doo-Man Kim
E-mail: [email protected]
© Korean Medical Association
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Diabetes mellitus is characterized by hyperglycemia due to insulin deficiency and/or insulin resistance. Cardiovascular disease (CVD) is a major comorbidity of type 2 diabetes mellitus, and is the most common cause of death in people with diabetes mellitus. Several clinical trials have addressed the long-term effects of near-normoglycemia on CVD, but did not find evidence of an effect. However, some recent clinical trials of sodium glucose cotransporter 2 inhibitors (EMPA-REG [Empagliflozin Cardiovascular Outcomes and Mortality in Type 2 Diabetes Trial], CANVAS [Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study]) or glucagon-like peptide-1 agonists (LEADER [Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results-A Long Term Evaluation], SUSTAIN-6 [Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes]) showed very promising results regarding the prevention of CVD. In this review, I discuss some of these new anti- diabetic agents and present clinical information regarding these drugs.
Key Words: Diabetes mellitus, type 2; Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors;
Glucagon-like peptide-1 receptor agonists
과가 있었지만 심혈관질환 발생을 의미 있게 줄이지는 못 하였다[4]. 그렇지만 최근에 새로운 기전으로 혈당을 조절 하는 약물(나트륨 포도당 동향수송체 2 [sodium glucose cotransporter 2, SGLT2]) 억제제를 사용한 임상연구 (Empagliflozin Cardiovascular Outcomes and Mortality in Type 2 Diabetes Trial [EMPA-REG], Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study [CANVAS]), 글루 카곤유사펩타이드-1 [glucagon-like peptide-1, GLP- 1] 수용체 작용제를 이용한 임상연구(Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results-A Long Term Evaluation [LEADER], Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-Term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes [SUSTAIN-6])는 당뇨병의 중요한 미세혈관합병 증인 콩팥합병증뿐만 아니라 심혈관질환 발생도 감소한 놀 라운 결과를 보여주었다. 최근에 발표된 대한당뇨병학회 진 료지침도 이런 경향을 반영하여 당뇨병 치료제에 관한 새로 운 권고안을 제시하고 있다(Figure 1) [5].
본 원고에서는 당뇨병 치료제로 우리나라에서 비교적 최 근에 사용하기 시작한 SGLT2 억제제, GLP-1 수용체 작용 제, 새로운 인슐린 유사체 등에 대해 알아보고자 한다.
SGLT2 억제제
콩팥의 세뇨관에서 배출되는 포도 당을 재흡수에 중요한 역할을 하는 통 로는 SGLT이다. SGLT에는 SGLT1과 SGLT2가 있는데, SGLT2는 사구체와 가까운 쪽 세뇨관에 분포하고 아래 쪽에 위치한 SGLT1에 비해 나트륨과 포도당 에 낮은 친화도를 보이지만 높은 흡수능 력을 갖고 있어서 포도당 재흡수의 90%
를 담당한다. SGLT1은 주로 작은창자 에 분포하지만 콩팥에도 발현하여 여과 된 포도당의 10% 정도를 흡수한다. 당 뇨병으로 혈액의 포도당 농도가 증가하 였음에도 불구하고 콩팥의 포도당 재흡 수 통로인 SGLT2는 증가하기 때문에 고혈당을 악화시키는 인자로 작용한다. SGLT2 억제제는 소변으로 포도당 배출을 더 증가시켜 인슐린의 작용과 무관하게 혈당을 감소시킨다.
미국 식품의약국에서 제2형 당뇨병 환자에게 카나글리 플로진(canagliflozin)을 사용하도록 허가한 이후로 많은 SGLT2 억제제가 개발되었고, 현재 국내 식품의약품안전처 에서 사용 승인한 약제에는 다파글리플로진(dapagliflozin), 엠파글리플로진(empagliflozin), 이프라글리플로진 (ipragliflozin)이 있다.
대부분의 SGLT2 억제제는 정상혈당 범위에서 소변으로 하루 40-80 g정도의 포도당을 지속적으로 배설시키고, 제 2형 당뇨병환자에게서는 60-100 g 정도를 배출시킨다. 그 결과 SGLT2 억제제는 단독요법으로 투여하였을 때 당화혈 색소를 0.5-0.7% 정도 낮추는 효과를 보인다. SGLT2 억제 제 단독요법이나 메트포르민, 설폰요소제, 피오글리타존, 디 펩티딜펩티데이즈 4 (dipeptidylpeptidase 4, DPP4) 억제제 및 인슐린 등과의 병합요법에 대한 많은 임상연구들이 발표 되어 있으며, 모든 병합요법에서 추가적인 혈당강하 효과를 나타내었다[6,7]. 혈당감소 효과 외에도 포도당 배출로 인한 열량손실 및 삼투성 이뇨 작용으로 체중감소 및 혈압감소 효 과를 보인다[8].
Figure 1. Antihyperglycemic therapy algorithm for adult patients with type 2 diabetes mellitus. DPP4i, dipep- tidyl peptidase 4 inhibitor; SGLT2i, sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor; TZD, thiazolidinedione; GLP- 1RA, glucagon-like peptide 1 receptor agonist; SU, sulfonylurea; AGI, α-glucosidase inhibitor; GLN, glinide (meglitinide). Reproduced from Ko SH, et al. Diabetes Metab J 2017;41:337-348, according to the Creative Commons license [5].
SGLT2 억제제는 인슐린이나 설폰요소제가 체중 증가를 유발하는 것과는 달리 체중이 감소하는데 메타분석에 의하 면 대조군에 비해 -1.74 kg(약 -2.37%)의 체중감소를 보였 다[9]. SGLT2 억제제를 피오글리타존과 함께 투여 시 체중 증가를 보이긴 하나 피오글리타존 단독투여에 비해 체중증 가 정도가 훨씬 낮다. 그렇지만 다파글리플로진을 피오글리 타존과 병용할 경우에 방광암 발생 위험이 증가할 가능성 때 문에 국내에서는 투여 금기로 되어있다.
다파글리플로진은 10 mg을 하루 한번 투여하며 식사와 무관하게 하루 중 어느 때에도 투여 가능하다. 단독요법이나 메트포르민, 설폰요소제, DPP4 억제제, 및 인슐린과의 병용 요법이 가능하다. 추정사구체여과율(estimated glomerular filtration rate, eGFR) 이 60 mL/min 이상인 경우 사용이 가능하며 75세 미만에게 투여를 권한다. 이프라글리플로진 은 50 mg을 하루 한번 투여하며 단독요법이나 메트포르민, 피오글리타존과 병용요법이 가능하다. eGFR이 60 mL/min 이상인 경우 사용이 가능하며 75세 미만에게 투여를 권한다.
엠파글리플로진은 10 mg을 하루 한번 투여하며, 10 mg으 로 충분한 효과가 없으면 25 mg으로 증량하여 투여한다.
eGFR이 60 mL/min 이상인 경우는 10 mg과 25 mg 모두 사용이 가능하며, 10 mg은 eGFR이 45 mL/min 이상이면 처방 가능하다. 또한 75세 이상 노인은 투약이 가능하나 주 의가 필요하다.
엠파글리플로진을 사용한 임상연구로 심혈관계질환 발생 위험이 높은 제2형 당뇨병환자 7,020명을 평균 3.1년간 추 적관찰한 EMPA-REG 연구결과가 발표되면서 많은 관심을 불러 일으켰다. 엠파글리플로진 투여군에서 심혈관질환 복 합발생률을 14%, 심혈관 사망률을 38%, 전체 사망률이 32%
감소하였고, 심부전으로 인한 입원 위험은 35% 줄었다. 이 는 혈당 조절효과 이외에 체중감소, 혈압감소와 더불어 혈역 동학적 기전이 긍정적으로 작용한 결과에 의한 것으로 생각 하고 있다. 같은 연구에서 엠파글리플로진은 당뇨병 콩팥합 병증의 진행도 예방하는 효과를 보였다[10].
우리나라에 도입되지 않았지만 카나글리플로진도 CANVAS 연구를 통해 비슷한 연구 결과를 보였다. 그러나 심혈관질환 발생률을 보면 EMPA-REG 연구에 비해 떨어
지는 결과를 나타냈고, 당뇨병 콩팥합병증의 진행도 예방하 는 효과도 확실하지 않았다[11].
SGLT2 억제제는 소변으로 포도당 배출을 증가시키므로 가장 흔한 부작용은 요로감염 및 생식기감염이다. 메타분석 결과에 의하면 SGLT2 억제제 투여군에서 생식기감염 발생 이 4.1-5.7%로 위약군에 비해 위험도가 3.5배 정도로 높고, 요로감염은 3.6-5.7%로 위험도가 1.34배 높은 것으로 나타 났다. 요로감염은 특히 여성에게 좀더 흔히 발생했으며 항 생제 치료에 잘 반응한다. 생식기감염은 대개 경증에서 중 등도로 발생하여 일반적 표준치료로 관리하면 된다. 그렇지 만 일부 여성환자에게서 감염 유무와 관련 없이 요도나 생식 기 부위에 심한 가려움증으로 인해 투약을 중단하는 경우도 있다. SGLT2 억제제를 투여하면 처음 1-2개월은 갈증, 야 뇨증이 발생하는데 남자에게 더 흔하고 투약기간이 늘어나 면서 점차 줄어드는 경향을 보인다. 약제의 작용기전에 의 한 수분소실로 체액감소가 발생하여 이로 인한 탈수, 기립성 저혈압, 전해질 불균형, 적혈구용적률 상승 등이 드물게 발 생할 수 있다. SGLT2 억제제를 투여하면 수축기 혈압이 3- 5 mmHg 정도 감소하는데, 대개 맥박의 증가나 저혈압 발생 을 동반하지는 않으나 75세 이상의 노인이나, 이뇨제를 복용 하고 있는 경우에는 주의가 필요하다. 간혹 무른 변 또는 설 사나 복부 팽만 등이 나타날 수 있는데, 이는 SGLT2 억제제 가 작은창자 점막에 있는 SGLT1을 억제하여 나타나는 부작 용이다. SGLT1 대비 SGLT2에 대한 특이성은 엠파글리플 로진이 가장 높아 2,680배이고, 다파글리플로진은 1,242배, 이프라글리플로진은 155배 정도이다[12].
GLP-1 수용체 작용제
포도당 용액을 정맥 주사하는 것보다 같은 용량을 경구로 투여하면 인슐린분비가 더 증가함이 밝혀져 인슐린분비를 촉 진하는 위장관 호르몬인 인크레틴(incretin)이 존재한다는 것 이 알려졌다. GLP-1이 대표적인 인크레틴 호르몬이며 제2 형 당뇨병환자에게서 GLP-1 분비는 감소하지만 자극에 대 한 반응은 유지된다는 연구결과에 기초하여 GLP-1은 중요
한 당뇨병 치료제 후보물질이었다. 그러나 GLP-1의 반감기 는 1-2분으로 너무 짧아 약제로 사용하기 어려웠다. GLP-1 을 분해하는 DPP4의 기능과 구조가 밝혀지고, 이를 억제하여 GLP-1의 농도를 증가시키는 약제들이 개발되었다. 여기에서 한 발 더 나아가 GLP-1 수용체에 직접 작용하는 유사체 또는 작용제가 개발되어 점차 처방이 증가하는 추세이다.
제2형 당뇨병 환자에게서 식후 인슐린 반응 변화의 최대 60% 정도가 인크레틴 반응의 감소에 의한 것으로 알려져 있 다. GLP-1 수용체 작용제는 DPP4 작용에 잘 분해되지 않는 특성이 있는 GLP-1 유사체이다. 현재 사용 가능한 GLP-1 수용체 작용제에는 5가지로 엑세나타이드(exenatide) 1일 2회 용법 제제, 엑세나타이드 1주 1회 용법 제제, 릭시세나 타이드(lixisenatide), 리라글루타이드(liraglutide), 둘라글루 타이드(dulaglutide)가 있다. 한편 GLP-1 수용체 작용제는 작용시간으로도 분류하기도 하는데 단기작용 GLP-1 수용체 작용제와 장기작용 GLP-1 수용체 작용제로 나눌 수 있다.
단기작용 GLP-1 수용체 작용제는 위에서 음식물 배출시간 을 늦춰서 식후혈당을 낮추는 데 효과적인데 반해, 장기작용 GLP-1 수용체 작용제는 공복 글루카곤 분비를 감소시키거 나 또는 공복 인슐린 농도를 증가시키는 등의 기전으로 식후 혈당은 물론 공복혈당을 함께 조절하여 좀 더 강력한 혈당 강하효과를 나타낸다.
엑세나타이드는 합성 exendin-4 유사체이며 피하주사 후 반감기는 대략 2.4시간이다. 초회 용량 5 mg, 1일 2회 주 사로 투여하기 시작하고, 1개월 뒤에 10 mg, 1일 2회로 증 량 투여한다. 당화혈색소는 0.8-1.1% 정도 감소하며, 체중 은 30주에 1.0-2.5 kg, 52주에 3-6 kg 정도 줄어든다. 구 역, 구토가 가장 흔한 부작용으로 7-15%는 부작용으로 투 약을 중단하게 된다. 엑세나타이드 1주 1회 제제는 생분해성 의료용 중합체에 미립자방식으로 결합시켜 서서히 흡수되 도록 개발되었다. 2011년에 사용 승인되었으며 최초의 1주 1회 당뇨병 치료 주사제이다. 혈액 내 반감기는 4일이기 때 문에 1주일마다 2 mg을 1회 투여한다. 사용하던 혈당강하 제에 이 주사제를 추가하여 당화혈색소가 1.3-1.9% 감소하 였으며, 체중도 2.0-3.7 kg 감소하였다. 엑세나타이드와 마 찬가지로 콩팥으로 배설되지만, 구역이나 구토 발생이 더 적
고 당화혈색소 및 공복혈당을 더 많이 감소시킨다.
리라글루타이드는 아실화(acylation)시킨 GLP-1 수용 체 작용제로서 피하주사 후 중합체로 결합하여 흡수가 느 려져 1일 1회 주사가 가능하다. 사람 GLP-1과 97%의 상동 성을 보이며, 혈액 내 반감기는 11-15시간이다. 처음에는 0.6 mg 용량으로 시작하며 매주 증량하여 최대 1.8 mg까지 투약한다. 신장으로 배설되지 않지만 중등도 이상의 간기능 장애가 있으면 배설에 영향을 받을 수 있다. 평균적으로 당 화혈색소는 1.6% 감소하고, 30주에 최대 2.5 kg의 체중감소 를 보였다. 구역, 구토가 흔한 부작용으로 대략 8%의 환자가 치료를 중단한다. LEADER 연구 결과에 의하면 리라글루타 이드 투여군은 위약군에 비해 심혈관질환 발생이 11% 감소 하였고 심혈관질환에 의한 사망도 의미 있게 줄었다.
릭시세나타이드는 exendin-4 구조를 기반으로 C-말단부 위를 변형시켜 DPP4 분해에 저항성을 가지며 사람 GLP-1 보다 4배 정도 효과를 보인다. GetGoal-S 연구 결과에 따 르면 당화혈색소는 약 0.74% 감소하였고 유의한 체중감소 도 동반되었으나, 약 22%의 환자에게서 경미한 구역 증상 이 나타났다. 1일 1회 20 mg 투여에 가장 좋은 효능(내약 성)을 나타냈다.
둘라글루타이드는 혈액 내 반감기가 약 4.5일이어서 1주 1회 용법이 가능하며, 주사 시작 후 2-4주가 되면 안정적인 혈청농도를 유지한다. 약 1.28-1.52%의 당화혈색소 강하효 과와 함께 1.4-2.51 kg의 체중감소를 보인다. 둘라글루타 이드는 주사제의 효과뿐만 아니라 주사기가 일체형으로 사 용 후에 폐기하면 되기 때문에 투여하기가 매우 편리한 장점 이 있다. 구역, 설사 및 복부팽만 등이 가장 흔한 부작용이지 만 투약을 중단하는 경우는 많지 않다. 그 외에 유럽을 중심 으로 많은 임상연구가 시행되고 있는 세마글루타이드가 있 다. 1주 1회 피하주사 제형 및 1일 1회 경구약제 제형이 임 상연구 중이다. 최근 발표된 SUSTAIN-6 연구에 의하면 심 혈관질환 발생을 감소시킨 결과를 보여 많은 기대를 갖게 하 는 GLP-1 수용체 작용제이다[4].
GLP-1 수용체 작용제는 단독요법 또는 경구약제와 병합 요법이 모두 가능하다. 과거에 인슐린 강화요법으로 인슐린 다회 주사를 시행하던 것에서 인슐린 다회 주사 대신에 기
저 인슐린과 GLP-1 수용체 작용제를 병합투여하는 것이 최근에 많은 임상연구가 이루어졌다. 더 나아가 기저 인슐린 과 GLP-1 수용체 작용제를 고정용량으로 혼합한 복합제가 출시되었고, 복합제를 투여하는 것이 각각을 따로 주사하는 것보다 더 효과적으로 혈당을 낮춤이 알려졌다[6,7].
새로운 인슐린 유사체
식사 후에는 혈당증가와 함께 인슐린 분비가 적절하게 일 어나 고혈당이 지속하는 것을 막아 준다. 식후 고혈당을 조 절하기 위해 매일 2-3회 정도 식사를 하기 전에 초속효성 인슐린 또는 속효성 인슐린을 투여하는 것이 인슐린 다회 주사요볍이다[7]. 인슐린 작용시간을 보면 인슐린 리스프 로는 피하주사 후 42분에, 속효성 인슐린은 101분에 각각 최고 농도에 도달하며, 90% 흡수되는데 걸리는 시간은 인 슐린 리스프로는 100분, 속효성 인슐린은 150분이 소요된 다. 혈액 내에서 인슐린 리스프로의 혈당강하 효과나 제거 율은 속효성 인슐린과 비슷하지만 작용 시간은 약 3시간으 로서 속효성 인슐린의 약 5시간에 비하여 짧았다. 그렇기 때문에 식후 혈당조절에 속효성 인슐린보다 초속효성 인슐 린(인슐린 리스프로, 인슐린 아스파르트, 인슐린 글루리진) 을 식전에 투여하는 것이 당연히 효과적이다. 그럼에도 불 구하고 정상인에게서 식후에 나타나는 생리적 인슐린 분비 와 비교하면 당뇨병 환자에게 투여하는 초속효성 인슐린은 주사와 식사시간을 정확하게 맞춰야 하는 어려움이 있었다.
이런 단점을 줄이기 위해 개발된 초신속작용 인슐린(ultra- rapid-acting insulin)은 인슐린 아스파르트에 니코틴아미 드(nicotinamide)와 아르기닌(arginine)을 첨가하여 피하주 사 후 흡수속도를 빠르게 만든 인슐린이다[13]. 그 결과 투여 후 30분 혈당강하 효과가 훨씬 우월하게 나타나 식후에 주사 해도 적절한 혈당강하를 기대할 수 있게 되었다. 이 외에도 새로운 기저 인슐린에 속효성 인슐린을 고정용량으로 만든 제제(인슐린 디글루덱/인슐린 아스파르트[IDegAsp])가 처방 가능하고, 아직 시판되지는 않았지만 기저 인슐린과 GLP-1 수용체 작용제를 고정 용량 주사제로 만든 제형(릭시세나타
이드/인슐린 글라진[ILixiLan], 인슐린 디글루덱/리라글루 타이드[IDegLira])도 외국에서는 널리 사용하고 있고, 좋은 혈당강하 효과를 보여주고 있다.
1주에 1회 복용으로 혈당강하 효과가 좋은 DPP4 억제제 (trelagliptin, omrigliptin)가 임상시험 중에 있으면 2-3년 전에 미국에서 임상시험을 시작한 인슐린과 글루카곤을 동 시에 주입하는 펌프치료 임상연구도 많은 기대를 모으고 있 다[14,15].
결론
새로운 당뇨병 치료제가 개발되어 처방이 가능하게 되면 서 혈당강하 효과뿐만 아니라 제2형 당뇨병의 중요 사망원 인인 심혈관질환 발생률 감소도 기대할 수 있게 되었다. 또 당뇨병 발생과 관련한 새로운 병태생리 기전이 밝혀지면서 이미 사용하고 있는 당뇨병치료제를 효과적으로 사용할 수 있는 병합요법의 폭도 점점 넓어지는 추세이고, 이런 현상은 새로운 당뇨병 치료제가 출시되면 더욱 다양하게 시도 가능 할 것이다. 이런 발전과 함께 당뇨병 조절이나 관리가 아닌 치료 또는 극복하게 되는 날이 곧 오기를 기대해 본다.
찾아보기말: 당뇨병; SGLT2 억제제; GLP-1 수용체 작용제
ORCID
Doo-Man Kim, http://orcid.org/0000-0001-5502-3785
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Peer Reviewers’ Commentary
본 논문은 당뇨병의 병태생리 기전에 대한 학문의 발전에 따라 최근에 새롭게 개발되어 시판 중인 당뇨병약제들의 기전과 임상 적인 효과 및 주의사항들에 대해서 약제별로 체계적으로 기술한 종설 논문이다. 근래 도입된 새로운 당뇨병 치료제들은 미세혈관 합병증뿐만 아니라 심혈관질환과 사망률에 대한 뚜렷한 감소 효 과가 입증되어 기대를 모으고 있으며 병합요법의 범위도 넓어져 보다 효과적인 치료를 가능케 하고 있다. 이러한 당뇨병 치료제 들이 우리나라의 실정에 맞게 적절하게 사용될 수 있게 함으로서 당뇨병 환자들의 치료를 시행하는 데 있어 좋은 지침이 될 수 있 는 논문이라고 판단된다.
[정리: 편집위원회]
